Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simvastatin-Teva® 5 mg Filmtabletten Simvastatin-Teva® 10 mg Filmtabletten Simvastatin-Teva® 20 mg Filmtabletten Simvastatin-Teva® 40 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Simvastatin-Teva® 5 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 5 mg Simvastatin.

Simvastatin-Teva® 10 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin.

Simvastatin-Teva® 20 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin.

Simvastatin-Teva® 40 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Simvastatin-Teva® 5 mg Filmtabletten

Weiße ovale Filmtablette, die auf der einen Seite die Prägung "5" aufweist und auf der anderen Seite glatt ist.

Simvastatin-Teva® 10 mg Filmtabletten

Pfirsichfarbene ovale Filmtablette, die auf der einen Seite die Prägung "10" aufweist und auf der anderen Seite glatt ist.

Simvastatin-Teva® 20 mg Filmtabletten

Hautfarbene ovale Filmtablette, die auf der einen Seite die Prägung "20" aufweist und auf der anderen Seite glatt ist.

Simvastatin-Teva® 40 mg Filmtabletten

Pinkfarbene, ovale Filmtablette, die auf der einen Seite die Prägung "40" aufweist und auf der anderen Seite glatt ist.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie oder kombinierten Hyperlipidämie begleitend zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z.B. körperliches Training und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie begleitend zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, mit normalen oder erhöhten Cholesterinwerten, begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Der Dosierungsbereich ist 5 mg-80 mg Simvastatin pro Tag, zum Einnehmen als Einzeldosis am Abend. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Die 80-mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko kardiovaskulärer Komplikationen empfohlen, die ihre Behandlungsziele mit niedrigeren Dosen nicht erreicht haben und bei denen davon auszugehen ist, dass der Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete cholesterinsenkende Diät erhalten, die er auch während der Therapie mit Simvastatin fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg bis 20 mg einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (mehr als 45 %), können mit einer Dosis von 20 mg bis 40 mg einmal täglich als Einzeldosis am Abend beginnen. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten Studie beträgt die empfohlene Dosis von Simvastatin 40 mg einmal täglich als Einzeldosis am Abend eingenommen oder 80 mg auf 3 Gaben pro Tag verteilt, d.h. 20 mg morgens, 20 mg mittags und 40 mg am Abend. Simvastatin sollte bei diesen Patienten begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. LDL-Apherese), oder wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen, angewendet werden.

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin für Patienten mit hohem Risiko einer koronaren Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 mg bis 40 mg/Tag als Einzeldosis am Abend. Die Therapie mit Simvastatin kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training begonnen werden. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Begleittherapie

Simvastatin ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil oder andere Fibrate (außer Fenofibrat) gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Bei Patienten, die Amiodaron oder Verapamil gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Bei Patienten, die Diltiazem oder Amlodipin gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis von 40 mg/Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Dosierung bei Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) sollte eine Dosierung über 10 mg/Tag sorgfältig erwogen und, falls erforderlich, nur mit Vorsicht verordnet werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg/Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10-40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegenüber Simvastatin oder einen der sonstigen Bestandteile.

-    Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-Transaminasen.

-    Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

-    Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich als Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert. Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Wie auch bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer Datenbank zu klinischen Studien, in denen 41.413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden - 24.747 (etwa 60 %) von ihnen nahmen an Studien mit einem Nachbeobachtungs-Median von mindestens 4 Jahren teil -betrug die Myopathie-Inzidenz bei unter 20 mg/Tag etwa 0,03 %, bei unter 40 mg/Tag etwa 0,08 % und bei unter 80 mg/Tag etwa 0,61 %. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Anamnese mit 80 mg Simvastatin pro Tag behandelt wurden (die mittlere Nachbeobachtungsdauer lag bei 6,7 Jahren), betrug die Myopathie-Inzidenz etwa 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten, die mit 20 mg/Tag behandelt wurden. Etwa die Hälfte dieser Myopathie-Fälle trat während des ersten Behandlungsjahres auf. Die Myopathie-Inzidenz in jedem weiteren Behandlungsjahr betrug etwa 0,1 % (siehe Abschnitt 4.8.).

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5 - 7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden, oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht geboten. Um einen Ausgangswert als Referenz festzusetzen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

•    ältere Patienten (> 65 Jahre alt)

•    weibliches Geschlecht

•    Nierenfunktionsstörung

•    unbehandelte Hypothyreose

•    hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

•    muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese

•    Alkoholmissbrauch

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einem anderen Arzneimittel dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP Transportproteins kann die systemische Exposition von Simvastatin sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen.

Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLC01B1 c.521T>C Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLC01B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Simvastatinexposition sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allel (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC- Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schließt allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzusetzen. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten, deren Dosis auf 80 mg titriert wurde, wurde eine höhere Myopathierate beobachtet. Regelmäßige CK-Messungen sind empfehlenswert, da hiermit subklinische Myopathiefälle erkannt werden können. Allerdings ist nicht sichergestellt, dass durch eine solche Überwachung eine Myopathie verhindert werden kann.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. der Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Nefazodon) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol (siehe Abschnitt 4.2).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Fibraten oder bei gleichzeitiger Therapie von Amiodaron oder Verapamil mit höheren Dosen von Simvastatin (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5).

Auch bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem oder Amlodipin und 80 mg Simvastatin besteht ein erhöhtes Risiko (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5).

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Statinen erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Folglich ist in Bezug auf CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol,

Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5). Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin, Danazol oder Gemfibrozil sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko dieser Arzneimittel-Kombination nicht überwiegt. Vor Gabe von anderen Fibraten (außer Fenofibrat), Ciclosporin oder Danazol mit 10 mg Simvastatin pro Tag sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht geboten, da jedes dieser Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg/Tag mit Amiodaron oder Verapamil sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5).

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 40 mg/Tag mit Diltiazem oder Amlodipin sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5).

Seltene Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse waren mit der gleichzeitigen Verabreichung von HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren und lipidregulierenden Niacin-Dosen (Nikotinsäure > 1 g/Tag) assoziiert; beide Mittel können auch als Monotherapie eine Myopathie verursachen.

Ärzte, die eine gleichzeitige Behandlung mit Simvastatin und lipidregulierenden NiacinDosen (Nikotinsäure > 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Produkten in Erwägung ziehen, sollten die potenziellen Vorteile und Risiken sorgfältig abwägen und die Patienten engmaschig auf jegliche Zeichen und Symptome wie Schmerzen, Druckempfindlichkeit oder Schwäche der Muskeln überwachen. Dies gilt insbesondere während der ersten Behandlungsmonate und wenn eine der Arzneimitteldosen erhöht wurde.

In der Zwischenanalyse einer laufenden klinischen Outcome-Studie hat eine unabhängige Kommission für die Sicherheitsüberwachung entdeckt, dass die Myopathie-Inzidenz bei chinesischen Patienten, die 40 mg Simvastatin und 2000 mg/40 mg Nikotinsäure/Laropiprant bekamen, höher als erwartet ausfiel. Deswegen ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Behandlung chinesischer Patienten mit Simvastatin (insbesondere in Dosen von 40 mg oder mehr) und lipidregulierenden Niacin-Dosen (Nikotinsäure > 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Produkten. Da das Myopathierisiko bei Statinen dosisabhängig ist, wird eine gleichzeitige Behandlung chinesischer Patienten mit 80 mg Simvastatin und lipidregulierenden NiacinDosen (Nikotinsäure > 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Produkten nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob für andere asiatische Patienten ein erhöhtes Myopathierisiko besteht, wenn sie gleichzeitig mit Simvastatin und lipidregulierenden Niacin-Dosen (Nikotinsäure > 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Produkten behandelt werden.

Patienten unter Fusidinsäure und Simvastatin sollten engmaschig überwacht werden, wenn die Kombination nachweislich notwendig ist (siehe Abschnitt 4.5). Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Simvastatin kann in Betracht gezogen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klinischen Studien persistierende Erhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert) der Serum-Transaminasen beobachtet. Nach Unterbrechung oder Beendigung der Therapie fielen die Transaminasen-Werte gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn klinisch angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach regelmäßig (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die erhöhte Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhöhungen der Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den dreifachen oberen Normwert). Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie war nicht erforderlich.

Interstitielle Lungenerkrankung

Insbesondere unter Langzeitbehandlung wurde über das Auftreten von Fällen einer interstitiellen Lungenerkrankung im Zusammenhang mit einigen Statinen, darunter Simvastatin, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vorliegende Befunde können Atemnot, trockenen Husten und allgemeinen gesundheitlichen Abbau (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) beinhalten. Besteht der Verdacht, dass ein Patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt hat, muss die Statinbehandlung unterbrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten Patienten entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen beobachtet (siehe Abschnitt 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Sonstige Bestandteile

Simvastatin-Teva® 5 mg/10 mg/20 mg/40 mg Filmtabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten, die an seltenen angeborenen Stoffwechselerkrankungen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption leiden, sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können.

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, ist während gleichzeitiger Gabe mit Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unten "Pharmakokinetische Wechselwirkungen" sowie 4.2 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelwirkstoffe hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zur Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung. Seltene Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse sind mit Simvastatin assoziiert worden, das zusammen mit lipidregulierenden Niacin-Dosen (Nikotinsäure > 1 g/Tag) angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Die folgende Tabelle bietet einen Überblick über Empfehlungen zur Verordnung von interagierenden Substanzen (weitere Einzelheiten entnehmen Sie bitte dem Text; siehe auch Abschnitt 4.2, 4.3 und 4.4)

Arzneimittelwechselwirkungen, die mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse verbunden sind _

Interagierende Substanzen	Empfehlungen für die Verordnung
Starke CYP3A4-Inhibitoren: Itraconazol
Ketoconazol Posaconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir) Nefazodon	Mit Simvastatin kontraindiziert
Gemfibrozil	Sollte vermieden werden; wenn notwendig 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten
Ciclosporin	10 mg Simvastatin pro Tag nicht
Danazol Andere Fibrate (mit Ausnahme von Fenofibrat)	überschreiten
Amiodaron	20 mg Simvastatin pro Tag nicht
Verapamil	überschreiten
Diltiazem	40 mg Simvastatin pro Tag nicht
Amlodipin	überschreiten
Fusidinsäure	Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden. Es kann eine vorübergehende Aussetzung der Simvastatin-Therapie erwogen werden.
Grapefruitsaft	Grapefruitsaft während der Einnahme von Simvastatin vermeiden

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse durch Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir) und Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatin-Säure (aktivem Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatin-Säure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon ist daher kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Ciclosporin, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitt 4.2 und

4.4) .

Fluconazol

Es gibt Berichte über seltene Fälle von Rhabdomyolyse, die mit der gleichzeitigen Anwendung von Simvastatin und Fluconazol assoziiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin, insbesondere mit höheren Simvastatin-Dosen, erhöht (siehe Abschnitt 4.2 und

4.4) . Daher sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag von Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten, nicht überschritten werden. Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, hat sich gezeigt, dass Ciclosporin die AUC der HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren vergrößert. Die Vergrößerung der AUC der Simvastatin-Säure ist vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Danazol und Simvastatin in höheren Dosen erhöht (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatin-Säure um das 1,9fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und Simvastatin in höheren Dosen erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Deswegen sollte die Dosis Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit Amiodaron erhalten, nicht höher als 20 mg/Tag sein, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Kalziumkanalblocker • Verapamil

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer PharmakokinetikStudie bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Verapamil einen 2,3-fachen Anstieg der Exposition von Simvastatin-Säure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Deswegen sollte die Dosis Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit Verapamil erhalten, nicht höher als 20 mg/Tag sein, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

•    Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Das Risiko einer Myopathie war nicht erhöht bei Patienten, die gleichzeitig Simvastatin 40 mg und Diltiazem erhielten (siehe Abschnitt 4.4). In einer Pharmakokinetik-Studie bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem einen 2,7-fachen Anstieg der Exposition von Simvastatin-Säure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Deswegen sollte die Dosis Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit Diltiazem erhalten, nicht höher als 40 mg/Tag sein, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

•    Amlodipin

Bei Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig mit 80 mg Simvastatin behandelt werden, besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Myopathierisiko bei Patienten, die 40 mg Simvastatin bekamen, war bei gleichzeitiger Anwendung von Amlodipin nicht erhöht. In einer Pharmakokinetik-Studie bewirkte die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin einen 1,6fachen Anstieg der Exposition von Simvastatin-Säure. Deswegen sollte die Dosis Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit Amlodipin erhalten, nicht höher als 40 mg/Tag sein, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Niacin (Nikotinsäure)

Seltene Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse sind mit Simvastatin assoziiert worden, das zusammen mit lipidregulierenden Niacin-Dosen (Nikotinsäure > 1 g/Tag) angewendet wurde In einer Pharmakokinetik-Studie bewirkte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Nikotinsäure Retard 2 g mit 20 mg Simvastatin einen leichten Anstieg der AUC von Simvastatin und Simvastatin-Säure sowie des C_max der Plasmakonzentration von Simvastatin-Säure.

Fusidinsäure

Das Myopathierisiko kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Fusidinsäure mit Statinen, einschließlich von Simvastatin, erhöht werden. Es wurden Einzelfälle einer Rhabdomyolyse mit Simvastatin beobachtet. Es kann eine vorübergehende Unterbrechung der Simvastatin-Therapie erwogen werden. Wenn es sich als notwendig erweist sollten Patienten, die Fusidinsäure und Simvastatin erhalten, engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Der Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Colchicin

Es gibt Berichte über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Verabreichung von Colchicin und Simvastatin bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Eine engmaschige klinische Überwachung solcher Patienten, die diese Kombinationstherapie erhalten, ist angeraten.

Rifampicin

Da Rifampicin stark zur Induktion von CYP-3A4 beiträgt, kann es bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung von Rifampicin (z. B. eine Tuberkulosebehandlung) zusammen mit Simvastatin erhalten, zu einer Abnahme der Wirksamkeit von Simvastatin kommen. In einer

Pharmakokinetik-Studie mit gesunden Probanden nahm die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) unter Simvastatin-Säure durch die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin um 93 % ab.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über CYP 3A4 metabolisierten Wirkstoffen erwartet.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20-40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den gesunden Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, vor Beginn einer Therapie mit Simvastatin und in der frühen Behandlungsphase häufig genug die Prothrombinzeit bestimmt werden, um sicherzustellen, dass sich keine signifikanten Veränderungen der Prothrombinzeit entwickeln. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren in seltenen Fällen vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit etwa 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simvastatin oder einen anderen, eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Simvastatin darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen, oder vermuten, schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei Säuglingen darf Simvastatin von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Simvastatin hat keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen, die im Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der Inzidenzraten in groß angelegten Placebo-kontrollierten klinischen Langzeitstudien wie HPS und 4S mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten eingeteilt. In HPS wurden nur Myalgie und Anstiege der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende Nebenwirkungen dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Nebenwirkungen berichtet. Inzidenzraten, die für Simvastatin in diesen Studien denen von Placebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche Spontanberichte über Nebenwirkungen mit möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter „selten" eingeordnet.

In HPS erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10.269) oder Placebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Placebo-Gruppe vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-Gruppe 4,8 % vs. Placebo-Gruppe 5,1 %). Myopathie trat bei weniger als 0,1 % der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) betrug 0,21 % (n = 21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09 % (n = 9) bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

häufig (> 1/100, < 1/10)

gelegentlich (> 1/1000, < 1/100)

selten (> 1/10.000, < 1/1000)

sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr selten: Schlaflosigkeit Nicht bekannt: Depression

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie

Sehr selten: Gedächtnisstörung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis/Ikterus Sehr selten: Leberinsuffizienz

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe Nicht bekannt: Tendinopathie, gelegentlich bis hin zur Sehnenruptur * Bei Patienten, die in einer klinischen Studie mit 80 mg/Tag Simvastatin behandelt wurden, trat eine Myopathie häufig auf im Vergleich zu Patienten, die mit 20 mg/Tag behandelt wurden (1,0 % vs 0,02 %).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Nicht bekannt: Erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten: Erhöhung der Serum-Transaminasen (ALT, AST, y-GT) (siehe Abschnitt 4.4 Wirkungen auf die Leber), der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte im Serum (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen beobachtet:

•    Schlafstörungen einschließlich Alpträume

•    Gedächtnisverlust

•    Sexuelle Dysfunktion

•    Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle

Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitt 4.2, 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen. Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung mit Simvastatin liegen nicht vor. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer,

ATC-Code: C10AA01

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert. Dieser Hauptmetabolit ist ein potenter Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase; hierbei handelt es sich um ein Enzym, das einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins, den Umbau von HMG-CoA zu Mevalonat, katalysiert.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer Senkung des LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren, also sowohl auf einer verminderten Produktion als auch auf einem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls ab. Simvastatin bewirkt zudem einen mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyceride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL-zu HDL-Cholesterin.

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit:

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin an 20.536 Patienten (40 - 80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen Gefäßverschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt.

In dieser Studie erhielten über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269 Patienten 40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten Placebo. Bei Studienbeginn hatten 6.793 (33 %) Patienten LDL-Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25 %) hatten Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 (42 %) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu Placebo das Gesamtmortalitätsrisiko signifikant (1.328 (12,9 %) mit Simvastatin behandelte Patienten vs.

1.507 (14,7 %) Patienten unter Placebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18 % beruht (587 (5,7 %) vs. 707 (6,9 %); p = 0,0005; absolute Risikoreduktion

1,2 %). Die Senkung der Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war nicht statistisch signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p = 0,0001). Simvastatin reduzierte erforderliche gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen (einschließlich Bypass-OP oder perkutaner transluminaler koronarer Angioplasie) um 30 % (p < 0,0001) sowie erforderliche periphere und andere nicht koronare revaskularisierende Eingriffe um 16 % (p = 0,006). Simvastatin senkte das Risiko für Schlaganfälle um 25 % (p = < 0,0001), was auf einer Senkung des Risikos für ischämische Schlaganfälle um 30 % (p = <0,0001) beruht. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der Diabetiker das Risiko für die Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen einschließlich peripherer revaskularisierender Eingriffe (chirurgischer Eingriff oder Angioplasie), Amputation der unteren Extremitäten oder Geschwüre an den Beinen um 21 % (p = 0,0293). Die Risikoreduktion durch Simvastatin war für alle Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK, aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern, Patienten älter oder jünger als 70 Jahre bei Studienbeginn, mit und ohne Hypertonie und auch besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) sowie Gesamtcholesterin-Ausgangswerten von 212 - 309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l) untersucht. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über eine mittlere Behandlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder Simvastatin 20-40 mg/Tag (n = 2.221) oder Placebo (n = 2.223) therapiert. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 % (absolute Risikoreduktion 3,5 %) reduziert. Ebenfalls verminderte Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis (KHK-Mortalität oder im Krankenhaus bestätigter und stummer, nicht tödlicher MI) zu erleiden, um 34 %: Des Weiteren reduzierte Simvastatin das Risiko tödlicher oder nicht tödlicher zerebraler Ereignisse (Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken) um 28 %. Hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen statistisch signifikanten Unterschied.

Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte Hyperlipidämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an Patienten mit Hypercholesterinämie führte eine Behandlung mit 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Simvastatin pro Tag zu mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin um 30 %, 38 %, 41 % und 47 %: In Studien zur kombinierten Hyperlipidämie führte die Behandlung von 40 mg und 80 mg Simvastatin zu mittleren Senkungen der Triglyzeride um 28 % bzw. 33 % (Placebo 2 %) und zu mittleren Anstiegen von HDL-Cholesterin um 13 % bzw. 16 % (Placebo 3 %).

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Plazebo. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterinwert >189 mg/l. Die Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin, Triglyzeriden und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwankungsbereich: 64,0-289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der PlazeboGruppe bei 207,8 mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0-334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand ansteigenden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg/Tag) führte die Einnahme von Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um 36,8 % (Plazebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert), des Apo B um 32,4 % (Plazebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyzeridwerte um 7,9 % (Plazebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Plazebo: 3,6 %). Die positiven Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg/Tag bei Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es liegen auch keine Daten zur Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in-vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt. Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten FirstPass-Effekt in der Leber - abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatin-Dosis betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis. Die maximalen Inhibitorkonzentrationen im Plasma traten etwa 1-2 Stunden nach der Einnahme auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass die wiederholte Einnahme des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP 3A4 (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5). Die im menschlichen Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die Betahydroxysäure sowie vier weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Simvastatin an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäces wieder gefunden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwertszeit etwa 1,9 Stunden; nur durchschnittlich 0,3 % der i.v.-Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

Simvastatin wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen. Besondere Zielgruppen

Träger des c.521T>C Allels des SLC01B1 Gens haben eine niedrigere OAT1B1 Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allel und 221% bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT).

Das C Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Simvastatinexposition, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, chronischer Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen sich keine anderen Gefahren für den Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten, von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Simvastatin-Teva® 5 mg Filmtabletten Tablettenkern:

Ascorbinsäure

Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.)(E 320) Citronensäure-Monohydrat Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph. Eur.) Mikrokristalline Cellulose Vorverkleisterte Maisstärke.

Filmüberzug:

Lactose-Monohydrat Hypromellose Macrogol 3000 Triacetin

Titandioxid (E 171).

Simvastatin-Teva® 10 mg Filmtabletten Tablettenkern:

Ascorbinsäure

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)(E 320) Citronensäure-Monohydrat Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph. Eur.) Mikrokristalline Cellulose Vorverkleisterte Maisstärke.

Filmüberzug:

Lactose-Monohydrat Hypromellose Macrogol 3000 Triacetin

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172) Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Eisen (II,III)-oxid (E 172).

Simvastatin-Teva® 20 mg Filmtabletten Tablettenkern:

Ascorbinsäure

Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.)(E 320) Citronensäure-Monohydrat Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph. Eur.) Mikrokristalline Cellulose Vorverkleisterte Maisstärke.

Filmüberzug:

Lactose-Monohydrat Hypromellose Macrogol 3000 Triacetin

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172) Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172).

Simvastatin-Teva® 40 mg Filmtabletten Tablettenkern:

Ascorbinsäure

Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.)(E 320) Citronensäure-Monohydrat Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph. Eur.) Mikrokristalline Cellulose Vorverkleisterte Maisstärke.

Filmüberzug:

Lactose-Monohydrat Hypromellose Macrogol 3000 Triacetin

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente oder weiße opake Blisterpackungen (PVC/PVDC/Al) mit 30, 50 und 100 Filmtabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8.    Zulassungsnummer

Simvastatin-Teva® 5 mg Filmtabletten: 56347.00.00 Simvastatin-Teva® 10 mg Filmtabletten: 56347.01.00 Simvastatin-Teva® 20 mg Filmtabletten: 56347.02.00 Simvastatin-Teva® 40 mg Filmtabletten: 56347.03.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

09.04.2003

10.    Stand der Information

Juni 2014

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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