Document: 10.01.2003   Fachinformation (deutsch) change

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• 27.09.2016   Fachinformation (deutsch)
• 10.01.2003   Fachinformation (deutsch)

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Singulair mini 4 mg Kautabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Kautablette enthält 4,2 mg Montelukast-Natrium, entsprechend 4,0 mg Montelukast (freie Säure).

Hilfsstoffe siehe unter 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Kautablette (4 mg)

Rosa, oval bikonvex, auf der einen Seite ist Singulair eingeprägt, auf der anderen MSD 711.

4. KLINISCHE ANGABEN

Singulair ist indiziert als Zusatzbehandlung bei Patienten, die unter einem leichten bis mittelgradigen chronischen Asthma leiden, das mit einem inhalierbaren Kortikoid nicht ausreichend behandelt und das durch die bedarfsweise Anwendung von kurz wirksamen ß-Sympathomimetika nicht ausreichend unter Kontrolle gebracht werden kann.

Außerdem kann Singulair zur Vorbeugung von Belastungsasthma eingesetzt werden, dessen überwiegende Komponente die durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion darstellt.

Die Dosierung für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren beträgt eine 10-mg-Filmtablette täglich vor dem Schlafengehen. Singulair 10 mg Filmtabletten können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Die Dosierung für Kinder zwischen 6 und 14 Jahren beträgt eine 5-mg-Kautablette täglich vor dem Schlafengehen. Bei Einnahme in Verbindung mit Nahrung sollten Singulair junior 5 mg Kautabletten 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Innerhalb dieser Altersgruppe ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Dosierung für Kinder von 2 – 5 Jahren beträgt eine 4-mg-Kautablette täglich vor dem Schlafengehen. Singulair mini 4 mg Kautabletten sollten 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Innerhalb dieser Altersgruppe ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Anwendung von Montelukast bei Kindern unter 2 Jahren wird nicht empfohlen, bis weitere Daten vorliegen, da die Erfahrungen begrenzt sind. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe wurden bislang nicht untersucht.

Allgemeine Hinweise

Die Wirkung von Singulair auf die Asthmasymptomatik setzt bereits nach einem Tag ein. Die Patienten sind anzuweisen, die Therapie mit Singulair sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während einer Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen.

Bei älteren Patienten sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Auch bei Niereninsuffizienz oder leichter bis mäßiggradiger Leberinsuffizienz müssen keine Dosisanpassungen vorgenommen werden. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Singulair und anderen Behandlungsformen bei Asthma

Singulair kann zusätzlich zu einer bereits bestehenden Asthmatherapie verordnet werden.

- Therapie mit ß-Agonisten

Lassen sich die Asthmabeschwerden mit einem kurz wirksamen ß-Agonisten ,,bei Bedarf‘‘ nicht zufrieden stellend beherrschen, kann zusätzlich Singulair verordnet werden. Spricht der Patient offensichtlich auf Singulair an (in der Regel ist dies bereits nach der ersten Gabe der Fall), kann der Bedarf an kurz wirksamen ß-Agonisten möglicherweise reduziert werden.

- Inhalative Kortikoide

Eine Behandlung mit Singulair kann zusätzlich bei Patienten aufgenommen werden, bei denen die Therapie mit anderen Substanzen, wie z. B. inhalativen Kortikosteroiden, nicht ausreichend wirksam ist. Eine ersatzweise Umstellung von inhalativen Kortikosteroiden auf Montelukast soll nicht vorgenommen werden (siehe Absatz 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Die 4-mg-Kautabletten sind für Kinder im Alter von 2-5 Jahren vorgesehen.

Die 10-mg-Filmtabletten stehen für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren zur Verfügung.

Die 5-mg-Kautabletten stehen für Kinder im Alter von 6 – 14 Jahren zur Verfügung.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sind anzuweisen, Montelukast niemals zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls einzusetzen. Die Patienten sollten eine geeignete Notfallmedikation stets mit sich führen. Bei Auftreten eines Asthmaanfalls sollte ein kurz wirksamer inhalativer ß-Agonist angewendet werden. Falls der Patient diesen häufiger als üblich anwenden muss, sollte er so bald wie möglich einen Arzt aufsuchen.

Von einem inhalativen oder oralen Kortikoid soll nicht ersatzweise auf Montelukast umgestellt werden.

Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass unter der zusätzlichen Therapie mit Montelukast orale Kortikosteroide reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Anti-Asthmatika, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Zeichen einer Vaskulitis wie bei Churg-Strauss-Syndrom auftreten, ein Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Steroiden behandelt wird. Diese Fälle waren im Regelfall, aber nicht immer, mit der Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikoidtherapie assoziiert. Die Möglichkeit, dass Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten mit dem Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms in Verbindung stehen können, kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Ärzte sollten bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulären Exanthems, Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardialen Komplikationen und/oder Neuropathien achten. Patienten, die diese Symptome entwickeln, sollten erneut untersucht und deren Therapie überprüft werden.

Patienten mit Analgetika-Intoleranz müssen auch unter der Behandlung mit Singulair die Einnahme von ASS und anderen nicht steroidalen Antiphlogistika vermeiden.

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurden bislang nicht untersucht.

Die 5-mg-Kautabletten enthalten Aspartam, aus welchem im Körper Phenylalanin freigesetzt wird. Patienten mit Phenylketonurie sollten berücksichtigen, dass eine 5-mg-Kautablette eine 0,842 mg entsprechende Menge Phenylalanin pro Dosis enthält.

Die 4-mg-Kautabletten enthalten Aspartam, aus welchem im Körper Phenylalanin freigesetzt wird. Patienten mit Phenylketonurie sollten berücksichtigen, dass eine 4-mg-Kautablette eine 0,674 mg entsprechende Menge Phenylalanin pro Dosis enthält.

Montelukast kann zusammen mit routinemäßig zur Prophylaxe und Dauerbehandlung von Asthma eingesetzten Therapien angewandt werden. In Arzneimittel-Interaktionsstudien hatte die empfohlene therapeutische Dosis von Montelukast keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik folgender Substanzen: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die für Montelukast errechnete Fläche unterhalb der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) war bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenobarbital um ca. 40 % vermindert. Da Montelukast durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird, ist — besonders bei Kindern — Vorsicht angebracht, wenn Montelukast gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, welche die Aktivität von CYP3A4 induzieren. Dazu gehören Substanzen wie Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin.

Da es keine kontrollierten Studien bei Schwangeren und stillenden Frauen gibt, sollte Montelukast nicht während der Schwangerschaft und der Stillzeit eingesetzt werden, außer wenn es als absolut erforderlich erachtet wird (siehe Absatz 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

Es ist nicht zu erwarten, dass Montelukast die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beeinträchtigt. Allerdings wurde sehr selten von einzelnen Patienten über Benommenheit berichtet.

Nebenwirkungen waren in der Regel nur leicht ausgeprägt und machten im Allgemeinen keinen Therapieabbruch erforderlich.

10-mg-Filmtabletten Montelukast wurden bei 4.000 Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren untersucht. In zwei ähnlich aufgebauten jeweils zwölfwöchigen placebokontrollierten klinischen Studien gab es mit abdominellen Schmerzen und Kopfschmerzen nur 2 unerwünschte Ereignisse, die häufig als Nebenwirkungen bei mit Montelukast behandelten Patienten berichtet wurden.

5-mg-Kautabletten Montelukast wurden auch bei ca. 1.100 pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 14 Jahren untersucht. In einer achtwöchigen placebokontrollierten klinischen Studie wurden nur Kopfschmerzen als häufige Nebenwirkung bei mit Montelukast behandelten Patienten angegeben.

4-mg-Kautabletten Montelukast wurden bei 573 Kindern zwischen 2 und 5 Jahren untersucht. In einer zwölfwöchigen, placebokontrollierten klinischen Studie wurde nur Durst häufig als Nebenwirkung bei mit Montelukast behandelten Patienten angegeben.

Folgende unerwünschte Ereignisse wurden im Rahmen klinischer Studien mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 14 Jahren berichtet, ohne dass ein Kausalzusammenhang gesichert werden konnte:

siehe Tabelle

Organsystem	Erwachsene	Pädiatrische Patien-ten (6-14 Jahre)	Pädiatrische Pa-tienten (2-5 Jahre)
Allgemein:	Häufig: Schwäche/Erschöpfung, Fie-ber, Bauchschmerzen, Ver-letzungen	Häufig: Fieber
Verdauungssystem:	Häufig: Diarrhö, Dyspepsie, infekti-öse Gastroenteritis, Zahn-schmerzen	Häufig: Diarrhö, Übelkeit
Nervensystem:	Sehr häufig: Kopfschmerzen Häufig: Schwindel, Schlaflosigkeit
Atemwege:	Häufig: verstopfte Nase, Husten, Influenza	Sehr häufig: Pharyngitis Häufig: Influenza, Sinusitis	Sehr häufig: Husten
Haut/Hautanhangs-gebilde:	Häufig: Exanthem

Sehr häufig: > 1/10; häufig > 1/100, < 1/10

Unter einer längerfristigen Therapie mit einer reduzierten längerfristigen Therapie mit einer reduzierten Patientenzahl kam es in den klinischen Prüfungen (Dauer bis zu 2 Jahren für Erwachsene und bis zu 6 Monaten für pädiatrische Patienten zwischen 6 und 14 Jahren) zu keiner Änderung des Nebenwirkungsprofils.

Insgesamt wurden 502 Kinder zwischen 2 und 5 Jahren mit Montelukast mindestens 3 Monate lang, 338 Kinder mindestens 6 Monate und 256 Kinder mindestens 12 Monate behandelt. Das Nebenwirkungsprofil änderte sich auch in dieser Altersgruppe nicht mit der längeren Dauer der Behandlung.

Folgendes wurde nach Markteinführung sehr selten berichtet:

Allgemein:Schwäche/Erschöpfung, Unwohlsein, Ödeme, Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria, Juckreiz, Exanthem und ein Einzelfall mit eosinophilen Leberinfiltraten).

Nervensystem: Schwindel, verändertes Träumen einschließlich Alpträume, Benommenheit, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit, Krampfanfälle.

Muskeln/Skelett: Arthralgie, Myalgie einschließlich Muskelkrämpfe.

Verdauungssystem: Diarrhö, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen.

Herz/Kreislauf: erhöhte Blutungsneigung, Bluterguss.

4.9 Überdosierung

Spezifische Angaben zur Behandlung einer Überdosierung mit Montelukast liegen nicht vor. Im Rahmen klinischer Prüfungen bei chronischem Asthma wurde Montelukast in Dosierungen von bis zu 200 mg/Tag über 22 Wochen bzw. in Kurzzeitstudien in Dosierungen von bis zu 900 mg/Tag ca. eine Woche lang verabreicht. Klinisch relevante Nebenwirkungen waren dabei nicht zu verzeichnen.

Nach Markteinführung und im Rahmen klinischer Studien wurden akute Überdosierungen mit Montelukast bei Kindern von bis zu 150 mg/Tag berichtet. Die dabei beobachteten klinischen und Labor-Parameter entsprachen dem Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen und Jugendlichen. In wenigen Berichten zu Überdosierungen wurden Nebenwirkungen beobachtet; davon waren folgende Nebenwirkungen am häufigsten: Durst, Schläfrigkeit, Pupillenvergrößerung, Hyperaktivität und Bauchschmerzen.

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast peritoneal- oder hämodialysierbar ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiasthmatika zur systemischen Anwendung; Leukotrien-Rezeptor-Antagonist

ATC-Code: R03D C03

Bei Cysteinyl-Leukotrienen (LTC₄, LTD₄, LTE₄) handelt es sich um wirksame, u. a. von Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, entzündungsfördernde Eikosanoide. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an die in den Atemwegen des Menschen vorhandenen Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren (CysLT) und bewirken dort u. a. Verengung der Bronchien, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Anreicherung von eosinophilen Granulozyten.

Bei Montelukast handelt es sich um eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT₁-Rezeptoren bindet.

In klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Montelukast eine Hemmung der durch LTD₄hervorgerufenen Bronchokonstriktion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden nachweisbar. Hierbei handelt es sich um einen zur bronchospasmolytischen Wirkung von ß-Agonisten additiven Effekt. Unter der Therapie mit Montelukast konnte eine Hemmung sowohl der Früh- als auch Spätreaktion nach Allergenprovokation erzielt werden. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bewirkte Montelukast im Vergleich zu Placebo eine Senkung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie war bei gleichzeitiger Verbesserung der Asthmasymptomatik unter der Behandlung mit Montelukast eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (gemessen im Sputum) und im peripheren Blut nachzuweisen.

In klinischen Prüfungen an Erwachsenen konnte unter der einmal täglichen Gabe von 10 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung folgender Parameter erzielt werden: forciertes exspiratorisches Volumen (FEV₁) am Morgen (10,4 % vs. 2,7 % Veränderung zum Ausgangswert), morgendlicher Peak-Flow-Wert (PEF) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung zum Ausgangswert) sowie eine signifikante Senkung des Bedarfs an ß-Agonisten (-26,1 % vs. -4,6 % Veränderung zum Ausgangswert). Ferner beurteilten die Patienten die Verbesserung der Asthmasymptomatik tagsüber und während der Nacht unter Montelukast signifikant günstiger als unter Placebo.

In Studien an Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass unter Montelukast die klinische Wirkung von inhalativen Kortikoiden verstärkt werden kann (% Veränderung zum Ausgangswert für inhalatives Beclometason in Kombination mit Montelukast vs. Beclometason für FEV₁: 5,43 % vs. 1,04 % bzw. Bedarf an ß-Agonisten: -8,70 % vs. 2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 µg zweimal täglich mittels Inhalationshilfe) konnte für Montelukast zwar ein initial rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war der Therapieeffekt unter Beclometason über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer im Durchschnitt größer (% Veränderung zum Ausgangswert für Montelukast vs. Beclometason für FEV₁: 7,49 % vs. 13,3 % bzw. Bedarf an ß-Agonisten: –28,28 % vs.– 43,89 %). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der mit Montelukast behandelten Patienten ähnliche klinische Resultate wie die mit Beclometason behandelten Patienten. So erzielten 50 % der mit Beclometason und 42 % der mit Montelukast behandelten Patienten im Vergleich zum Ausgangswert eine Verbesserung des FEV₁von ca. 11 % und mehr.

In einer zwölfwöchigen placebokontrollierten Studie an Kindern von 2 – 5 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 4 mg Montelukast eine Verbesserung der asthmaspezifischen Zielparameter im Vergleich zu Placebo, unabhängig von einer Begleittherapie mit anderen Arzneimitteln (Controller) zur Dauertherapie (Kortikosteroide oder Cromoglicinsäure inhalativ/mittels Inhalationsgerät), erreicht werden. 60 % der Patienten erhielten keinen Controller. Montelukast verbesserte im Vergleich zu Placebo sowohl die Asthmasymptomatik tagsüber (mit Husten, giemenden Atemgeräuschen, erschwerte Atmung und Einschränkung der Aktivität) als auch während der Nacht. Ebenso reduzierte Montelukast im Vergleich zu Placebo den Verbrauch an ß-Agonisten bei Bedarf und von notfallmäßig verabreichten Kortikosteroiden bei einer Asthmaverschlechterung. Bei Patienten, die mit Montelukast behandelt wurden, wurden mehr Tage ohne Asthmabeschwerden verzeichnet als bei Patienten, die Placebo erhielten. Ein Behandlungseffekt wurde bereits nach Einnahme der ersten Dosis erzielt.

Im Rahmen einer achtwöchigen klinischen Prüfung an Kindern konnte unter der einmal täglichen Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV₁: 8,71 % vs. 4,16 % Veränderung zum Ausgangswert, des morgendlichen PEF: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung zum Ausgangswert) und eine Senkung des Bedarfs an ß-Agonisten (-11,7 % vs. +8,2 % Veränderung zum Ausgangswert) erzielt werden.

In einer zwölfwöchigen Studie an Erwachsenen war eine signifikante Reduktion der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion (exercise induced bronchoconstriction, EIB) nachweisbar (maximaler Abfall des FEV₁: 22,33 % unter Montelukast vs. 32,40 % unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁vor Belastung: 44,22 min vs. 60,64 min). Dieser Effekt blieb über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer unverändert bestehen. Eine Reduktion der EIB konnte ebenso in einer Kurzzeitstudie an Kindern nachgewiesen werden (maximaler Abfall des FEV₁: 18,27 % vs. 26,11 %; Erholungszeit bis zum Erreichen von 95 % des FEV₁vor Belastung: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Messung erfolgte in beiden Studien jeweils zum Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls.

Bei Acetylsalicylsäure-sensitiven Asthma-Patienten, die zusätzlich mit inhalativen und/oder oralen Kortikoiden behandelt wurden, konnte unter der Therapie mit Montelukast eine signifikante Verbesserung asthmaspezifischer Zielkriterien im Vergleich zu Placebo erreicht werden (FEV₁: +8,55 % vs. -1,74 % Veränderung zum Ausgangswert und Senkung des Bedarfs an ß-Agonisten: -27,78 % vs. +2,09 % Veränderung zum Ausgangswert).

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Montelukast rasch resorbiert. Für die 10-mg-Filmtablette wird der mittlere Plasmaspitzenspiegel (C_max) bei nüchternen Erwachsenen 3 Stunden (T_max) nach der Einnahme erreicht. Die bei durchschnittlich 64 % liegende orale Bioverfügbarkeit und C_maxbleiben von einer Standardmahlzeit unbeeinflusst. In klinischen Prüfungen, die dem Nachweis der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit bzw. Verträglichkeit dienten, wurde die 10-mg-Filmtablette unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Für die 5-mg-Kautablette wird C_maxbei nüchternen Erwachsenen innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei 73 % und sinkt durch eine Standardmahlzeit auf 63 %.

Nach Gabe der 4-mg-Kautablette an Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren im nüchternen Zustand wird C_maxinnerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. C_maxliegt im Mittel 66 % höher, C_minim Mittel dagegen niedriger als bei Erwachsenen nach Einnahme einer 10-mg-Filmtablette.

Verteilung

Montelukast liegt zu mehr als 99 % an Plasmaeiweiß gebunden vor. Das Verteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady State durchschnittlich 8 – 11 l. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast wiesen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus waren die Konzentrationen an radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach der Gabe in allen anderen Geweben minimal.

Metabolismus

Montelukast wird in großem Umfang verstoffwechselt. In Studien mit therapeutischen Dosen liegen im Steady State die Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast unterhalb der Nachweisgrenze. Dies trifft sowohl für Erwachsene als auch für Kinder zu.

In-vitro-Untersuchungen an Mikrosomen der menschlichen Leber weisen auf eine Beteiligung von Cytochrom P450 3A4, 2A6 und 2C9 an der Metabolisierung von Montelukast hin. Nach weiteren Befunden, die an Mikrosomen der menschlichen Leber in vitroerhoben wurden, werden Cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 und 2D6 bei therapeutischen Montelukast-Plasmakonzentrationen nicht gehemmt. Der Anteil der Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Montelukast ist vernachlässigbar.

Elimination

Die Plasma-Clearance von Montelukast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach einer oral verabreichten Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast wurden 86 % der Radioaktivität in den fünf Tage lang gesammelten Fäzes und < 0,2 % im Urin wiedergefunden. Diese Ergebnisse und die Abschätzung der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast sprechen dafür, dass Montelukast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich biliär ausgeschieden werden.

Spezielle Charakteristika bei Patienten

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit leichter bis mäßiggradiger Leberinsuffizienz sind Dosisanpassungen nicht erforderlich.

Erfahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Da Montelukast und seine Metaboliten biliär ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung notwendig ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) liegen noch keine pharmako-kinetischen Daten von Montelukast vor.

Unter hohen Dosierungen von Montelukast (20- und 60fach über der für Erwachsene empfohlenen Dosis) war eine Senkung der Theophyllin-Plasmakonzentration zu beobachten. Dieser Effekt war nicht unter der empfohlenen Dosis von 10 mg feststellbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurden geringfügige Laborwertveränderungen von GPT, Glukose, Phosphat und Triglyzeriden im Serum beobachtet. Diese waren ausnahmslos reversibel. Bei Tieren traten als Nebenwirkungen vermehrter Speichelfluss, gastrointestinale Symptome, weiche Stühle und Störungen des Ionengleichgewichts auf. Dies wurde bei Dosierungen, die über dem 17fachen der systemischen Exposition der klinischen Dosis lagen, beobachtet. Bei Affen traten diese Nebenwirkungen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag (entsprechend dem > 232fachen der systemischen Exposition der therapeutischen Dosis) auf.

Montelukast beeinträchtigte in tierexperimentellen Studien weder die Fruchtbarkeit noch die Fortpflanzungsleistung bei einer systemischen Exposition, die diejenige einer therapeutischen Dosis um mehr als das 24fache übertraf. Bei den Jungtieren wurde in der Studie zum Einfluss auf die Fruchtbarkeit von weiblichen Ratten eine leichte Gewichtsabnahme festgestellt. Dabei betrug die Dosis 200 mg/kg/Tag (> 69fache der systemischen Exposition einer therapeutischen Dosis).In Studien an Kaninchen wurde häufiger eine unvollständige Verknöcherung beobachtet als bei den unbehandelten Kontrolltieren. Die systemische Exposition lag dabei über dem 24fachen der einer therapeutischen Dosis. Bei Ratten wurden keine Abnormalitäten beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Montelukast die Plazentaschranke passiert und in die Muttermilch bei Tieren übergeht.

Bei Mäusen und Ratten wurden nach oraler Einmalgabe von Montelukast-Natrium in einer Dosierung von bis zu 5.000 mg/kg KG (15.000 mg/m²KOF bei Mäusen bzw. 30.000 mg/m²KOF bei Ratten) auch bei der höchsten geprüften Dosis keine letalen Ausgänge beobachtet. Diese Dosis entsprach dem 25.000fachen der empfohlenen humantherapeutischen Tagesdosis für Erwachsene (bei einem Körpergewicht von 50 kg).

Montelukast erwies sich bei Mäusen als nicht phototoxisch für UVA, UVB oder sichtbare Licht-spektren in Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag (ca. > 200fach basierend auf der systemischen Exposition).

Montelukast wirkte weder in In-vitro-und In-vivo-Tests mutagen noch induzierte es bei Nagetieren Tumore.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Eisen(III)-oxid (E 172), Croscarmellose-Natrium, Kirsch-Aroma, Aspartam und Magnesiumstearat.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Entsprechend der in den Bezugsländern festgelegten Haltbarkeitsdauer.

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

Verpackt in Polyamid/PVC/Aluminium-Blistern.

Packungen mit 20 und 50 Kautabletten

Anstaltspackungen

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)

Keine speziellen Hinweise.

7. NAME ODER FIRMA UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4-6

83451 Piding

Tel.: 08651 / 704-0

Fax: 08651 / 704-324

8. ZULASSUNGSNUMMER

54758.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

27.08.2002

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2002

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkungen in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt sind. Deshalb hat der pharmazeutische Unternehmer dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.