1. Bezeichnung des Arzneimittels

Simvastatin KSK 10 mg

Simvastatin KSK 20 mg

Simvastatin KSK 40 mg

Wirkstoff: Simvastatin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Simvastatin KSK 10 mg:

1 Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin.

Simvastatin KSK 20 mg:

1 Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin.

Simvastatin KSK 40 mg:

1 Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

Hilfsstoffe siehe unter 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären oder kombi­nierten Hyperlipidämie begleitend zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z.B. körperliches Training und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie. Simvastatin KSK wird begleitend zu Diät und anderen lipidsenkenen Maßnahmen (z.B. LDL-Apherese) angewandt oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester athero­sklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder erhöht sind. Begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver Therapie (siehe 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaf­ten").

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Der Dosierungsbereich ist 5 mg – 80 mg Simvastatin pro Tag, oral als Einzeldosis am Abend. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Die 80-mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen.

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipid­senkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit Simvastatin KSK fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg bis 20 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (mehr als 45%), können mit einer Dosis von 20 mg bis 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend beginnen. Dosisanpas­sungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrol­lierten klinischen Studie beträgt die empfoh­lene Dosis von Simvastatin KSK entweder 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend eingenommen oder 80 mg Simva­statin auf 3 Gaben pro Tag verteilt, d.h. 20 mg, 20 mg und 40 mg am Abend. Simvastatin KSK sollte bei diesen Patienten begleitend zu anderen lipidsenkenen Maßnahmen (z.B. LDL-Apherese), oder wenn solche Maßnah­men nicht zur Verfügung stehen, angewendet werden.

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin KSK für Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyper­lipidämie) beträgt 20 mg bis 40 mg Simva­statin pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training begonnen werden. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin KSK ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme von Simvastatin KSK sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Ciclosporin, Gemfibrozil, andere Fibrate (außer Fenofibrat) oder lipid­senkende Dosen von Niacin (Nikotinsäure; 1 g/Tag) gleichzeitig mit Simvastatin KSK ein­nehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simva­statin pro Tag nicht überschritten werden. Bei Patienten, die Amiodaron oder Verapamil gleichzeitig mit Simvastatin KSK einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. (Siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und 4.5 „Wechselwirkun­gen“).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktions­störung ist in der Regel keine Dosis­anpas­sung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreati­nin-Clearance unter 30 ml/min) sollten Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen und, falls erforder­lich, mit Vorsicht verordnet werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen; Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hyper­cholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fort­gesetzt werden sollte.

Der emfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10 – 40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jewei­lige Dosis ist individuell gemäß den Empfeh­lungen zur Behandlung von Kindern dem jeweil­igen empfohlenen Therapieziel anzu­passen (siehe 4.4 und 5.1). Dosisanpas­sungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen­

- Überempfindlichkeit gegenüber Simvastatin oder einem der sonstigen Bestandteile.

- Aktive Lebererkrankung oder unklare andau­ernde Erhöhung der Serum-Trans­aminasen.

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“ ).

- Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Keto­conazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythro­mycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe 4.5 „Wechselwirkun­gen“).

4.4 Warnhinweise und Vorsichts-­
maßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -emp­findlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert. Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nieren­versagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdo­myolyse ist dosisabhängig. In klinischen Studien, in denen die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arznei­mittel ausge­schlossen wurden, lag die Häufig­keit annä­hernd bei 0,03% unter 20 mg, bei 0,08% unter 40 mg und bei 0,4% unter 80 mg Simvastatin.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5 - 7 Tagen wieder­holt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder
-schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen Ausgangswert als Referenz festzu­stellen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

- ältere Patienten (> 70 Jahre alt)

- Nierenfunktionsstörung

- unbehandelte Hypothyreose

- hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

- muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anam­nese

- Alkoholmissbrauch.

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte signifikant höher als der Ausgangswert sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Norm­wertes), ist die Therapie abzusetzen. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Ver­dachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurück­gehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krank­heitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirur­gischen Maßnahmen vorübergehend unter­brochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathie­risiskos aufgrund von Arzneimittelwechsel­wirkungen (siehe auch 4.5 „Wechselwirkun­gen“)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdo­myolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren, Nefa­zodon) sowie mit Gemfibrozil und Ciclosporin (siehe 4.2. „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ ).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdo­myolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Fibraten, Niacin in lipidsenkenden Dosen ( 1 g/Tag) oder bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Verapamil mit höheren Simvastatindosen (siehe 4.2. „Dosierung, Art und Dauer der An­wendung“ und 4.5 „Wechselwirkungen“). Auch bei Kombination von Diltiazem und 80 mg Simvastatin besteht ein leicht erhöhtes Risiko.

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clari­thromycin, Telithromycin und Nefazodon kon­traindiziert (siehe 4.3 „“Gegenanzeigen“ und 4.5 „Wechselwirkungen“). Falls eine Behand­lung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythro­mycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibi­toren kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe 4.2. „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und 4.5 „Wechsel­wirkungen“). Genuß von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin, Gemfibrozil oder lipidsenkenden Dosen von Niacin ( 1 g/Tag) sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Die kombinierte Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination nicht über­wiegt. Vor Gabe von anderen Fibraten (außer Fenofibrat), Niacin oder Ciclosporin mit 10 mg Simvastatin pro Tag sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen (siehe 4.2. „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und 4.5 „Wechselwirkungen“).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simva­statin ist Vorsicht angebracht, da jedes dieser Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit Amiodaron oder Verapamil sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe 4.2. „Dosie­rung, Art und Dauer der Anwendung“ und 4.5 „Wechselwirkungen“).

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klinischen Studien persistierende Erhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert) der Serum-Transaminasen beobachtet. Nach Unterbrechung oder Beendigung der Therapie fielen die Transaminasenwerte gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn klinisch angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosis­erhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach regelmäßig (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfol­gen. Besondere Aufmerksamkeit sollte den­jenigen Patienten gelten, die erhöhte Trans­aminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wieder­holt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patien­ten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhö­hungen der Serum-Transaminasen beobach­tet (auf weniger als den dreifachen oberen Normwert). Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie war nicht erforderlich.

Besondere Warnhinweise und Vorsichts­maß­nahmen für die Anwendung

Galactose-Intoleranz

Patienten mit der seltenen hereditären Galac­tose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­cose-Galactose-Malabsorption sollten Simva­statin KSK nicht einnehmen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Neben­wirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten Patienten entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Ent­wicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden Veränderun­gen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen beobachtet (siehe 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeit­aus­wirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patien­ten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Butylhydroxyanisol kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechsel­wirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arznei­mitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während gemein­samer Gabe mit Fibraten und Niacin (Nikotin­säure; 1 g/Tag) erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzen­trationen von Simvastatin führt (siehe unter "Pharmakokinetische Wechselwirkungen" so­wie 4.2. „Dosierung, Art und Dauer der Anwen­dung“ und 4.4 „Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung“). Bei gleich­zeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zu Pharmakovigilanz oder Pharmako­kinetik zur Verfügung.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simva­statin

CYP3A4-Wechselwirkungen

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myo­pathie und Rhabdomyolyse durch die Erhö­hung der Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Keto­conazol, Erythromycin, Clarithromycin, Teli­thromycin, HIV-Protease-Inhibitoren und Nefa­zodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itra­conazol führte zu einer mehr als zehn­fachen Erhöhung der Exposition mit Simva­statin (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). Telithro­mycin führte zu einer elffachen Erhö­hung der Exposition mit der Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simva­statin mit Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithro­mycin, Teli­thromycin und Nefazodon ist daher kontraindiziert.

Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Keto­conazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Vor­sicht ist angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Ciclo­sporin, Verapamil und Diltiazem (siehe 4.2. “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaß­nahmen für die Anwendung“).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdo­myo­lyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin insbesondere mit höheren Simva­statin-Dosen erhöht (siehe 4.2. „Dosie­rung, Art und Dauer der Anwendung“ und 4.4 „Warn­hinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung“). Daher sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht von Patienten überschritten werden, die gleich­zeitig Ciclo­sporin erhalten. Obwohl der Mechanismus noch nicht voll­ständig geklärt ist, vergrößert Ciclosporin die AUC der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist.

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatin­säure um das 1,9fache, möglicherweise auf­grund einer Hemmung des Glukuronidierungs­weges (siehe 4.2. „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Amiodaron und Verapamil

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amio­daron oder Verapamil und Simvastatin in höheren Dosen erhöht (siehe 4.2. „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). In einer laufenden klini­schen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnah­men, über eine Myopathie berichtet.

Eine Analyse der verfügbaren Daten aus klini­schen Studien zeigte eine ca. 1%ige Erhöhung des Myopathierisikos bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg Simvastatin und Verapamil erhielten. In einer pharmako­kinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatin­säure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron oder Verapamil nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht über­wiegt.

Diltiazem

Eine Analyse der verfügbaren Daten aus klinischen Studien zeigte eine ca. 1%ige Erhöhung des Myopathierisikos bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem einnah­men. Unter einer Dosierung von 40 mg Simva­statin wurde das Myopathierisiko nicht durch die gleichzeitige Einnahme mit Diltia­zem erhöht (siehe 4.4 „Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung“). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teil­weise auf eine CYP3A4-Hemmung zurück­zuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 40 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht über­wiegt.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuß großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchge­führt wurde, führte Simvastatin 20 mg - 40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsver­stärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, ange­geben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einneh­men, die Pro­thrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abstän­den bestimmt werden, um signifikante Verän­derungen der Prothrombin­zeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombin­zeit anschlie­ßend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Thera­pie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simastatin abge­setzt, sollte dieselbe Vor­gehensweise einge­halten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Verän­derungen der Pro­thrombinzeit bei Patienten, die keine Anti­koagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

Wirkungen von Simastatin auf die Pharmako­kinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über CYP 3A4 metabolisierter Substanzen erwartet.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin KSK ist während der Schwanger­schaft kontraindiziert (siehe 4.3. „Gegenanzei­gen“).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwan­geren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klini­schen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibi­toren vor. Eine Analyse bisheriger Erfah­rungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statis­tisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simvastatin KSK oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbun­dene Langzeitrisiko haben. Simvastatin KSK darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwanger­schaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin KSK muss unterbrochen werden, bis die Schwan­gerschaft beendet oder definitiv aus­ge­schlossen ist. (s. 4.3. „Gegenanzei­gen“).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Mutter­milch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Mutter­milch übergehen und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen, darf Simvastatin KSK von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe 4.3. „Gegenanzeigen“).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Simvastatin KSK hat keine oder zu ver­nachlässigende Auswirkungen auf die Ver­kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedie­nen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufge­führten unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der Inzidenzraten in großangelegten, plazebokontrollierten, klini­schen Langzeitstudien wie HPS und 4S mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten zugeordnet (siehe 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaf­ten“). In HPS wurden nur Myalgie und Anstiege der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende Nebenwir­kungen dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse berichtet. Inzidenz­raten, die für Simvastatin in diesen Studien denen von Plazebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse mit möglichem Kausal­zusammen­hang zur Therapie wurden unter “selten” ein­geordnet.

In HPS (siehe 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10.269) oder Plazebo (n = 10.267). Das Sicherheits­profil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Plazebo-Gruppe vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-Gruppe 4,8% vs. Plazebo-Gruppe 5,1%). Myopathie trat bei weniger als 0,1% der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des Test) betrug 0,21% (n = 21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09% (n = 9) bei den mit Plazebo behandelten Patienten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrun­de gelegt:

Sehr häufig 10%

Häufig 1% - 10%

Gelegentlich 0,1% - 1%

Selten 0,01% - 0,1%

Sehr selten 0,01%

einschließlich Einzelfälle

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsys­tems:

Selten: Anämie

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwin­del, periphere Neuropathie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatu­lenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis

Affektionen der Leber und Gallenblase:

Selten: Hepatitis/Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unter­haut­zell­gewebes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkran­kungen:

Selten: Myopathie, Rhabdomyolyse (s. Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung“ ), Myalgie, Muskelkrämpfe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hyper­sensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, lupus­ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozyto­penie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blut­senkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Ar­thralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Transami­nasen (ALT, AST, g-GT) (siehe 4.4 "Wirkun­gen auf die Leber"), der alkalischen Phospha­tase und der CK-Werte im Serum (siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hyper­cholesterinämie (n= 175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeit­auswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor. (Siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

• Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Alpträume,

• Gedächtnisverlust,

• Störung der Sexualfunktion,

• Depressionen,

• Fälle von interstitieller Pneumopathie, vor allem unter Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4).

• Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

4.9 Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene Dosis be­trug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Pa­tienten kam es zu Folgeerscheinungen. Spezi­fische Erfahrungen zur Behandlung einer Über­dosierung mit Simvastatin liegen nicht vor.

Im Fall einer Überdosierung sollten sympto­matische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer,

ATC-Code: C10A A01

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entspre­chen­den Betahydroxysäure hydrolysiert. Dieser Hauptmetabolit ist ein potenter Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)­­-Reduktase; hierbei handelt es sich um ein Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins katalysiert.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer Senkung des LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simva­statin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren, also sowohl auf einer ver­min­derten Produktion als auch auf einem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin.

Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt zudem einen mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyzeride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Verände­rungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrank­heit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin an 20.536 Patienten (40 - 80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen Gefäß­verschlußkrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie erhielten über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269 Patienten 40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten Plazebo. Bei Studien­beginn hatten 6.793 (33%) Patienten LDL-Choles­terinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25%) hatten Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 (42%) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu Plazebo das Gesamtmortalitätsrisiko signifikant (1.328 [12,9%] mit Simvastatin behandelte Patienten vs. 1.507 [14,7%] Patienten unter Plazebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18% beruht (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2%). Die Senkung der Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war nicht statistisch signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27% (p < 0,0001). Simvastatin reduzierte erforderliche gefäß­chirurgische Eingriffe am Herzen (einschließ­lich Bypass-OP oder perkutaner trans­luminaler koronarer Angioplastie) um 30% (p < 0,0001) sowie erforderliche periphere und andere nicht koronare revaskularisierende Eingriffe um 16% (p = 0,006). Simvastatin senkte das Risiko für Schlaganfälle um 25% (p < 0,0001), was auf einer Senkung des Risikos für ischämische Schlaganfälle um 30% (p < 0,0001) beruht. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der Diabetiker das Risiko für die Entwicklung makro­vaskulärer Komplika­tionen einschließlich peripherer revaskulari­sierender Eingriffe (chirurgisicher Eingriff oder Angioplastie), Amputation der unteren Extremitäten oder Geschwüre an den Beinen um 21% (p = 0,0293). Die Risikoreduktion durch Simva­statin war für alle Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich Patien­ten ohne KHK aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern, älteren oder jüngeren Patienten als 70 Jahre bei Studienbeginn, mit und ohne Hypertonie, und auch besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) sowie Gesamtcholesterinausgangs­werten von 212 - 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l) untersucht. In dieser multizentrischen, rando­misierten, doppelblinden, plazebokontrollier­ten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder vorangegangenem Myokard­infarkt (MI) über eine mittlere Behandlungs­dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standard­therapie sowie entweder Simvastatin 20 - 40 mg/Tag (n = 2.221) oder Plazebo (n = 2.223) therapiert. Simvastatin senkte das Mortalitäts­risiko um 30% (absolute Risikoreduktion 3,3%). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42% (absolute Risikoreduktion 3,5%) reduziert. Ebenfalls verminderte Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis (KHK-Mortalität oder im Krankenhaus bestätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu erleiden um 34%. Des Weiteren reduzierte Simvastatin das Risiko für tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlag­anfälle und transitorische ischämische Attak­ken) um 28%. Hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen statistisch signi­fikanten Unterschied.

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Hypercholesterinämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an Patien­ten mit Hypercholesterinämie führte eine Behandlung mit 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Simvastatin pro Tag zu mittleren Senkun­gen von LDL-Cholesterin um 30%, 38%, 41% und 47%. In Studien zur gemischten Hyper­cholesterinämie führte die Behandlung von 40 mg und 80 mg Simvastatin zu mittleren Senkungen der Triglyzeride um 28% bzw. 33% (Plazebo 2%) und zu mittleren Anstiegen von HDL-Cholesterin um 13% bzw. 16% (Pla­zebo 3%).

Klinische Studien bei Kindern und Jugend­lichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Durch­schnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Plazebo. Vor­aussetzung für die Aufnahme in die Studie waren LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwi­schen 160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterinwert
189 mg/l. Die Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie aus­gewählt.

Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo. Simvastatin verringerte die Plasma­konzentrationen von LDL-Cholesterin, Trigly­zeriden und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwan­kungs­bereich: 64,0 – 289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Plazebo-Gruppe bei 207,8 mg/dl (Schwankungsbereich 128,0 – 334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simva­statin (mit im 8-wöchigen Abstand anstei­genden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL-Choles­terin­wertes um 36,8% (Plazebo: 1,1% Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert), des Apo B um 32,4% (Plazebo: 0,5%) und der mittleren Triglyzeridwerte um 7,9% (Plazebo: 3,2%) sowie zu einer Erhöhung der HDL-Choles­terinwerte um 8,3% (Plazebo: 3,6%). Die positiven Langzeitauswirkungen von Simva­statin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kin­dern mit heFH sind nicht bekannt. Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit heterozygoter familiä­rer Hypercholesterinämie wurden nicht unter­sucht. Es liegen auch keine Daten zur Lang­zeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kin­des­alter auf die Reduzierung von Morbi­dität und Mortalität im Erwachsenenalter vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxy­säure, einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im mensch­lichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resor­biert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber – abhängig vom Blut­fluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirk­ort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simva­statindosis betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5% der Dosis. Die maxi­malen Inhibitorkonzen­tra­tionen im Plasma traten ca. 1 - 2 Stunden nach der Einnahme auf. Eine gleichzeitige Nahrungs­aufnahme hatte keinen Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehr­facher Gabe von Simvastatin zeigte, dass die wiederholte Verabreichung des Arznei­mittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95% an Plasma­proteine gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP 3A4 (siehe 4.3. „Gegenanzeigen“ und 4.5 „Wech­selwirkungen“). Die im menschlichen Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von Simva­statin umfassen die Betahydroxysäure sowie vier weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simva­statins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13% der Radioaktivität im Urin und 60% in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Subs­tanz. Nach intravenöser Injektion des Beta­hydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halb­wertszeit ca. 1,9 Stunden; nur durch­schnittlich 0,3% der i.v. Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

Bioverfügbarkeit

Es wurde ermittelt, dass beim Menschen weniger als 5 % der verabreichten Dosis von Simvastatin in Form von aktiven Inhibitoren im systemischen Kreislauf verfügbar ist.

Simvastatin KSK 10 mg, Simvastatin KSK 20 mg und Simvastatin KSK 40 mg sind dosis­proportionale Formulierungen.

Eine in den Jahren 1999/2000 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 46 Proban­den ergab im Vergleich zum Referenz­präparat:

Simvastatin

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Simvastatin-Plasmaspiegelverläufe von Simvastatin KSK 40 mg im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzen­trations-Zeit-Diagramm:

s. Abbildung Seite 7

Betahydroxysäure

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Betahydroxysäure-Plasmaspiegelver­läufe von Simvastatin KSK 40 mg im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzen­trations-Zeit-Diagramm:

s. Abbildung Seite 7

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigen­schaften wurde an Erwachsenen durch­geführt. Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholt verabreichten Dosen, Genotoxiztät und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für den Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten von Ratte und Kanin­chen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat, microkristalline Cellu­lose, vorverkleisterte Maisstärke, Ascorbin­säure, Zitronensäure, Hochdisperses Silicium­dioxid, Magnesiumstearat, Talkum, Povidon K 30, Hypromellose, Triethylcitrat, Butylhydroxy­anisol (E 320), Titandioxid (E171), Eisenoxid rot, Eisenoxid gelb.

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt für alle 3 Formulierungen 3 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Simvastatin KSK 10 mg:

Originalpackung zu 84 Filmtabletten

Simvastatin KSK 20 mg:

Originalpackung zu 98 Filmtabletten N3 Simvastatin KSK 40 mg:

Originalpackung zu 28 Filmtabletten N1

Originalpackung zu 98 Filmtabletten N3

7.1 Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

KSK-Pharma Vertriebs AG

Finkenstr. 1

D - 76327 Berghausen

Telefon: 0721 / 20 19 0-0

Telefax: 0721 / 20 19 0-11

7.2 Name oder Firma und Anschrift des Herstellers

Hersteller:

TEVA Pharma S.L.U.

Poligono Malpica c/C no. 4

50016 Zaragoza

Spanien

8. Zulassungnummern

Simvastatin KSK 10 mg

Zul.-Nr. 50625.01.00

Simvastatin KSK 20 mg

Zul.-Nr. 50625.02.00

Simvastatin KSK 40 mg

Zul.-Nr. 50625.03.00

9. Datum der Zulassungen

24.02.2003

10. Stand der Information

August 12

11. Verschreibungspflicht/
Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig