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• 14.09.2012   Fachinformation (deutsch)
• 16.12.2015   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Simvastatin-saar® 5 mg Filmtabletten

Simvastatin-saar® 10 mg Filmtabletten

Simvastatin-saar® 20 mg Filmtabletten

Simvastatin-saar® 40 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 5/10/20/40 mg Simvastatin.

Enthält Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

Simvastatin-saar® 5 mg Filmtabletten:

gelbe Filmtabletten, oblong, bikonvex, Prägung „5“ auf der einen Seite und „SVT“ auf der anderen Seite

oder

gelbe Filmtabletten, oblong, bikonvex, Prägung „5“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite

oder

gelbe Filmtabletten, oblong, bikonvex, mit beidseitiger Bruchkerbe und Prägung „5“ und „SVT“ auf einer Seite

Simvastatin-saar® 10/20/40 mg Filmtabletten:

weiße Filmtabletten, oblong, bikonvex, mit einseitiger Bruchkerbe und Prägung „10" bzw. „20" bzw. „40" auf dieser Seite, Prägung „SVT“ auf der anderen Seite

oder

weiße Filmtabletten, oblong, bikonvex, mit einseitiger Bruchkerbe und Prägung „10“ bzw. „20" bzw. „40" auf dieser Seite, glatt auf der anderen Seite

oder

weiße Filmtabletten, oblong, bikonvex, mit beidseitiger Bruchkerbe und Prägung „10“ bzw. „20" bzw. „40" und „SVT“ auf einer Seite

Die Filmtabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären oder kombinierten Hyperlipidämie begleitend zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie. Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletten werden begleitend zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) angewandt oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atherosklero­tischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder erhöht sind. Begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver Therapie (siehe 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Der Dosierungsbereich ist 5 mg - 80 mg Simvastatin pro Tag, oral als Einzeldosis am Abend. Do­sisanpassungen – falls erforderlich – sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Die 80-mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung ihre potenziellen Risiken überwiegt (siehe 4.4 und 5.1).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletten fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis be­trägt 10 mg bis 20 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (mehr als 45%), können mit einer Dosis von 20 mg bis 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend beginnen. Dosisanpassungen – falls er­forderlich – sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die empfohlene Dosis von Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletten entweder 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend eingenom­men oder 80 mg Simvastatin auf 3 Gaben pro Tag verteilt, d. h. 20 mg, 20 mg und 40 mg am Abend. Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletten sollten bei diesen Patienten be­gleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese), oder wenn solche Maß­nahmen nicht zur Verfügung stehen, angewendet werden.

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletten für Patienten mit hohem Ri­siko für eine koronare Herzerkran­kung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 mg bis 40 mg Simvastatin pro Tag als Ein­zeldosis am Abend. Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training begonnen werden. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin ist allein und in Kombination mit Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme von Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletten sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil oder andere Fibrate (außer Fenofibrat) gleichzeitig mit Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletten einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Bei Patienten, die Amiodaron oder Vera­pamil gleichzeitig mit Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletten einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden.Bei Patienten, die Diltiazem oder Am­lodipin gleichzeitig mit Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletteneinnehmen, sollte eine Do­sis von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden.(siehe 4.4 und 4.5)

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung ist in der Regel keine Dosisanpassung erfor­derlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten Do­sen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen und, falls erforderlich, mit Vorsicht verordnet werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen; Tanner-Stadium II und dar­über, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortge­setzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10-40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegenüber Simvastatin oder einem der sonstigen Bestandteile.

- Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-Transaminasen.

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe 4.6).

- Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithro­mycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert. Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglo­binurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist wie für andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren dosisabhängig. In einer Datenbank für klinische Studien wurden 41.413 Patienten erfasst, die mit Simvastatin behandelt wurden, darunter 24.747 (ca. 60 %) in Studien mit einer medianen Be­obachtungsdauer von mindestens 4 Jahren. Die Myopathiehäufigkeit lag annähernd bei 0,03 % unter 20 mg, bei 0,08 % unter 40 mg und bei 0,61 % unter 80 mg Simvastatin pro Tag. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 80 mg Simvastatin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Myopathiehäufigkeit lag bei ca. 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter 20 mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den fol­genden Jahren lag jeweils bei ca. 0,1 %. (Siehe 4.8 und 5.1).

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5 - 7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskel­schmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen Aus­gangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn Be­stimmungen der CK durchgeführt werden:

• ältere Patienten (> 65 Jahre alt)

• weibliche Patienten

• Nierenfunktionsstörung

• unbehandelte Hypothyreose

• hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

• muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese

• Alkoholmissbrauch.

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte signifikant höher als der Ausgangswert sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstren­gung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzuset­zen. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte we­niger als auf das Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils nied­rigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80-mg-Dosis eingestellt wurden (siehe 5.1). Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, was bei der Identifizierung von Myopathien ohne klinische Symptome von Nutzen sein könnte. Eine derartige Überwachung kann jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit verhindern.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwir­kungen (siehe auch 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwen­dung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Nefazodon) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol (siehe 4.2).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Fibraten oder bei gleichzeitiger Anwen­dung von Amiodaron oder Verapamil mit höhe­ren Simvastatin-Dosen (siehe 4.2 und 4.5).Das Risiko ist bei Kombination von Diltiazem oder Amlodipin mit 80 mg Simvastatin erhöht (siehe 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie, ein­schließlich einer Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Statinen erhöht werden (siehe 4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert (siehe 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoco­nazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin, Cla­rithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht ange­bracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombi­niert wird: Ciclosporin, Vera­pamil und Diltiazem (siehe 4.2 und 4.5). Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin, Danazol oder Gemfibrozil sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Die kom­binierte Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko dieser Arzneimit­telkombination nicht überwiegt. Vor Gabe von anderen Fibra­ten (außer Fenofibrat), Ciclosporin oder Danazol mit 10 mg Simvastatin pro Tag sollte eine sorgfäl­tige Nutzen-Risiko-Analyse erfol­gen (siehe 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht angebracht, da jedes dieser Arz­neimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit Amiodaron oder Vera­pamil sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe 4.2 und 4.5).

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 40 mg pro Tag mit Diltiazem oder Amlodi­pin sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe 4.2 und 4.5).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen ( 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopathie auslösen

Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen ( 1 g/Tag) in Erwägung ziehen, sollten eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchführen und die Patienten sorgfältig auf jegliche Anzeichen und Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung sowie bei Dosiserhöhung.

In einer laufenden klinischen Endpunktstudie zeigte eine Zwischenanalyse einer unabhängigen Sicherheitskommission, dass die Myopathiehäufigkeit bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg zusammen mit Nicotinsäure/Laropiprant 2.000 mg/40 mg höher als erwartet war. Daher ist Vorsicht geboten, wenn chinesische Patienten mit Simvastatin (insbesondere mit Dosen ab 40 mg) zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen ( 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten behandelt werden. Da das Myopathierisiko unter Statinen dosisabhän­gig ist, wird die Anwendung von Simvastatin 80 mg zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen ( 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten nicht für chinesische Patienten empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob ein erhöhtes Myopathierisiko bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen ( 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparatenfür andere asiatische Patienten besteht.

Patienten unter Fusidinsäure und Simvastatin sollten engmaschig überwacht werden, wenn die Kombination nachweislich notwendig ist (siehe 4.5). Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Simvastatin kann in Betracht gezogen werden.

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klinischen Studien per­sistierende Erhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert) der Serum-Transamina­sen beobachtet. Nach Unterbrechung oder Beendigung der Therapie fielen die Transaminasen­werte gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn klinisch an­gezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach re­gelmäßig (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die erhöhte Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden.

Die Arzneimittel sollten mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Al­kohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhöhungen der Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den dreifachen oberen Normwert). Diese Ab­weichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorüberge­hend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie war nicht er­forderlich.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, un­produktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercho­lesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Ne­benwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten Patienten ent­sprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht. In dieser limitier­ten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden Ver­änderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen beobachtet (siehe 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Sonstige Bestandteile

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Ga­lactose-Malabsorption sollten Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletten nicht ein­nehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verur­sachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während gemeinsamer Gabe mit Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unten Pharmakokinetische Wech­selwirkungen sowie 4.2 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Ein­zelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zu Pharmakovi­gilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung.

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen ( 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert; siehe auch 4.2, 4.3, und 4.4).

Mit einem erhöhtem Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittel­wechselwirkungen

Interagierende Stoffe	Verordnungsempfehlungen
Potente CYP3A4-Inhibitoren: Itraconazol Ketoconazol Fluconazol Posaconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir) Nefazodon	Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin ist kontraindiziert
Gemfibrozil	Vermeiden, falls aber notwendig, eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht über­schreiten
Ciclosporin Danazol Andere Fibrate (außer Fenofibrat)	Eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten
Amiodaron Verapamil	Eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten
Diltiazem Amlodipin	Eine Dosis von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten
Fusidinsäure	Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Simvastatin kann in Betracht gezogen werden.
Grapefruitsaft	Während der Behandlung mit Simvastatin Grapefruitsaft vermeiden

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzen­tration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromy­cin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir) und Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen Erhöhung der Ex­position mit Simvastatin (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffa­chen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatin­säure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaco­nazol, HIV-Protease-Inhibi­toren (z. B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon ist daher kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Flucona­zol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die The­rapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Vorsicht ist ange­bracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombi­niert wird: Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe 4.2 und 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ci­closporin insbesondere mit höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe 4.2 und 4.4). Daher sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht von Patienten überschritten werden, die gleich­zeitig Ciclosporin erhalten. Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde ge­zeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vergrößert. Die Vergröße­rung der AUC der Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurück­zuführen.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe 4.2 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9fache, möglicherweise aufgrund ei­ner Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe 4.2 und 4.4).

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und Simvastatin in höheren Dosen erhöht (siehe 4.2 und 4.4). In einer klini­schen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht über­schreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt.

Kalziumkanalblocker

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Vera­pamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe 4.4).

In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu ei­ner 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das er­höhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe 4.4). Unter einer Do­sierung von 40 mg Simvastatin wurde das Myopathierisiko nicht durch die gleichzeitige Einnahme mit Diltiazem erhöht (siehe 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige An­wendung mit Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 40 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Ri­siko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig 80 mg Simvastatin erhielten, besteht ein erhöh­tes Myopathierisiko. Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 40 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten, es sei denn der klinische Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse.

Niacin (Nicotinsäure)

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen ( 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht.In einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mäßigen Erhöhung der AUC von Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der C_maxder Simvastatinsäure-Plasmakonzentration.

Fusidinsäure:

Das Risiko einer Myopathie kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Stati­nen, einschließlich Simvastatin, erhöht werden (siehe 4.4). Unter Simvastatin wurden Einzelfälle einer Rhabdomyolyse berichtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Simvasta­tin kann in Betracht gezogen werden. Patienten unter Fusidinsäure und Simvastatin sollten eng­maschig überwacht werden, wenn die Gabe beider Arzneimittel nachweislich notwendig ist (siehe Abschnitt 4.4).

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Colchicin

Es liegen Berichte über Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin vor, die Daten sind jedoch begrenzt.

Rifampicin

Da Rifampicin ein Induktor des P450 3A4 ist, sollten bei Patienten unter Dauertherapie mit Rifam­picin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose), die gleichzeitig Simvastatin anwenden, die Cho­lesterinspiegel überwacht werden. Um eine ausreichende Senkung der Lipidspiegel zu gewähr­leisten, kann eine entsprechende Anpassung der Simvastatin-Dosierung erforderlich sein. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war unter gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Simvastatin-Säure um 93% erniedrigt.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über CYP3A4 metabolisierten Sub­stanzen erwartet.

Orale Antikoagulantien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20 - 40 mg/Tag zu einer mode­raten Wirkungsverstärkung von Antikoagulantien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrom­binzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhun­gen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrom­binzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfoh­len, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Pro­thrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulantien einnahmen, in Zusammenhang ge­bracht.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletten sind während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduk­tase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG­CoA­Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoer­höhung um das 2,5fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, de­ren Mütter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor einge­nommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft im Allgemei­nen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitri­siko haben. Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletten darf daher nicht von Frauen einge­nommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletten muss unterbrochen wer­den, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe 4.3.).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch überge­hen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potentials für schwer­wiegende unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen, darf Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Film­tabletten von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi­nen

Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletten haben keine oder zu vernachlässigende Auswir­kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teil­nahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen klini­scher Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewer­tung der Inzidenzraten in großangelegten, Placebo-kontrollierten, klinischen Langzeitstudien wie HPS und 4S mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten zugeordnet (siehe 5.1). In HPS wurden nur Myalgie und Anstiege der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende Nebenwir­kungen dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse berichtet. Inzidenzraten, die für Simvastatin in diesen Studien denen von Placebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse mit möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter „selten“ eingeordnet.

In HPS (siehe 5.1) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10.269) oder Placebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Placebo-Gruppe vergleichbar. Die Ab­bruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-Gruppe 4,8 % vs. Placebo-Gruppe 5,1 %). Myopathie trat bei weniger als 0,1 % der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) betrug 0,21 % (n = 21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09 % (n = 9) bei den mit Pla­cebo behandelten Patienten.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse sind wie folgt angegeben:

Sehr häufig	1/10
Häufig	1/100, < 1/10
Gelegentlich	1/1.000, < 1/100
Selten	1/10.000, < 1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000
Unbekannt	kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie.

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr selten:Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie.

Sehr selten: Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Pan­kreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis/Ikterus.

Sehr selten: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Myopathie* (einschl. Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen (siehe 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe.

*Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf (1,0 %), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02 %).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie.

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches Syn­drom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Be­schleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivi­tät, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT, AST, -GT) (siehe 4.4 Wirkungen auf die Leber), Erhöhungen der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte im Serum (siehe 4.4).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

• Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Alpträume

• Gedächtnisverlust

• Störung der Sexualfunktion

• Depressionen

• in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeitthe­rapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4).

• Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und dar­über, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits- und Verträglich­keitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor. (Siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.9 Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen. Spezifische Erfah­rungen zur Behandlung einer Überdosierung mit Simvastatin liegen nicht vor.

Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code: C10AA01

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden Betahydroxysäure hydrolysiert. Dieser Hauptmetabolit ist ein potenter Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase; hierbei handelt es sich um ein Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins katalysiert.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer Senkung des LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrschein­lich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren, also sowohl auf einer verminderten Produktion als auch auf einem ver­stärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Be­handlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt zudem einen mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyceride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und von LDL- zu HDL-Cholesterin.

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrank­heit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin an 20.536 Patienten (40 - 80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen Gefäßverschlußkrank­heiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie erhielten über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269 Patienten 40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten Placebo. Bei Studienbeginn hatten 6.793 (33 %) Patienten LDL-Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25 %) hatten Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 (42 %) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu Placebo das Gesamtmortali­tätsrisiko signifikant (1.328 [12,9 %] mit Simvastatin behandelte Patienten vs. 1.507 [14,7 %] Pati­enten unter Placebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18 % beruht (587 [5,7 %] vs. 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung der Morta­litätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war nicht statistisch signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p < 0,0001). Simvastatin redu­zierte erforderliche gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen (einschließlich Bypass-OP oder perku­taner transluminaler koronarer Angioplastie) um 30 % (p < 0,0001) sowie erforderliche periphere und andere nicht koronare revaskularisierende Eingriffe um 16 % (p = 0,006). Simvastatin senkte das Risiko für Schlaganfälle um 25 % (p < 0,0001), was auf einer Senkung des Risikos für ischä­mische Schlaganfälle um 30 % (p < 0,0001) beruht. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Sub­gruppe der Diabetiker das Risiko für die Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen einschließ­lich peripherer revaskularisierender Eingriffe (chirurgisicher Eingriff oder Angioplastie), Amputation der unteren Extremitäten oder Geschwüre an den Beinen um 21 % (p = 0,0293). Die Risikoreduk­tion durch Simvastatin war für alle Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich Patien­ten ohne KHK aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern, älteren oder jüngeren Patienten als 70 Jahre bei Studienbeginn, mit und ohne Hy­pertonie, und auch besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit Simvas­tatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) sowie Ge­samtcholesterin-Ausgangswerten von 212 - 309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l) untersucht. In dieser mul­tizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder vorangegangenem Myokard-Infarkt (MI) über eine mittlere Behandlungs­dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder Simvastatin 20 - 40 mg/Tag (n = 2.221) oder Placebo (n = 2.223) therapiert.

Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 % (absolute Risikoreduktion 3,5 %) reduziert. Ebenfalls verminderte Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis (KHK-Mortalität oder im Kran­kenhaus bestätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu erleiden um 34 %. Des Weiteren redu­zierte Simvastatin das Risiko für tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlag­anfälle und transitorische ischämische Attacken) um 28 %. Hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen statistisch signifikanten Unterschied.

Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Sim­vastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, peri­phere Revaskularisierungseingriffe) bei 12.064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Kran­kengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n = 1.553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin (n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % KI: 0,88 - 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwi­schen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0 % und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02 % betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1 %.

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Hypercholesterinämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an Patienten mit Hy­percholesterinämie führte eine Behandlung mit 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Simvastatin pro Tag zu mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin um 30 %, 38 %, 41 % und 47 %. In Studien zur gemischten Hypercholesterinämie führte die Behandlung von 40 mg und 80 mg Simvastatin zu mittleren Senkungen der Triglyceride um 28 % bzw. 33 % (Placebo 2 %) und zu mittleren Anstie­gen von HDL-Cholesterin um 13 % bzw. 16 % (Placebo 3 %).

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Plazebo. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterinwert >189 mg/l. Die Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen Studienerwei­terung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin, Triglyzeriden und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Choleste­rinwert in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwan­kungsbereich: 64,0-289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Plazebo-Gruppe bei 207,8 mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0-334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand ansteigenden Dosie­rungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um 36,8 % (Plazebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum Aus­gangswert), des Apo B um 32,4 % (Plazebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyzeridwerte um 7,9 % (Plazebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Plazebo: 3,6 %). Die positiven Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es liegen auch keine Daten zur Lang­zeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und Mor­talität im Erwachsenenalter vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, ei­nem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt. Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Ef­fekt in der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der akti­ven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatindosis betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis. Die maximalen Inhibitorkonzentrationen im Plasma traten ca. 1 - 2 Stunden nach der Einnahme auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass die wie­derholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe 4.3 und 4.5). Die im menschlichen Plasma vor­handenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die Betahydroxysäure sowie vier weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wur­den innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60% in den Faeces wiederge­funden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxy­säure-Metaboliten betrug seine Halbwertszeit ca. 1,9 Stunden; nur durchschnittlich 0,3 % der i. v. Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxiztät und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für den Patienten ab­leiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildun­gen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose, vorverkleisterte Stärke aus Mais, mikrokristalline Cellulose, Talkum, Hyprolose, Hypro­mellose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Butylhydroxyanisol (Ph. Eur)(E 320), Titandioxid (E 171)

Simvastatin-saar® 5 mg Filmtabletten zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Alu/Alu Blisterpackung

Simvastatin-saar® 5/10/20/40 mg Filmtabletten sind in Packungen zu 30, 50 und 100 Filmtablet­ten, sowie inKlinikpackungenzu 5 x 100 Filmtablettenerhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassungen

MIP Pharma GmbH

Kirkeler Straße 41

66440 Blieskastel

Tel.: 06842/ 9609 - 0

Fax: 06842/ 9609 - 355

8. Zulassungsnummern

Simvastatin-saar® 5 mg Filmtabletten 64035.00.00

Simvastatin-saar® 10 mg Filmtabletten 64036.00.00

Simvastatin-saar® 20 mg Filmtabletten 64037.00.00

Simvastatin-saar® 40 mg Filmtabletten 64038.00.00

9. Datum der Erteilung/VERLÄNGERUNG der Zulassungen

20.12.2005/31.01.2011

10. Stand der Information

September 2012

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig