Skudexa 75 Mg/25 Mg Filmtabletten
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Skudexa 75 mg/25 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 75 mg Tramadolhydrochlorid und 25 mg Dexketoprofen. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Nahezu weiße bis leicht gelbliche, längliche Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf der einen Seite und der Prägung "M" auf der anderen Seite. Die Maße der Filmtablette betragen ca. 14 mm in der Länge und ca. 6 mm in der Breite.
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Kurzzeitige symptomatische Behandlung akuter mäßig starker bis starker Schmerzen bei erwachsenen Patienten, für deren Schmerzen eine Kombination von Tramadol und Dexketoprofen als notwendig erachtet wird.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene:
Die empfohlene Dosis beträgt eine Filmtablette (entsprechend 75 mg Tramadolhydrochlorid und 25 mg Dexketoprofen). Falls erforderlich, können zusätzliche Dosen in einem Abstand von mindestens 8 Stunden eingenommen werden. Die Tagesgesamtdosis darf 3 Filmtabletten (entsprechend 225 mg Tramadolhydrochlorid und 75 mg Dexketoprofen) nicht überschreiten.
Skudexa ist nur für die Anwendung über einen kurzen Zeitraum vorgesehen; die Behandlung ist streng auf die Zeit, in der die Symptome auftreten, und in jedem Fall auf 5 Tage zu begrenzen. Die Umstellung auf ein Mono-Analgetikum sollte je nach Schmerzintensität und Ansprechen des Patienten in Erwägung gezogen werden.
Nebenwirkungen können minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche, niedrigste Anzahl Dosen über den kürzest möglichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).
Bei älteren Patienten beträgt die empfohlene Anfangsdosis eine Filmtablette. Falls erforderlich können zusätzliche Dosen in einem Abstand von mindestens 8 Stunden eingenommen werden. Die tägliche Gesamtdosis darf 2 Filmtabletten (entsprechend 150 mg Tramadolhydrochlorid und 50 mg Dexketoprofen) nicht überschreiten. Die Dosis darf erst auf die allgemein empfohlene Tagesdosis von maximal 3 Filmtabletten erhöht werden, wenn die Behandlung bis dahin nachgewiesenermaßen gut vertragen wurde.
Für Patienten über 75 Jahren sind nur begrenzte Daten verfügbar, daher darf Skudexa bei ihnen nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Leberfunktionsstörungen:
Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen müssen die Behandlung mit einer reduzierten Anzahl Dosen beginnen (maximale Tagesdosis 2 Filmtabletten Skudexa) und müssen streng überwacht werden.
Skudexa darf nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Nierenfunktionsstörungen:
Zu Beginn der Behandlung sollte die tägliche Gesamtdosis für Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 60 - 89 ml/min) auf maximal 2 Filmtabletten Skudexa reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Skudexa darf nicht bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 59 ml/min) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skudexa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher darf Skudexa bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Skudexa sollte mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) eingenommen werden. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorptionsgeschwindigkeit des Wirkstoffs (siehe Abschnitt 5.2). Für einen schnelleren Wirkeintritt sollten die Filmtabletten mindestens 30 Minuten vor den Mahlzeiten eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Die Gegenanzeigen, welche für die Einzelwirkstoffe Dexketoprofen und Tramadol bekannt sind, sollten berücksichtigt werden.
Dexketoprofen darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:
- Überempfindlichkeit gegen Dexketoprofen, andere nichtsteroidale Analgetika/Antirheumatika (NSAR) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- Patienten, bei denen Wirkstoffe mit ähnlicher Wirkung (z. B. Acetylsalicylsäure oder andere NSAR) Asthmaanfälle, Bronchospasmen, akute Rhinitis auslösen oder Nasenpolypen, Urtikaria oder Angioödem verursachen
- bekannte fotoallergische oder fototoxische Reaktionen während einer Behandlung mit Ketoprofen oder Fibraten
- Patienten mit aktiven peptischen Ulzera/gastrointestinalen Blutungen oder bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen in der Anamnese
- Patienten mit gastrointestinalen Blutungen oder Perforation in Verbindung mit einer vorangegangenen NSAR-Behandlung in der Anamnese
- Patienten mit chronischer Dyspepsie
- Patienten mit anderen aktiven Blutungen oder Blutungsstörungen
- Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa
- Patienten mit Bronchialasthma in der Anamnese (auch wenn dieses nicht arzneimittelinduziert ist)
- Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz
- Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 59 ml/min)
- Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C)
- Patienten mit hämorrhagischer Diathese oder anderen Koagulopathien
- Patienten mit schwerer Dehydratation (hervorgerufen z. B. durch Erbrechen, Durchfall oder unzureichende Flüssigkeitsaufnahme)
Tramadol darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:
- Überempfindlichkeit gegen Tramadol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- akute Vergiftungen mit Alkohol, Hypnotika, Analgetika, Opioiden oder Psychopharmaka
- Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder innerhalb der letzten 14 Tage angewendet haben (siehe Abschnitt 4.5)
- Patienten mit Epilepsie, die nicht ausreichend therapeutisch kontrolliert wird (siehe Abschnitt 4.4)
- schwere Atemdepression
Skudexa ist kontraindiziert in der Schwangerschaft und während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, welche für die Einzelwirkstoffe Dexketoprofen und Tramadol bekannt sind, sollten berücksichtigt werden.
Dexketoprofen
Vorsichtig anwenden bei Patienten mit Allergien in der Anamnese.
Die gleichzeitige Anwendung von Dexketoprofen mit anderen NSAR, einschließlich selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmern, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Nebenwirkungen können minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche, niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum
angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2 sowie gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).
Gastrointestinale Sicherheit
Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf. Wenn bei Patienten, die Dexketoprofen erhalten, Blutungen oder Ulzera auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Das Risiko gastrointestinaler Blutung, Ulzeration oder Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulcera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe Abschnitt 4.3), und bei älteren Patienten.
Wie bei allen NSAR muss nach jeglichen Hinweisen einer Ösophagitis, Gastritis und/oder eines Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwürs in der Vorgeschichte gesucht werden, um deren vollständige Heilung vor Therapiebeginn mit Dexketoprofen zu gewährleisten. Patienten mit gastrointestinalen Symptomen oder gastrointestinalen Erkrankungen in der Anamnese sollten auf Funktionsstörungen des Gastrointestinaltrakts kontrolliert werden, insbesondere auf gastrointestinale Blutungen.
NSAR sollten bei Patienten mit einer gastrointestinalen Erkrankung in der Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) nur mit Vorsicht angewendet werden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann (siehe Abschnitt 4.8).
Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) oder anderen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen, sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Arzneimitteln (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmer) in Betracht gezogen werden (siehe unten und Abschnitt 4.5).
Patienten mit gastrointestinaler Toxizität in der Anamnese, insbesondere in höherem Alter, sollten jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden. Vorsicht ist angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die das Risiko von Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt 4.5).
Renale Sicherheit
Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei diesen Patienten kann die Anwendung von NSAR zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, zu Flüssigkeitsretention und zu Ödemen führen. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten, die Diuretika erhalten oder solchen, die eine Hypovolämie entwickeln können, da bei ihnen ein erhöhtes Nephrotoxizitätsrisiko besteht.
Eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme ist während der Behandlung sicherzustellen, um einer Dehydratation und einer möglicherweise damit assoziierten erhöhten Nephrotoxizität vorzubeugen.
Wie bei allen NSAR kann es zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Harnstickstoff und Kreatinin kommen. Wie bei anderen Hemmstoffe der Prostaglandinsynthese kann die Anwendung mit Nebenwirkungen im renalen System verbunden sein, die zu Glomerulonephritis, interstitieller Nephritis, Papillennekrose, nephrotischem Syndrom und akutem Nierenversagen führen können.
Hepatische Sicherheit
Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Wie bei anderen NSAR kann eine vorübergehende leichte Erhöhung einiger Leberwerte und ein signifikanter Anstieg der Werte für Aspartat-Aminotransferase (AST), auch Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOt) genannt, und Alanin-Aminotransferase (ALT), auch Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) genannt, bewirkt werden. Im Fall eines deutlichen Anstiegs solcher Werte muss die Therapie abgebrochen werden.
Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Sicherheit
Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerung und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden. Besondere Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese, insbesondere bei solchen mit früheren Episoden von Herzinsuffizienz, weil bei diesen ein erhöhtes Risiko besteht, dass eine Herzinsuffizienz ausgelöst wird.
Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere in hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für das Auftreten von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z. B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um ein solches Risiko für Dexketoprofen auszuschließen.
Folglich sollten Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, manifester ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung nur nach sorgfältiger Abwägung mit Dexketoprofen behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Beginn einer länger dauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) vorgenommen werden.
Alle nicht-selektiven NSAR können durch die Hemmung der Prostaglandinsynthese die Thrombozytenaggregation hemmen und die Blutungszeit verlängern. Daher wird die Anwendung von Dexketoprofen bei Patienten, die eine andere die Blutgerinnung beeinflussende Therapie erhalten, wie Warfarin oder andere Cumarine oder Heparine, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Hautreaktionen
Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom), berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Beim ersten Auftreten von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Dexketoprofen abgesetzt werden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, vor allem zu gastrointestinalen Blutungen und Perforationen, auch mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.2). Diese Patienten sollten die Behandlung daher mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen.
Ältere Patienten leiden häufiger unter Beeinträchtigungen der Nieren, Herz-Kreislauf-bzw. Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit
- einer angeborenen Störung des Porphyrinstoffwechsels (z. B. akute intermittierende Porphyrie)
- Dehydratation
- direkt nach einem größeren operativen Eingriff
Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) sind in sehr seltenen Fällen beobachtet worden. Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn erste Anzeichen einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion nach einer Einnahme von Dexketoprofen auftreten. Abhängig von den Symptomen müssen medizinisch notwendige Schritte durch medizinisches Fachpersonal eingeleitet werden.
Asthma-Patienten mit chronischem Schnupfen, chronischer Sinusitis und/oder Nasenpolypen haben ein höheres Allergierisiko gegenüber Acetylsalicylsäure und/oder NSAR als der Rest der Bevölkerung. Die Anwendung dieses Arzneimittels kann Asthmaanfälle oder Bronchospasmen verursachen, insbesondere bei Patienten, die allergisch gegen Acetylsalicylsäure oder NSAR sind (siehe Abschnitt 4.3).
In Ausnahmefällen können schwere Haut- und Weichteilinfektionen durch Varizellen verursacht werden. Es kann bislang nicht ausgeschlossen werden, dass NSAR eine Rolle bei der Verschlechterung dieser Infektionen spielen. Daher wird empfohlen, Dexketoprofen bei einer Varizellen-Infektion nicht anzuwenden.
Dexketoprofen sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Blutbildungsstörungen, systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen.
Wie andere NSAR kann Dexketoprofen die Symptome von Infektionskrankheiten maskieren.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skudexa bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Daher darf Skudexa bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
Tramadol
Tramadol darf nur mit besonderen Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden bei Suchtpatienten, Patienten mit Kopfverletzungen, Schock, Bewusstseinsstörungen unklarer Genese, Störungen des Atemzentrums oder der Atemfunktion, sowie bei Zuständen mit erhöhtem Hirndruck.
Bei Patienten, die auf Opiate empfindlich reagieren, soll das Arzneimittel nur mit Vorsicht angewendet werden.
Bei Patienten mit Atemdepression, oder wenn gleichzeitig ZNS-dämpfende Arzneimittel angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5), oder wenn die empfohlene Tagesdosis deutlich überschritten wird (siehe Abschnitt 4.9), sollte die Behandlung mit Vorsicht durchgeführt werden, da die Möglichkeit einer Atemdepression unter diesen Umständen nicht ausgeschlossen werden kann.
Bei der Einnahme von Tramadol in der empfohlenen Dosierung ist über Krampfanfälle berichtet worden. Ein erhöhtes Risiko kann bei der Anwendung von Dosierungen bestehen, die über die empfohlene Tageshöchstdosis (400 mg) hinausgehen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle erniedrigen, kann Tramadol das Risiko von Krampfanfällen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramadol behandelt werden.
Bei längerer Anwendung können sich Toleranz, psychische und physische Abhängigkeit entwickeln. Bei Patienten, die zu Arzneimittelmissbrauch oder Medikamentenabhängigkeit neigen, ist daher eine Behandlung mit Tramadol nur kurzfristig und unter strengster ärztlicher Kontrolle durchzuführen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung möglicher Auswirkungen von Arzneimittelwechselwirkungen auf das Sicherheitsprofil von Skudexa durchgeführt. Jedoch sind die bekannten Wechselwirkungen der Einzelwirkstoffe Dexketoprofen und Tramadol zu berücksichtigen.
Dexketoprofen
Die folgenden Wechselwirkungen gelten allgemein für nichtsteroidale Analgetika/Antirheumatika (NSAR):
Nicht empfehlenswerte Kombinationen:
- Andere NSAR, einschließlich selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmern, sowie hohe Salicylat-Dosen (> 3 g/Tag): Die gleichzeitige Anwendung verschiedener NSAR kann durch einen synergistischen Effekt das Risiko für gastrointestinale Ulzera und Blutungen erhöhen.
- Antikoagulanzien: NSAR können die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin durch die hohe Plasmaproteinbindung von Dexketoprofen, Hemmung der Thrombozytenfunktion und Schädigung der gastroduodenalen Mukosa verstärken. Wenn die Kombination zwingend erforderlich ist, sollte eine engmaschige klinische Beobachtung und Kontrollen der Laborwerte durchgeführt werden.
- Heparine: Erhöhtes Blutungsrisiko (durch Hemmung der Plättchenfunktion und Schädigung der gastroduodenalen Mukosa). Wenn die Kombination zwingend erforderlich ist, sollte eine engmaschige klinische Beobachtung und Kontrollen der Laborwerte durchgeführt werden.
- Glukokortikoide: Es besteht ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzera oder Blutungen.
- Lithium (beschrieben für verschiedene NSAR): NSAR erhöhen die Lithiumspiegel im Blut, die toxische Werte erreichen können (verminderte renale Lithiumausscheidung). Dieser Parameter muss daher zu Beginn der Behandlung, bei Dosisanpassung und bei Beendigung der Behandlung mit Dexketoprofen kontrolliert werden.
- Methotrexat bei Anwendung hoher Dosen von 15 mg/Woche und mehr: Erhöhte hämatologische Toxizität von Methotrexat durch eine Verminderung seiner renalen Elimination durch Antiphlogistika im Allgemeinen.
- Hydantoine (inklusive Phenytoin) und Sulfonamide: Die toxischen Wirkungen dieser Wirkstoffe können erhöht werden.
Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern:
- Diuretika, ACE-Hemmer, Aminoglykosid-Antibiotika und Angiotensin-II-Antagonisten: Dexketoprofen kann die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva vermindern. Die gemeinsame Anwendung von Cyclooxygenase-Hemmstoffen mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Aminoglykosid-Antibiotika kann bei einigen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion) dazu führen, dass sich die Nierenfunktion weiter verschlechtert. Dieser Effekt ist in der Regel reversibel. Im Falle einer gemeinsamen Verordnung von Dexketoprofen und einem Diuretikum, muss sichergestellt sein, dass der Patient ausreichend hydriert ist. Die Nierenfunktion ist zu Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen zu überwachen. Die gemeinsame Anwendung von Dexketoprofen und kaliumsparenden Diuretika kann zu Hyperkaliämie führen. Die Kontrolle der SerumKalium-Spiegel ist erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
- Methotrexat bei Anwendung niedriger Dosen von weniger als 15 mg/Woche:
Erhöhte hämatologische Toxizität von Methotrexat durch eine Verminderung seiner renalen Elimination durch Antiphlogistika im Allgemeinen. Wöchentliche Kontrolle des Blutbildes während der ersten Wochen der Kombinationstherapie. Intensivere Überwachung bei Vorliegen auch leichter Nierenfunktionsstörungen und bei älteren Patienten.
- Pentoxifyllin: Erhöhtes Blutungsrisiko. Verstärkte klinische Überwachung und häufigere Überprüfung der Blutungszeit.
- Zidovudin: Es besteht das Risiko einer verstärkten toxischen Wirkung auf die Erythropoese über eine Wirkung auf die Retikulozyten mit der Folge, dass eine Woche nach Beginn der NSAR-Behandlung eine schwere Anämie auftreten kann. Daher ist eine Kontrolle des kompletten Blutbildes und des Retikulozytenwertes 1 -2 Wochen nach Beginn der NSAR-Behandlung notwendig.
- Sulfonylharnstoffe: NSAR können die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen erhöhen, indem sie diese aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.
Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen:
- Betarezeptorenblocker: Die Behandlung mit NSAR kann durch Hemmung der Prostaglandinsynthese die antihypertensive Wirkung vermindern.
- Ciclosporin und Tacrolimus: Durch NSAR kann aufgrund renaler ProstaglandinWirkungen die Nephrotoxizität verstärkt werden. Während der Kombinationstherapie ist die Nierenfunktion zu überwachen.
- Thrombolytika: Erhöhtes Blutungsrisiko.
- Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure und selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer (SSRI): Erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).
- Probenecid: Die Plasmakonzentration von Dexketoprofen kann ansteigen. Diese Wechselwirkung kann auf eine Hemmung der renalen tubulären Sekretion und der Glucuronidierung zurückgeführt werden und erfordert eine Anpassung der Dexketoprofen-Dosis.
- Herzglykoside: NSAR können den Plasmaspiegel der Herzglykoside erhöhen.
- Mifepriston: Aufgrund des theoretischen Risikos, dass ProstaglandinSynthesehemmer die Wirkung von Mifepriston verändern können, sollten NSAR innerhalb von 8 - 12 Tagen nach der Mifepriston-Anwendung nicht angewendet werden. Begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass die Anwendung von NSAR am Tag der Prostaglandin-Anwendung weder die Wirkung von Mifepriston oder des Prostaglandins im Hinblick auf Zervixreifung oder Uteruskontraktilität noch die klinische Wirksamkeit des medikamentösen Schwangerschaftsabbruchs beeinflusst.
- Chinolon-Antibiotika: Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass hohe Dosen von Chinolonen in Kombination mit NSAR das Risiko für das Auftreten von Krämpfen erhöhen.
- Tenofovir: Die gemeinsame Anwendung mit NSAR kann Harnstoff-Stickstoff- und Kreatinin-Laborparameter erhöhen. Um eine mögliche gemeinsame Beeinflussung der Nierenfunktion gering zu halten, muss die Nierenfunktion überwacht werden.
- Deferasirox: Die gemeinsame Anwendung mit NSAR kann das Risiko für gastrointestinale Toxizität erhöhen. Engmaschige klinische Überwachung ist erforderlich, wenn Deferasirox mit diesen Substanzen kombiniert wird.
- Pemetrexed: Durch gemeinsame Anwendung mit NSAR kann die Elimination von Pemetrexed vermindert werden. Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn höhere NSAR-Dosen angewendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) muss die Anwendung von NSAR in der Zeit von 2 Tagen vor bis 2 Tagen nach Pemetrexed-Anwendung vermieden werden.
Tramadol
Nicht empfehlenswerte Kombinationen:
- MAO-Hemmstoffe und Tramadol dürfen nicht miteinander kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor einer Anwendung des Opioids Pethidin mit MAO-Hemmstoffen behandelt wurden, sind lebensbedrohliche Wechselwirkungen beobachtet worden, die das Zentralnervensystem sowie Atmungs- und Kreislauffunktion betrafen. Die gleichen Wechselwirkungen mit MAOHemmstoffen sind bei der Behandlung mit Tramadol nicht auszuschließen.
- Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und Cumarin-Derivaten (z. B. Warfarin) ist Vorsicht geboten, da bei einigen Patienten erhöhte INR-Werte mit schweren Blutungen und Ekchymosen beobachtet wurden.
- Die Kombination von gemischten Agonisten/Antagonisten der Opioidrezeptoren
(z. B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) und Tramadol ist nicht empfehlenswert, da die theoretische Möglichkeit besteht, dass die analgetische Wirkung eines reinen Agonisten unter diesen Umständen abgeschwächt wird.
Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern:
- Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potenzial von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen, die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln (wie Bupropion, Mirtazapin und Tetrahydrocannabinol) erhöhen.
- Die gleichzeitige Therapie mit T ramadol und serotoninergen Arzneimitteln wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), MAO-Hemmstoffen (siehe Abschnitt 4.3), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin kann ein Serotoninsyndrom verursachen. Ein Serotoninsyndrom ist wahrscheinlich, wenn eines der folgenden Symptome oder eine der folgenden Symptomgruppen beobachtet werden kann: Spontaner Klonus, induzierbarer oder okulärer Klonus mit Agitiertheit oder Diaphorese, Tremor und Hyperreflexie, Muskelhypertonie und Körpertemperatur > 38 °C und induzierbarer, okulärer Klonus. Absetzen der serotoninergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung. Gegenmaßnahmen richten sich nach der Art und Schwere der Symptome.
Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen:
- Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und Arzneimitteln, die ebenfalls dämpfend auf das zentrale Nervensystem wirken, einschließlich Alkohol, ist mit einer Verstärkung der ZNS-Effekte zu rechnen (siehe Abschnitt 4.8).
- Aufgrund der Ergebnisse bisheriger pharmakokinetischer Studien sind bei gleichzeitiger oder vorheriger Anwendung von Cimetidin (Enzyminhibitor) klinisch relevante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.
- Bei gleichzeitiger oder vorheriger Anwendung von Carbamazepin (Enzyminduktor) kann der analgetische Effekt vermindert und die Wirkdauer verkürzt sein.
- In einer begrenzten Anzahl an Studien steigerte die prä- und postoperative Anwendung des antiemetischen 5-HT3-Antagonisten Ondansetron den TramadolBedarf bei Patienten mit postoperativen Schmerzen.
- Andere CYP3A4-hemmende Wirkstoffe, wie Ketoconazol und Erythromycin, können sowohl den Metabolismus von Tramadol (N-Demethylierung) als auch möglicherweise des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
Während der klinischen Entwicklung traten keine Schwangerschaften unter Skudexa auf. Die Sicherheit von Skudexa während der Schwangerschaft ist nicht durch diesen Abschnitt einschließende klinische Studien erwiesen. Die bekannten Daten der Einzelwirkstoffe Dexketoprofen und Tramadol sollten berücksichtigt werden.
Dexketoprofen
Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandin-Synthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für kardiale Missbildungen erhöhte sich von unter 1 % auf etwa 1,5 %. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandin-Synthesehemmers zu erhöhtem Prä- und Postimplatationsverlust und embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Organogenese einen Prostaglandin-Synthesehemmer erhielten. Gleichwohl zeigte sich in Tierstudien mit Dexketoprofen keine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft können alle ProstaglandinSynthesehemmer den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
• kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie)
• Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramnion fortschreiten kann
Am Ende der Schwangerschaft können die Mutter und das Kind folgenden Risiken ausgesetzt sein:
• mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann
• Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorgangs
Tramadol
Tierexperimentelle Studien mit Tramadol zeigten bei sehr hohen Dosen Auswirkungen auf die Organentwicklung, das Knochenwachstum und die Sterblichkeitsrate bei Neugeborenen. Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet. Tramadol überwindet die Plazenta. Über die Unbedenklichkeit von Tramadol in der Schwangerschaft beim Menschen liegen keine ausreichenden Beweise vor.
T ramadol beeinflusst - vor oder während der Geburt gegeben - nicht die Kontraktionsfähigkeit des Uterus. Beim Neugeborenen kann es zu Veränderungen der Atemfrequenz führen, welche aber in der Regel klinisch nicht relevant sind. Dauerhafte Anwendung während der Schwangerschaft kann zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen.
Angesichts der oben genannten Risiken ist Skudexa in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Stillzeit
Es wurden keine kontrollierten Studien durchgeführt, ob Skudexa in die Muttermilch übergeht. Die bekannten Daten der Einzelwirkstoffe Dexketoprofen und Tramadol sollten berücksichtigt werden.
Dexketoprofen
Es ist nicht bekannt, ob Dexketoprofen in die Muttermilch übergeht.
Tramadol
Tramadol und seine Metaboliten werden in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Ein Säugling könnte dadurch ca. 0,1 % einer bei der Mutter angewendeten Dosis zu sich nehmen. Deshalb sollte Tramadol während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Angesichts der oben genannten Risiken ist Skudexa in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Wie andere NSAR kann die Anwendung von Dexketoprofen die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden, oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Dexketoprofen in Betracht gezogen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die bekannten Auswirkungen der Einzelwirkstoffe von Skudexa gelten für die fixe Kombination.
Dexketoprofen
Dexketoprofen kann Schwindel/Benommenheit und Schläfrigkeit verursachen und hat daher einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Tramadol
Auch bei bestimmungsgemäßer Anwendung kann Tramadol Wirkungen wie Schläfrigkeit und Schwindel/Benommenheit hervorrufen und daher die Reaktionsfähigkeit von Verkehrsteilnehmern und Maschinenführern beeinträchtigen. Dies gilt insbesondere im Zusammenwirken mit anderen psychotrop wirkenden Substanzen und Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien mit Skudexa beobachteten unerwünschten Ereignisse, bei denen zumindest der Verdacht eines Zusammenhangs mit der Einnahme des Arzneimittels bestand, sowie die bekannten Nebenwirkungen aus Fachinformationen (orale Darreichungsformen) von Dexketoprofen- und Tramadol-haltigen Arzneimitteln sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet nachfolgend aufgelistet.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
|
Sehr häufig: |
> 1/10 |
|
Häufig: |
> 1/100 bis < 1/10 |
|
Gelegentlich: |
> 1/1.000 bis < 1/100 |
|
Selten: |
> 1/10.000 bis < 1/1.000 |
|
Sehr selten: |
< 1/10.000 |
|
Nicht bekannt: |
Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
|
MedDRA SYSTEMORGANKLASSE |
Nebenwirkung |
Häufigkeit | ||
|
Skudexa |
Dexketoprofen |
Tramadol | ||
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Thrombozytose |
Gelegentlich | ||
|
Neutropenie |
Sehr selten | |||
|
Thrombozytopenie |
Sehr selten | |||
|
Erkrankungen des Immunsystems |
Überempfindlichkeit (z. B. Dyspnoe, Bronchospasmus, Stenoseatmung, Angioödem) |
Sehr selten |
Selten | |
|
anaphylaktische Reaktion, einschließlich anaphylaktischer Schock |
Sehr selten |
Selten | ||
|
Kehlkopfödem |
Gelegentlich |
Selten | ||
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Appetitstörung |
Selten | ||
|
verminderter Appetit |
Selten | |||
|
Hypoglykämie |
Nicht bekannt | |||
|
Hypokaliämie |
Gelegentlich | |||
|
Psychiatrische Erkrankungen |
Angst |
Gelegentlich |
Selten | |
|
kognitive Störung |
Selten | |||
|
Verwirrtheitszustand |
Selten | |||
|
Abhängigkeit |
Selten | |||
|
Halluzination |
Selten | |||
|
Schlaflosigkeit |
Gelegentlich | |||
|
Stimmungsänderung |
Selten | |||
|
Albtraum |
Selten | |||
|
psychotische Störung |
Gelegentlich | |||
|
Schlafstörung |
Selten | |||
|
Erkrankungen des Nervensystems |
gestörte Koordination |
Selten | ||
|
Schwindel/ Benommenheit |
Häufig |
Gelegentlich |
Sehr häufig | |
|
Epilepsie |
Selten | |||
|
Kopfschmerzen |
Gelegentlich |
Gelegentlich |
Häufig | |
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unwillkürliche Muskelkontraktionen |
Selten | |||
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Parästhesie |
Selten |
Selten | ||
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Gefühlsstörung |
Selten | |||
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Schläfrigkeit |
Gelegentlich |
Gelegentlich |
Häufig | |
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Sprechstörung |
Nicht bekannt | |||
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Synkope |
Selten |
Selten | ||
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Tremor |
Selten | |||
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Augenerkrankungen |
verschwommenes Sehen |
Sehr selten |
Selten | |
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Mydriasis |
Nicht bekannt | |||
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Miosis |
Selten | |||
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Periorbitalödem |
Gelegentlich | |||
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Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Tinnitus |
Sehr selten | ||
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Vertigo |
Gelegentlich |
Gelegentlich | ||
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Herzerkrankungen |
Bradykardie |
Selten | ||
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Palpitationen |
Gelegentlich |
Gelegentlich | ||
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Tachykardie |
Gelegentlich |
Sehr selten |
Gelegentlich | |
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Gefäßerkrankungen |
Kreislaufkollaps |
Gelegentlich | ||
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Hitzegefühl (Flush) |
Gelegentlich |
|
Hypertensive Krise |
Gelegentlich | |||
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Hypotonie |
Gelegentlich |
Sehr selten | ||
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orthostatische Hypotonie |
Gelegentlich | |||
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Bradypnoe |
Selten | ||
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Bronchospasmus |
Sehr selten | |||
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Dyspnoe |
Sehr selten |
Selten | ||
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Atemdepression |
Gelegentlich | |||
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Abdominale Beschwerden |
Gelegentlich | ||
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aufgetriebener Bauch |
Gelegentlich |
Gelegentlich | ||
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Abdominalschmerzen |
Häufig | |||
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Obstipation |
Gelegentlich |
Gelegentlich |
Häufig | |
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Diarrhö |
Häufig |
Gelegentlich | ||
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Mundtrockenheit |
Gelegentlich |
Häufig | ||
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Dyspepsie |
Gelegentlich |
Häufig | ||
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Flatulenz |
Gelegentlich | |||
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Gastritis |
Gelegentlich | |||
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Reizung des MagenDarm-Trakts |
Gelegentlich | |||
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Übelkeit |
Häufig |
Häufig |
Sehr häufig | |
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Pankreatitis |
Sehr selten | |||
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Blutung eines peptischen Ulkus' |
Selten | |||
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Perforation eines peptischen Ulkus' |
Selten | |||
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peptisches Ulkus |
Selten | |||
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Brechreiz |
Gelegentlich | |||
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Erbrechen |
Häufig |
Häufig |
Häufig | |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
Hepatitis |
Selten | ||
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hepatozelluläre Schädigung |
Selten |
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Leberenzyme erhöht (u. a. anormale Werte bei Leberfunktionstests und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase) |
Gelegentlich |
Selten |
Sehr selten | |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Akne |
Selten | ||
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Gesichtsödem |
Gelegentlich |
Sehr selten | ||
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vermehrtes Schwitzen |
Gelegentlich |
Selten |
Häufig | |
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Lichtempfindlichkeitsrea ktion |
Sehr selten | |||
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Pruritus |
Sehr selten |
Gelegentlich | ||
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Ausschlag |
Gelegentlich |
Gelegentlich | ||
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Stevens-Johnson Syndrom |
Sehr selten | |||
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toxische epidermale Nekrolyse (LyellSyndrom) |
Sehr selten | |||
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Urtikaria |
Gelegentlich |
Selten |
Gelegentlich | |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Rückenschmerzen |
Selten | ||
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Schwäche |
Selten | |||
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Dysurie |
Selten | ||
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Hämaturie |
Gelegentlich | |||
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Miktionsstörungen |
Selten | |||
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Nephritis |
Sehr selten | |||
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nephrotisches Syndrom |
Sehr selten | |||
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Polyurie |
Selten | |||
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akutes Nierenversagen |
Selten | |||
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Harnverhalt |
Selten | |||
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
Menstruationsstörung |
Selten | ||
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Prostataerkrankung |
Selten | |||
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Asthenie |
Gelegentlich |
Gelegentlich | |
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Schüttelfrost |
Gelegentlich |
Gelegentlich |
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Unbehagen |
Gelegentlich | |||
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anormales Gefühl |
Gelegentlich | |||
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Entzugssyndrom (Agitiertheit, Angst, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome: selten; Panikattacken, starke Ängstlichkeit, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome - z. B. Verwirrtheit, Wahn, Depersonalisation, Derealisation, Paranoia) |
Selten/Sehr selten | |||
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Ermüdung |
Gelegentlich |
Häufig | ||
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Unwohlsein |
Gelegentlich | |||
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periphere Ödeme |
Selten | |||
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Schmerzen |
Gelegentlich | |||
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Untersuchungen |
erhöhter Blutdruck |
Gelegentlich |
Selten |
Selten |
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alkalische Phosphatase im Blut erhöht |
Gelegentlich | |||
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Laktatdehydrogenase im Blut erhöht |
Gelegentlich |
Kombination aus Dexketoprofen und Tramadol
Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Erbrechen (2,9 %), Übelkeit (2,7 %) und Schwindel/Benommenheit (1,1 % der Patienten).
Dexketoprofen
Gastrointestinal: Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder gastrointestinale Blutungen, die manchmal tödlich verlaufen, besonders bei älteren Patienten, können auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Nach Anwendung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Flatulenz, Obstipation, Dyspepsie, Abdominalschmerzen, Teerstuhl, Hämatemesis, ulzerative Stomatitis und die Verschlimmerung einer Colitis ulcerosa und eines Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) berichtet worden. Weniger häufig wurde eine Gastritis beobachtet. Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung berichtet.
Wie bei anderen NSAR können die folgenden Nebenwirkungen auftreten: Aseptische Meningitis, die insbesondere bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen vorkommen kann, und hämatologische Reaktionen (Purpura, aplastische und hämolytische Anämie, selten Agranulozytose und Knochenmarkshypoplasie).
Sehr selten bullöse Hautreaktionen, wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).
Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere in hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für das Auftreten von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z. B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4).
Tramadol
Als häufigste Nebenwirkungen, bedingt durch Tramadol, treten bei jeweils über 10 % der Patienten Übelkeit und Schwindel/Benommenheit auf.
Bei erheblicher Überschreitung der empfohlenen Dosierungen und bei gleichzeitiger Anwendung von anderen zentraldämpfenden Substanzen (siehe Abschnitt 4.5) kann eine Atemdepression auftreten.
Über eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden.
Epileptiforme Krampfanfälle traten überwiegend nach hoher Tramadol-Dosierung auf oder nach gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle erniedrigen können oder selbst zerebrale Krampfanfälle auslösen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Folgende Entzugsymptome, ähnlich eines Opiatentzugssyndroms, können auftreten: Agitiertheit, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome.
Zu den weiteren Symptomen, die beim Absetzen von Tramadol in sehr seltenen Fällen beobachtet wurden, gehören: Panikanfälle, starke Ängstlichkeit, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome (z. B. Verwirrtheit, Wahn, Depersonalisation, Derealisation, Paranoia).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die bekannten Daten der Einzelwirkstoffe Dexketoprofen und Tramadol sollten berücksichtigt werden.
Symptome
Dexketoprofen
Die Symptome einer Überdosierung mit Dexketoprofen sind nicht bekannt. Bei Dexketoprofen-haltigen Arzneimitteln traten gastrointestinale (Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen) und neurologische Störungen (Schläfrigkeit,
Vertigo, Desorientierung, Kopfschmerzen) auf.
Tramadol
Grundsätzlich tritt bei Überdosierungen mit Tramadol dieselbe Symptomatik wie bei anderen zentralwirksamen Analgetika (Opioiden) auf. Insbesondere ist mit Miosis, Erbrechen, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Krämpfen und Atemdepression bis hin zur Atemlähmung zu rechnen.
Therapiemaßnahmen
Dexketoprofen
Im Falle einer versehentlichen oder beabsichtigten Überdosierung ist eine sofortige symptomatische Therapie entsprechend der klinischen Verfassung des Patienten einzuleiten.
Wenn von einem Erwachsenen oder einem Kind mehr als 5 mg/kg Körpergewicht eingenommen wurden, sollte innerhalb einer Stunde Aktivkohle gegeben werden. Dexketoprofen ist dialysierbar.
Tramadol
Halten Sie die Atemwege frei (Aspiration vermeiden!) sowie Atmung und Kreislauf je nach Symptomatik aufrecht. Bei Atemdepression ist Naloxon das Antidot. Bei Krämpfen war in tierexperimentellen Untersuchungen Naloxon wirkungslos. Hier sollte Diazepam intravenös angewendet werden.
Im Falle einer Vergiftung mit oralen Darreichungsformen wird eine gastrointestinale Dekontamination mit Aktivkohle innerhalb der ersten zwei Stunden nach TramadolEinnahme empfohlen.
Tramadol kann durch Dialyse entfernt werden, allerdings wird es durch Hämodialyse und Hämofiltration nur in geringem Maße aus dem Serum eliminiert. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit Tramadol nicht geeignet.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioide in Kombination mit Nicht-Opioidanalgetika; ATC-Code: noch nicht zugewiesen
Wirkmechanismus
Dexketoprofen ist das Trometamolsalz der S-(+)-2-(3-Benzoylphenyl)propionsäure, ein analgetisch, antiphlogistisch und antipyretisch wirkender Stoff, der zur Gruppe der nichtsteroidalen Analgetika/Antirheumatika gehört (ATC-Code: M01AE).
Der Wirkmechanismus der nichtsteroidalen Analgetika/Antirheumatika beruht auf der Verminderung der Prostaglandinsynthese durch Hemmung der Cyclooxygenase. Insbesondere erfolgt eine Hemmung der Umwandlung von Arachidonsäure in die zyklischen Endoperoxide PGG2 und PGH2, aus denen die Prostaglandine PGE1, PGE2, PGF2a, PGD2 und auch Prostacyclin (PGI2) und Thromboxane (TxA2 und TxB2) gebildet werden. Außerdem könnte die Prostaglandinsynthesehemmung andere Entzündungsmediatoren, beispielsweise die Kinine, beeinflussen und auf diese Weise eine indirekte Wirkung hervorrufen, die additiv zur direkten Wirkung wäre.
Bei Tieren und Menschen wurde gezeigt, dass Dexketoprofen die Cyclooxygenase-Isoenzyme COX-1 und COX-2 hemmt.
Tramadol ist ein zentralwirksames, synthetisches Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver partieller Agonist an p-, 5- und K-Opioidrezeptoren mit höherer Affinität für p-Rezeptoren. Die Wirksamkeit als Opioid ist dabei sowohl durch eine gering-affine Bindung der Muttersubstanz als auch eine hoch-affine Bindung des O-demethylierten Metaboliten M1 an p-Opioidrezeptoren bedingt. In Tiermodellen ist M1 bis zu 6-mal potenter als Tramadol bezogen auf die Analgesie, die Bindung am p-Opioidrezeptor ist 200-mal stärker. Tramadol-vermittelte Analgesie ist in mehreren Tierexperimenten nur teilweise durch den Opiatantagonisten Naloxon antagonisierbar gewesen. Der Anteil von Tramadol und M1 an der humanen Analgesie hängt von der jeweiligen Plasmakonzentration ab.
Andere Mechanismen, die zur analgetischen Wirkung von Tramadol beitragen können, sind die wie bei anderen Opioidanalgetika in vitro nachgewiesene Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin.
Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität weniger beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind eher gering. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 (ein Zehntel) bis 1/6 (ein Sechstel) derjenigen von Morphin angegeben.
Pharmakodynamische Wirkungen
In akuten und chronischen Entzündungsmodellen während präklinischer Studien wurde ein synergistischer Effekt der beiden Wirkstoffe festgestellt. Dies deutet darauf hin, dass eine effektive Analgesie mit einer niedrigeren Dosis des jeweiligen Wirkstoffs erreicht werden kann.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Klinische Studien an verschiedenen Modellen für mäßige bis starke nozizeptive Schmerzen (darunter Zahnschmerzen, somatische und viszerale Schmerzen) zeigten, dass Skudexa eine effektive analgetische Wirkung besitzt.
In einer doppelblinden, randomisierten Parallelgruppen-Studie mit Mehrfachgabe, in die 606 Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen nach abdominaler Hysterektomie und einem mittleren Alter von 47,6 (Spanne von 25 bis 73) Jahren eingeschlossen waren, wurde die analgetische Wirksamkeit der Kombination gegen die Einzelkomponenten anhand der Summe der Schmerzintensität-Unterschiede über 8 Stunden (SpID8), beginnend mit der Erstdosis der Studienmedikation, untersucht. Die Schmerzintensität wurde mittels einer 100 mm visuellen Analogskala (VAS) bewertet. Höhere SPID-Werte bedeuten stärkere Schmerzlinderung. Mit Skudexa ergab sich im Ergebnis eine signifikant größere analgetische Wirksamkeit als mit den Einzelkomponenten in gleicher Dosierung (Dexketoprofen 25 mg) oder höherer Dosierung (Tramadol 100 mg): Skudexa (241,8), Dexketoprofen 25 mg (184,5), Tramadol 100 mg (157,3).
Innerhalb der ersten 8 Stunden nach Skudexa-Einnahme gaben Patienten eine signifikant reduzierte Schmerzintensität an (mittlerer VAS-Wert = 33,6). Der Unterschied gegenüber 25 mg Dexketoprofen (mittlerer VAS-Wert = 42,6) und 100 mg Tramadol (mittlerer VAS-Wert = 42,9) war statistisch signifikant (p < 0,0001). Eine überlegene Analgesie konnte auch über 56 Stunden nach Mehrfachgabe gezeigt werden, gemäß dem Behandlungsschema der Intent-to-treat-Gruppe (ITT), von der Patienten ausgeschlossen waren, die nicht aktiv mit der ersten Einmalgabe behandelt wurden. Der Unterschied zwischen Skudexa und 25 mg Dexketoprofen (- 8,4) bzw.
100 mg Tramadol (- 5,5) war statistisch signifikant (p < 0,0001).
Patienten, die mit Skudexa behandelt wurden, benötigten weniger Notfallmedikation, um ihre Schmerzen zu kontrollieren (11,8 % der Patienten) gegenüber 21,3 % (p = 0.0104) in der Behandlungsgruppe mit 25 mg Dexketoprofen bzw. gegenüber
21.4 % (p = 0,0097) in der Behandlungsgruppe mit 100 mg Tramadol. Wird der Effekt der Notfallmedikation mit hineingerechnet, wird die überlegene Analgesie durch Skudexa bei Mehrfachgabe über 56 Stunden noch deutlicher. Der Unterschied der VAS-Werte zugunsten Skudexa ist statistisch signifikant (p < 0,0001) gegenüber Dexketoprofen (- 11,0) bzw. Tramadol (- 9,1).
In einer doppelblinden, randomisierten Parallelgruppen-Studie mit Mehrfachgabe, in die 641 Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen nach Hüfttotalendoprothese und einem mittleren Alter von 61,9 (Spanne von 29 bis 80) Jahren eingeschlossen waren, wurde die analgetische Wirksamkeit der Kombination gegen die Einzelkomponenten über 8 Stunden (SPID8), beginnend mit der Erstdosis der Studienmedikation, untersucht. Mit Skudexa ergab sich im Ergebnis eine signifikant größere analgetische Wirksamkeit als mit den Einzelkomponenten in gleicher Dosierung (Dexketoprofen 25 mg) oder höherer Dosierung (Tramadol 100 mg): Skudexa (246,9), Dexketoprofen 25 mg (208,8), Tramadol 100 mg (204,6).
Innerhalb der ersten 8 Stunden nach Skudexa-Einnahme gaben Patienten eine signifikant reduzierte Schmerzintensität an (mittlerer VAS-Wert = 26,3). Der Unterschied gegenüber 25 mg Dexketoprofen (mittlerer VAS-Wert = 33,6) und 100 mg Tramadol (mittlerer VAS-Wert = 33,7) war statistisch signifikant (p < 0,0001). Eine überlegene Analgesie konnte auch über 56 Stunden nach Mehrfachgabe gezeigt werden, gemäß dem Behandlungsschema der Intent-to-treat-Gruppe (ITT), von der Patienten ausgeschlossen waren, die nicht aktiv mit der ersten Einmalgabe behandelt wurden. Der Unterschied zwischen Skudexa und 25 mg Dexketoprofen (- 8,1) bzw.
100 mg Tramadol (- 6,3) war statistisch signifikant (p < 0,0001).
15.5 % der Patienten, die mit Skudexa behandelt wurden, benötigten Notfallmedikation, um ihre Schmerzen zu kontrollieren gegenüber 28,0 % (p = 0.0017) in der Behandlungsgruppe mit 25 mg Dexketoprofen bzw. gegenüber 25,2 %
(p = 0,0125) in der Behandlungsgruppe mit 100 mg Tramadol. Wird der Effekt der Notfallmedikation mit hineingerechnet, wird die überlegene Analgesie durch Skudexa bei Mehrfachgabe über 56 Stunden noch deutlicher. Der Unterschied der VAS-Werte zugunsten Skudexa ist statistisch signifikant (p < 0,0001) gegenüber Dexketoprofen (- 10,4) bzw. Tramadol (- 8,3).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Skudexa eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung mäßig starker bis starker akuter Schmerzen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die gemeinsame Anwendung von Dexketoprofen und Tramadol hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter der Einzelsubstanzen bei gesunden Probanden.
Bei normalen, gesunden Erwachsenen werden die höchsten Plasmakonzentrationen von Dexketoprofen nach ca. 30 min (Spanne von 15 bis 60 min) und von Tramadol nach ca. 1,6 bis 2 Stunden erreicht.
Dexketoprofen
Resorption
Nach oraler Anwendung von Dexketoprofen bei Menschen wird Cmax nach ca. 30 min (Spanne von 15 bis 60 min) erreicht.
Wenn Dexketoprofen-Trometamol zusammen mit der Nahrung aufgenommen wird, verändern sich die AUC-Werte nicht, jedoch sinken die Cmax-Werte und die Resorptionsgeschwindigkeit ist verringert (vergrößerte tmax).
Verteilung
Die Verteilungs- bzw. die Eliminationshalbwertszeit für Dexketoprofen beträgt 0,35 bzw. 1,65 Stunden. Wie bei anderen Stoffen mit einer hohen Plasmaproteinbindung (99 %) liegt das mittlere Verteilungsvolumen unter 0,25 l/kg.
In pharmakokinetischen Studien mit Mehrfachgabe wurde gezeigt, dass die AUC-Werte nach der letzten Anwendung des Arzneimittels nicht größer waren als nach Einmaldosierung, woraus sich ergibt, dass eine Akkumulation nicht stattfindet.
Biotransformation und Elimination
Nach Anwendung von Dexketoprofen wird im Harn nur das S-(+)-Enantiomer gefunden, wodurch dargelegt ist, dass beim Menschen keine Inversion in das R-(-)-Enantiomer erfolgt.
Die Elimination von Dexketoprofen erfolgt hauptsächlich durch Glucuronidierung und anschließende renale Ausscheidung.
Tramadol
Resorption
Nach oraler Anwendung wird Tramadol zu über 90 % resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 70 %, unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme.
Der Unterschied zwischen resorbiertem und unmetabolisiert verfügbarem Tramadol liegt wahrscheinlich an einem geringfügigen First-Pass-Effekt. Der First-Pass-Effekt beträgt nach oraler Anwendung maximal 30 %.
Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (Vdß = 203 ± 40 l). Die Bindung an Serumproteine beträgt etwa 20 %.
Nach oraler Einzelgabe von 100 mg Tramadol als Kapseln oder Tabletten an junge, gesunde Probanden fanden sich messbare Plasmaspiegel nach ca. 15 bis 45 Minuten, die maximale Plasmakonzentration Cmax betrug im Mittel 280 bis 208 Mikrogramm/l in einem Zeitraum tmax von 1,6 bis 2 Stunden.
Verteilung
Tramadol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in der Muttermilch zusammen mit seinem O-Desmethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1 % bzw. 0,02 % der applizierten Dosis).
Biotransformation
Tramadol wird beim Menschen im Wesentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur O-Desmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv. Bei den weiteren Metaboliten bestehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Metaboliten gefunden. Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkungsstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2 - 4.
Seine Halbwertszeit t/2, ß (6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 Stunden (Spanne von 5,4 - 9,6 Stunden) und liegt in der gleichen Größenordnung wie Tramadol.
Die Hemmung der an der Biotransformation von Tramadol beteiligten Isoenzyme CYP3A4 und/oder CYP2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seines aktiven Metaboliten beeinflussen. Bisher sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen berichtet worden.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit t/2, ß beträgt unabhängig von der Art der Applikation etwa 6 Stunden. Bei Patienten über 75 Jahre kann sie um ca. den Faktor 1,4 verlängert sein.
Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden. Die kumulative Urinausscheidung beträgt 90 % der Gesamtradioaktivität der angewendeten Dosis. Bei Störungen der Leber- und Nierenfunktion muss mit einer geringen Verlängerung der Halbwertszeiten gerechnet werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminations-Halbwertszeiten von 13,3 ± 4,9 Stunden (Tramadol) bzw. 18,5 ± 9,4 Stunden (O-Desmethyltramadol), im Extremfall von 22,3 bzw. 36 Stunden bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 5 ml/min) betrugen die Werte 11 ± 3,2 bzw. 16,9 ± 3 Stunden, im Extremfall 19,5 bzw. 43,2 Stunden.
Linearität/Nicht-Linearität
Im therapeutischen Dosisbereich zeigt Tramadol ein lineares pharmakokinetisches Profil.
Die Relation zwischen Serumkonzentrationen und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, jedoch mit großen Abweichungen im Einzelfall. Eine Serumkonzentration von 100 - 300 ng/ml ist im Regelfall wirksam.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Kombination aus Tramadolhydrochlorid und Dexketoprofen
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die Kombination von Dexketoprofen und Tramadol zeigte in In-vitro und In-vivo-Tests keinen signifikanten Einfluss auf das Herz-Kreislauf-System. Mit der Kombination wurde ein geringerer Einfluss auf den gastrointestinalen Transit beobachtet als mit Tramadol allein.
Eine 13-wöchige Studie zur chronischen Toxizität bei Ratten ergab eine Höchstdosis Dexketoprofen, bei der keine Nebenwirkungen auftraten (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), von 6 mg/kg/Tag und für Tramadol ein NOAEL von 36 mg/kg/Tag (in den höchsten getesteten Dosierungen), sowohl bei Einzelgabe als auch in Kombination. Die Exposition am NOAEL nach Einzeldosen (AUC-basiert) entspricht einer 25,1-fachen bzw. 1,38-fachen humanen Exposition (bezogen auf eine Einzeldosis 25 mg Dexketoprofen bzw. 75 mg Tramadol).
Es wurden keine weiteren (neuen) Toxizitäten beobachtet als schon für Dexketoprofen oder Tramadol bekannt sind.
Dexketoprofen
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Immunpharmakologie lassen die präklinischen Daten zu Dexketoprofen keine besonderen Gefahren für den
Menschen erkennen. Studien zur chronischen Toxizität bei Mäusen und Affen ergaben einen No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von 3 mg/kg/Tag. Als Hauptnebenwirkungen nach Verabreichung hoher Dosen wurden gastrointestinale Erosionen und Ulzera beobachtet, die sich dosisabhängig entwickelten.
Der Wirkstoff Dexketoprofen-Trometamol zeigt bei Algen ein Umweltrisiko.
Tramadol
Bei wiederholter oraler und parenteraler Applikation von Tramadol über 6 bis 26 Wochen an Ratten und Hunden sowie oral über 12 Monate an Hunden ergaben die hämatologischen, klinisch-chemischen und histologischen Untersuchungen keinen Hinweis für substanzbedingte Veränderungen. Erst nach hohen Dosen, die weit über der therapeutischen Dosis lagen, traten zentralnervös bedingte Erscheinungen auf: Bewegungsunruhe, Salivation, Krämpfe und verminderte Gewichtszunahme. Reaktionslos vertrugen Ratten und Hunde Dosen von 20 mg/kg beziehungsweise 10 mg/kg Körpergewicht oral sowie Hunde 20 mg/kg Körpergewicht rektal.
Bei Ratten verursachten Tramadoldosierungen ab 50 mg/kg/Tag maternaltoxische Effekte und führten zu einem Anstieg der Neugeborenensterblichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörungen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Die Fertilität männlicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Weibchen zeigten nach höheren Dosierungen (ab 50 mg/kg pro Tag) eine geringere Trächtigkeitsrate. Bei Kaninchen traten ab 125 mg/kg maternaltoxische Effekte sowie Skelettanomalien bei den Nachkommen auf.
In einigen In-vitro-Testsystemen wurden Hinweise auf mutagene Effekte gesehen. In-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf solche Effekte.
Tramadol ist nach vorliegendem Erkenntnismaterial als nicht mutagene Substanz einzustufen.
Studien zum tumorerzeugenden Potential von Tramadolhydrochlorid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig erhöht) beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose Vorverkleisterte Stärke (Mais) Croscarmellose-Natrium Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.) Hochdisperses Siliciumdioxid
Filmüberzug
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350 Talkum
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
PA/Aluminium/PVC//Aluminium-Blisterpackung und PVC/PVDC//Aluminium-
Blisterpackung
30 Monate
PVC/PE/PVDC//Aluminium-Blisterpackung 2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Filmtabletten sind in Blisterpackungen von drei verschiedenen Materialvarianten verpackt:
PA/Aluminium/PVC//Aluminium-Blisterpackung
PVC/PE/PVDC//Aluminium-Blisterpackung
PVC/PVDC//Aluminium-Blisterpackung
Packungsgrößen mit 2, 4, 10, 15, 20, 30, 50, 100 Filmtabletten oder Bündelpackungen mit 500 (5 x 100) Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luxemburg
8. ZULASSUNGSNUMMER
94293.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
04.04.2016
10. STAND DER INFORMATION
September 2016
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Dieses Arzneimittel enthält eine Zubereitung aus Stoffen, deren Wirkung in Kombination in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.
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