Solosin Retard Mite

Document: 05.05.2009 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

Solosin® retard

Solosin® retard mite

Solosin® Tropfen

Solosin® Infusionslösungskonzentrat

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Solosin^®retard 270 mg Theophyllin Retardtabletten

Solosin^®retard mite 135 mg Theophyllin Retardtabletten

Solosin^®Tropfen 104 mg Theophyllin/ml Lösung zum Einnehmen

Solosin^®Infusionslösungskonzentrat 624 mg Theophyllin/Ampulle Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Theophyllin

Solosin® retard
1 Retardtablette Solosin® retard enthält 270 mg Theophyllin.

Solosin® retard mite
1 Retardtablette Solosin® retard mite enthält 135 mg Theophyllin.

Solosin® Tropfen
1 ml (= 24 Tropfen) Lösung zum Einnehmen enthält 104 mg Theophyllin.

Enthält Methyl(4-Hydroxybenzoat) und Propyl(4-hydroxybenzoat), siehe Abschnitte 4.3 und 4.8.

Solosin® Infusionslösungskonzentrat
1 Ampulle mit 15 ml Lösung enthält 624 mg Theophyllin. 1 ml enthält 41,6 mg Theophyllin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORMEN

Solosin® retard/ retard mite
Retardtablette

Solosin® Tropfen
Lösung zum Einnehmen

Solosin® Infusionslösungskonzentrat
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Bronchospasmolytikum/Antiasthmatikum

Solosin® retard/ retard mite

Behandlung und Verhütung von Atemnotzuständen auf Grund von Verengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale oder mittel- bis schwergradiger obstruktiver Atemwegserkrankung (z.B. chronische Bronchitis und Lungenemphysem).

Hinweis: Es wird empfohlen die Dauertherapie dieser Erkrankungen mit Theophyllin in Kombination mit anderen die Bronchien erweiternden und entzündungshemmenden Arzneimitteln, wie z.B. langwirksamen ß-Sympathomimetika und Glukokortikoiden, durchzuführen.

Arzneimittel mit verzögerter Theophyllin-Freisetzung, wie Solosin® retard/retard mite, sind nicht zur Akutbehandlung des Status asthmaticus oder der akuten Bronchospastik bestimmt.

Solosin® Tropfen

Zur Behandlung und Verhütung von Atemnotzuständen auf Grund von Einengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Asthma bronchiale und chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung (COPD).

Hinweis: Für die Dauertherapie bei Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale oder mittel- bis schwergradiger chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung stehen Präparate mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, wie Solosin® retard/retard mite, zur Verfügung. Hier wird eine Kombinationstherapie mit anderen bronchodilatierenden und entzündungshemmenden Medikamenten empfohlen.

Solosin® Infusionslösungskonzentrat

Zur Akutbehandlung von Atemnotzuständen auf Grund einer Verengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Asthma bronchiale und chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Theophyllin ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte möglichst anhand der Theophyllin-Serumkonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 8-20 µg/ml). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt.

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisverminderung zu berücksichtigen.

Für die Ermittlung der Dosis ist das Normalgewicht als Körpergewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird.

Für Erwachsene beträgt die tägliche Erhaltungsdosis von Theophyllin ca. 11-13 mg je kg Körpergewicht.

Raucher benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da die Eliminationsrate erhöht ist. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels vorsichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza), sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten (siehe unter 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen) ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Weiterhin ist über eine reduzierte Theophyllin-Ausscheidung nach Influenza- und BCG-Impfung berichtet worden, sodass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein kann.

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.

Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von Theophyllin-Metaboliten kommen.

Solche Patienten benötigen daher geringere Dosen und Steigerungen müssen mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Kinder

Kinder ab 6 Monate benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da bei dieser Patientengruppe die Eliminationsrate höher ist. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) ist die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt.

Die Anwendung von Solosin® bei alten, polymorbiden, schwer kranken und/oder intensiv-medizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Solosin® retard/ retard mite/ Tropfen

Empfohlenes Dosierungsschema:

Soweit nicht anders verordnet, sind je nach Lebensalter folgende Erhaltungs-Dosierungen zu empfehlen:

Alter in Jahren	Körpergewicht in kg	tägliche Dosis in mg Theophyllin je kg Körpergewicht¹	Anzahl Tropfen* bzw. Retardtabletten pro Tag * 1 Tropfen (Tr.) enthält 4,33 mg Theophyllin
			Solosin Tropfen	Solosin retard	Solosin retard mite
1 ‑ 5	5 ‑ 20	24	3 x 10 – 35 Tr.	‑‑	2 x ½ Tabl. bis 3 x 1 Tabl.
6 ‑ 8	20 ‑ 25	24	3 x 35 – 45 Tr.	‑‑	3 x 1 Tabl. bis 2 x 2 Tabl.
8 ‑ 12	25 ‑ 40	20	3 x 40 – 60 Tr.	‑‑	2 bis 3 x 2 Tabl.
12 ‑ 16	40 ‑ 60	18	3 x 55 – 80 Tr.	3 x 1 Tabl. bis 2 x 2 Tabl.	3 x 2 Tabl. bis 2 x 4 Tabl.
Erwachsene	60 ‑ 70	11 ‑ 13	3 x 50 – 70 Tr.	3 x 1 Tabl.	3 x 2 Tabl.
Raucher	60 – 70	18	3 x 80 – 95 Tr.	2 x 2 Tabl.	4 x 2 Tabl.

¹bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.

Solosin® retard/retard mite

Die Tagesdosis soll auf eine morgendliche und eine abendliche Dosis verteilt werden.

Solosin® Tropfen

Die Gesamtdosis sollte gleichmäßig auf drei über den Tag verteilte Dosen aufgeteilt werden.

Wird von einem nicht retardierten auf ein retardiertes Theophyllin-Präparat gewechselt, so ist zu beachten, dass die angegebene Tagesdosis evtl. reduziert werden kann.

Bei der Umstellung von einem retardierten Theophyllinpräparat auf ein anderes sollte der Theophyllinspiegel kontrolliert werden, da sich die Präparate in ihrere Bioverfügbarkeit unterscheiden können. Dies ist ebenfalls bei der Verabreichung von hohen Dosen empfehlenswert.

Sollte es zu Überdosierungserscheinungen kommen, so sollte je nach Schweregrad die nächste Dosis ausgelassen oder um 50% vermindert werden. Eine notwendige Dosiskorrektur sollte möglichst anhand des Theophyllin-Spiegels im Serum (TDM) ermittelt werden.

Akutbehandlung (Solosin® Tropfen):

Sofern ein Arzt nicht sofort erreichbar ist, sind bei beginnendem und im akuten Anfall 48 Tropfen = 2 ml Solosin® Tropfen in ½ bis 1 Glas Flüssigkeit verdünnt einzunehmen. Diese Dosierungsempfehlung gilt nur für Patienten ohne vorherige Behandlung mit Theophyllin.

Solosin® Infusionslösungskonzentrat

Empfohlenes Dosierungsschema:

In Abhängigkeit von Lebensalter und Begleiterkrankungen ist folgendes Dosierungsschema für die intravenöse Gabe von Solosin® zu empfehlen:

Initialdosis			Dosis/kg Körpergewicht¹ Theophyllin i.v.
- ohne Vorbehandlung mit Theophyllin			4 ‑ 5 mg innerhalb von 20 ‑ 30 Minuten
- wenn eine Vorbehandlung mit Theophyllin bekannt bzw. nicht sicher auszuschließen ist			2 ‑ 2,5 mg innerhalb von 20 ‑ 30 Minuten

Erhaltungsdosis	Stündliche Dosis in mg/kg Körpergewicht¹ Theophyllin i.v.				Tägliche Erhaltungsdosis in mg/kg Körpergewicht¹ Theophyllin i.v.
		1. ‑ 12. Std.		ab 13. Std.
Kinder:
6 Monate bis 9 Jahre		1,0		0,8		19
9 ‑ 16 Jahre		0,8		0,65		15
Erwachsene:
Raucher		0,8		0,65		15
Nichtraucher		0,55		0,4		9,5
Alter über 60 Jahre oder/und Cor pulmonale		0,5		0,25		5,5
bei obstruktiver CMP oder schwerer Leberfunktionsstörung		0,4		0,1 ‑ 0,15		2,0 ‑ 4,0

¹bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.

Art und Dauer der Anwendung

Solosin® retard/ retard mite/ Tropfen
Solosin® soll nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Behandlung sollte möglichst am Abend kurz vor dem Schlafengehen beginnen und langsam über 2-3 Tage gesteigert werden.

Solosin® Tropfen
Unmittelbar nach Gebrauch Flasche bitte wieder dicht verschließen.

Solosin® Infusionslösungskonzentrat

Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden.

Der Inhalt des Infusionslösungskonzentrats ist zur einmaligen Entnahme bestimmt. Reste des Infusionslösungskonzentrats sind zu vernichten.

Zur i.v. Kurzinfusion:
Innerhalb von 20 - 30 Minuten in 50 - 100 ml einer kompatiblen Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.2) intravenös am liegenden Patienten infundieren.

Zur i.v. Dauertropfinfusion:
In 250 - 500 ml einer kompatiblen Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.2) verabreichen.

Die Infusionsdauer kann nach o.g. Dosierschema ermittelt werden. Sie ist jedoch nach den individuellen Erfordernissen zu modifizieren.

Um das Risiko unerwünschter Wirkungen bei der intravenösen Gabe von Solosin® Infusionslösungskonzentrat zu vermindern, sollte eine Dosis von 0,25 mg Theophyllin pro kg Körpergewicht pro Minute, maximal 16,5 mg Theophyllin pro Minute, nicht überschritten werden.

Bei der Therapie von Säuglingen und Kleinkindern ist eine Begrenzung der zu infundierenden Flüssigkeitsmenge zu beachten.

Der Patient sollte nach erfolgter Infusion kurze Zeit ruhen und überwacht werden. Bei bekannter oder zu vermutender vorheriger Gabe von Methylxanthin-haltigen Arzneimitteln muss die Infusion besonders überwacht und bei Anzeichen von Unverträglichkeit abgebrochen werden.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.

4.3 Gegenanzeigen

Solosin® darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Theophyllin oder einem der weiteren Bestandteile von Solosin® (siehe auch 6.1),

- frischem Herzinfarkt,

- akuten tachykarden Arrhythmien.

Ferner dürfen Solosin® Tropfen nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber Methyl(4-hydroxybenzoat) und Propyl(4-hydroxybenzoat).

Solosin® Tropfen / Infusionslösungskonzentrat

Für Patienten mit Analgetika-Asthma-Syndrom ist die Anwendung dieser Arzneimittel nicht angezeigt (siehe auch Abschnitt 4.8).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Solosin® sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:

- instabiler Angina Pectoris,

- Neigung zu tachykarden Arrhythmien,

- schwerem Bluthochdruck,

- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie,

- Hyperthyreose,

- epileptischem Anfallsleiden,

- Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwür,

- Porphyrie,

- schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen.

Die Anwendung von Solosin® bei alten, polymorbiden, schwer kranken und/oder intensiv-medizinisch thera-pierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Bei Patienten, die eine Elektrokrampftherapie erhalten, ist besondere Vorsicht geboten, da Theophyllin die Anfälle verlängern kann. Das Auftreten eines Status epilepticus ist möglich.

Solosin® Tropfen
Eine Einzeldosis (bis zu 80 Tropfen) enthält bis zu 3,8 mmol (88 mg Natrium). Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Solosin® Infusionslösungskonzentrat
Eine Ampulle enthält 5,8 mmol (133 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Theophyllin wird in der Leber u.a. über das Enzym CYP1A2 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen, kann zu Änderungen des Theophyllin-Abbaus führen.

Solosin® wirkt synergistisch mit anderen xanthinhaltigen Medikamenten, ß-Sympathikomimetika, Coffein und ähnlichen Stoffen.

Ein beschleunigter Theophyllin-Abbau und/oder eine verminderte Bioverfügbarkeit sowie eine verminderte Wirksamkeit können

- bei Rauchern,

- bei gleichzeitiger Behandlung mit Barbituraten (besonders Pheno- oder Pentobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfinpyrazon, Ritonavir, Johanniskraut (Hyperikum perforatum) und Aminoglutethimid auftreten..

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der Theophyllin-Spiegel kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung durchgeführt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eínes dieser Medikamente.

Ein verzögerter Abbau und/oder eine Erhöhung des Theophyllin-Blutspiegels mit einer erhöhten Überdosie-rungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arznei-mitteln auftreten: oralen Kontrazeptiva, Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, Spiramycin), Chinolonen (Gyrase-Hemmstoffen, s.u.), Isonikotinsäurehydrazid, Tiabendazol, Calcium-Antagonisten (z.B. Verapamil, Diltiazem), Propranolol, Propafenon, Mexiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, -Interferon, Rofecoxib, Pentoxifyllin, Fluvoxamin, Viloxazin, Disulfiram, Zileuton, Phenylpropanolamin, Influenza- und BCG-Vakzinen. Hierbei kann eine Dosisverminderung von Theophyllin angezeigt sein.

Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aciclovir oder Zafirlukast Überdosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Bei gleichzeitiger Behandlung sollte die individuell erforderliche Theophyllin-Dosis daher sorgfältig ermittelt werden.

Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60%, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30% und bei Anwendung von Grepafloxacin oder Clinafloxacin auf 50% der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z.B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theophyllin-Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllin-Konzentrationsbestimmungen durchzuführen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllinspiegel steigen oder auch abfallen. Theophyllinspiegelkontrollen sind angezeigt.

Die Wirkung von Lithiumcarbonat, -Rezeptorenblockern, Adenosin und Benzodiazepinen (z. B. Diazepam) kann durch gleichzeitige Gabe von Solosin abgeschwächt werden.

Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.

Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleichzeitiger Gabe von bestimmten Fluorochinolonen oder Imipenem auftreten kann.

Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Solosin® erhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.

Aufgrund der vielfältigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkontrollen bei längerfristiger Anwnedung von Solosin® mit anderen Medikamenten allgemein ratsam.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Kaffee wirkt verstärkend auf die Wirkung von Theophyllin. Rauchen steigert den Theophyllin-Abbau und schwächt somit die Wirkung ab.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Zu einer Anwendung von Theophyllin während des ersten Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwendung von Solosin® in dieser Zeit vermieden werden.

Während des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathikomimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft können die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, sodass eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zu Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden.

Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentrationen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.

Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllin-Wirkungen hin überwacht werden. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten in größerer Höhe oder ohne festen Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.

4.8 Nebenwirkungen

Stoffwechsel, Elektrolyte

Veränderungen der Serumelektrolyte, insbesondere Hypokaliämie, Anstieg von Serum-Calcium und

-Kreatinin sowie Hyperglykämie und Hyperurikämie.

Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin (u.a. Hautausschlag, Juckreiz, Urticaria, Bronchospasmen) einschließlich anaphylaktischer Reaktionen.

Solosin® Tropfen
Methyl(4-hydroxybenzoat) und Propyl(4-hydroxybenzoat) können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Solosin® Tropfen / Infusionslösungskonzentrat
Bei Patienten mit Analgetika-Asthma-Syndrom kann der Lösungsvermittler (2-Carbamoylphenoxy)essigsäure zu anaphylaktoiden Reaktionen mit einer unter Umständen lebensbedrohlichen Verstärkung des Asthmaanfalles führen.

Nervensystem

Kopfschmerzen, Erregungszustände, Tremor, Unruhe, Schlaflosigkeit, Schwindel, Krampfanfälle.

Herz-Kreislauf-System

Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Blutdruckabfall.

Magen-Darm-Trakt

Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Stimulation der Magensäuresekretion.

Infolge der Tonusminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht verstärkt werden.

Urogenitaltrakt

Verstärkte Diurese.

Ausgeprägtere Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Blutspiegel über 20 µg/ml) auftreten (siehe unter 4.9).

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Bei Theophyllin-Serumspiegeln zwischen 20 und 25 µg/ml finden sich in der Regel die bekannten Theophyllin-Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) mit gesteigerter Intensität.

Vor allem bei Theophyllin-Blutspiegeln von mehr als 25 g/ml können toxische Wirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien, Herz-Kreislaufversagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darmerscheinungen (u.a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.

Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Insbesondere Kinder reagieren empfindlich auf Theophyllin-Überdosierungen. Bei einer Vergiftung mit retardierten Theophyllinpräparaten können die Symptome verzögert auftreten.

Bei erhöhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerere Überdosierungserscheinungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentrationen möglich.

Therapie bei Intoxikationen

Bei leichten Überdosierungserscheinungen:

Das entsprechende Präparat sollte abgesetzt und der Theophyllin-Serumspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden.

Therapie aller Theophyllinintoxikationen:

Bis zu zwei Stunden nach oraler Einnahme kann eine Magenspülung sinnvoll sein.

Zur weiteren Giftentfernung sollte, auch bei Intoxikationen mit intravenös verabreichtem Theophyllin, wiederholt Aktivkohle, ggf. in Kombination mit einem schnell wirksamen Laxans (z. B. Glaubersalz) verabreicht werden,

Bei zentralnervösen Reaktionen (z.B. Unruhe und Krämpfen):

Diazepam i.v., 0,1-0,3 mg/kg Körpergewicht, bis zu 15 mg

Bei vitaler Bedrohung:

- Überwachung lebenswichtiger Funktionen,

- Freihalten der Atemwege (Intubation),

- Zufuhr von Sauerstoff,

- bei Bedarf i.v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern,

- Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts,

- Hämoperfusion (s.u.).

Bei bedrohlichen Herzrhythmusstörungen:

i.v. Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg Körpergewicht bei Kindern), diese Dosis kann alle 5-10 Minuten bis zur Rhythmusnormalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg Körpergewicht wiederholt werden.

Vorsicht:

Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma-Patienten sollte deshalb Verapamil verabreicht werden.

Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausreichend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hämoperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im Allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.

Die weitere Behandlung einer Vergiftung mit Solosin® richten sich nach dem Ausmaß und Verlauf sowie den vorliegenden Symptomen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Methylxanthine (Purin-Derivate).

ATC-Code: R03DA04.

Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:

Wirkungen auf das respiratorische System:

- Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und der Pulmonalgefäße,

- Besserung der mukoziliären Clearance,

- Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und anderen Entzündungszellen,

- Abschwächung der provozierten Bronchokonstriktion,

- Abschwächung der asthmatischen Sofort- und Spätreaktion,

- Verstärkung der Zwerchfellkontraktion.

Extrapulmonale Wirkungen:

- Minderung des Dyspnoeempfindens,

- Gefäßdilatation,

- Relaxation der glatten Muskulatur (z.B. Gallenblase, Gastrointestinaltrakt),

- Inhibierung der Kontraktilität des Uterus,

- positive Ino- und Chronotropie am Herzen,

- Stimulation der Skelettmuskulatur,

- Steigerung der Diurese,

- Stimulation von Sekretions- und Inkretionsorganen (z.B. vermehrte Salzsäure-Sekretion im Magen, verstärkte Freisetzung von Katecholaminen aus der Nebenniere).

Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutzten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren (Prostaglandin-Antagonismus), Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatoren, Induktion von Apoptose sowie eine Translokation von intrazellulärem Calcium.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Theophyllin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert.

Dabei kann bei Retardformen durch Nahrungsaufnahme sowohl die Resorptionsgeschwindigkeit (Verzögerung oder Beschleunigung, “dose-dumping”) als auch die relative Verfügbarkeit beeinflusst werden.

Bedingt durch die spezielle Retardmatrix-Galenik der Solosin®-Retardtabletten bleibt die Bioverfügbarkeit von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme unbeeinflusst (siehe unten Bioverfügbarkeit Punkt c).

Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Serumkonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei kalkulierbarem Nebenwirkungsrisiko wird mit Serumspiegeln von 8-20 µg/ml erzielt.

Bei parenteraler Gabe tritt die Wirkung innerhalb von Minuten ein, sobald ein Theophyllin-Serumspiegel von ca. 5 µg/ml erreicht ist.

Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich etwa 60% (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40%). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes.

Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber durch das Cytochrom P450 Enzymsystem (u.a. CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4) und durch renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7-13% der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50% unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert.

Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40%), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36%) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17%). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharmakologisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin.

Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, sodass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.

Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind (siehe auch Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung):

- Lebensalter,

- Körpergewicht,

- Ernährung,

- Rauchgewohnheiten (bei Rauchern wird Theophyllin bedeutend schneller metabolisiert),

- Einnahme von bestimmten Medikamenten (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen),

- Erkrankungen und/oder Funktionsstörungen von Herz, Lunge, Leber,

- Virusinfektionen.

Bei Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von z.T. pharmakologisch aktiven Theophyllin-Metaboliten kommen. Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belastung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht.

Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunächst konzentrationsabhängig, bei Serumkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich tritt ein Sättigungseffekt der Clearance auf, sodass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Serumspiegels verursachen.

Auch die Plasma-Halbwertszeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7-9 Stunden, bei Rauchern 4-5 Stunden, bei Kindern 3-5 Stunden, und sie kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.

Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über. Untersuchungen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6-0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Serumspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling ausreichen kann.

Bioverfügbarkeit

Retardtabletten

a) Absolute Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1981 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 8 Probanden nach Einmalgabe einer Retardtablette Solosin retard (270 mg Theophyllin) p.o. im Vergleich zu einer intravenösen Kurzzeitinfusion (200 mg Theophyllin) ergab eine absolute Bioverfügbarkeit von 111 % (geometrisches Mittel).

Solosin retard Retardtabletten

Mittelwerte

Streubreite in Klammern

i.v.-Lösung

Mittelwerte

Streubreite in Klammern

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC_0-)

87,08

(66,75 - 101,68) mgh/l

78,40

(61,11 - 97,40) mgh/l *

Maximale Plasmakonzentration (C_max)

4,00

(2,89 - 6,65) mg/l

11,71

(9,03 - 19,75) mg/l *

Plateauzeit (HVD)

16,74

(11,42 - 22,41) h

4,35

(0,83 - 7,19) h *

Mittlere Verweilzeit (MRT)

20,74

(13,18 - 34,33) h

9,84

(7,41 - 13,08) h

* Werte dosiskorrigiert

b) Relative Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1990 durchgeführte Bioäquivalenzstudie an 18 Probanden nach Mehrfachgabe entweder einer Retardtablette der analogen 540 mg-Retardformulierung (540 mg Theophyllin) täglich oder von gleichzeitig zwei Retardtabletten Solosin retard (2 x 270 mg Theophyllin) täglich belegte Bioäquivalenz und ergab eine relative Bioverfügbarkeit von 101 % (arithmetisches Mittel).

Solosin 540 mg-Retardformulierung

Mittelwerte

Streubreite in Klammern

2 x Solosin retard Retardtabletten

Mittelwerte

Streubreite in Klammern

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC_0-24/ss)

146,4

(90,3 - 251,4) mgh/l

147,1

(84,8 - 213,7) mgh/l

Maximale Plasmakonzentration (C_max/ss)

8,90

(6,22 - 14,52) mg/l

9,04

(4,96 - 13,99) mg/l

Minimale Plasmakonzentration (C_min/ss)

2,97

(1,40 - 5,83) mg/l

2,88

(1,59 - 4,77) mg/l

Prozentuale Plasmafluktuation (PTF)

102,2

(58,0 - 144,5) %

101,1

(62,6 - 124,6) %

c) Arzneimittel-/Nahrungsmittel-Interaktion

Eine im Jahr 1990 durchgeführte Bioäquivalenzstudie an 18 Probanden nach postprandialer Einmalgabe einer Retardtablette der 540 mg-Retardformulierung (540 mg Theophyllin) im Vergleich zur Nüchternapplikation belegte Bioäquivalenz. Somit ergaben sich keine Hinweise auf eine Arzneimittel-/Nahrungsmittel-Interaktion.

Solosin 540 mg-Retardformulierung,

postprandiale Gabe

Mittelwerte

Streubreite in Klammern

Solosin 540 mg-Retardformulierung,

Nüchterngabe

Mittelwerte

Streubreite in Klammern

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC_0-)

155,82

(112,37 - 223,16) mgh/l

143,0

(112,4 - 206,9) mgh/l

Maximale Plasmakonzentration (C_max)

7,91

(6,57 - 9,81) mg/l

7,30

(5,52 - 10,76) mg/l

Plateauzeit (HVD)

16,2

(11,5 - 22,5) h

15,8

(9,9 - 22,0) h

Die Bioverfügbarkeitsdaten von Solosin® retard sind unter Berücksichtigung des Dosisunterschieds proportional auf Solosin® retard mite übertragbar.

Tropfen

Bei oraler Gabe von 208 mg pH-neutral gelöstem Theophyllin (entspricht 48 Tropfen Solosin) werden innerhalb von 30 Minuten maximale Serumspiegel von 7,8 mg/l erreicht. Nach 6 Stunden beträgt der Spiegel noch 50% (3,8 mg/l).

Infusionslösung

Bei i.v. Gabe von 208 mg pH-neutral gelöstem Theophyllin (Solosin) steigt der Theophyllin-Spiegel im Serum innerhalb von 15 Minuten auf die höchsten Werte (10,5 mg/l), um dann asymptotisch abzufallen. Nach 6 Stunden liegt der Serumspiegel bei 4,8 mg/l (siehe obige Abbildung).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

s. unter Abschnitt 4.9 Überdosierung

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Theophyllin wirkt am Säuger in vivo und bei In-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive In-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter In-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese In-vitro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr die gleiche Konzentration wie im maternalen Serum. Untersuchungen zeigen einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6-0,89, was je nach mütterlichem Plasmaspiegel und kindlicher Clearance-Rate zu einer Akkumulation beim gestillten Säugling führen kann.

An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i.p.-Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen. Es gibt weiterhin Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibilität kardiovaskuläre Missbildungen erzeugt.

Lokale Verträglichkeit

Solosin® Infusionslösungskonzentrat ist pH-neutral und deshalb lokal gut verträglich.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Solosin® retard/ retard mite

Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Macrogol 8000, hydriertes Rizinusöl, hochdisperses Siliciumdioxid.

Solosin® Tropfen

Methyl(4-hydroxybenzoat) und Propyl(4-hydroxybenzoat) (Parabene) sowie Kaliumsorbat (Ph.Eur.) als Konservierungsmittel; Propylenglycol; (2-Carbamoylphenoxy)essigsäure, Natriumsalz, als Lösungsvermittler; gereinigtes Wasser.

Solosin® Infusionslösungskonzentrat

Natriumhydroxid; Wasser für Injektionszwecke; (2-Carbamoylphenoxy)essigsäure, Natriumsalz als Lösungsvermittler.

6.2 Inkompatibilitäten

Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollten Solosin®-Infusionen mit 5%iger Glukoselösung oder isotonischer Natriumchloridlösung (physiologische Kochsalzlösung) vorgenommen werden. Zumischung zu anderen Lösungen oder Arzneimitteln sollte grundsätzlich unterlassen werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit von Solosin® Infusionslösungskonzentrat beträgt 5 Jahre.

Die Dauer der Haltbarkeit aller weiteren Darreichungsformen beträgt 3 Jahre.

Solosin® Tropfen
Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses: 1 Jahr.

Solosin® Infusionslösungskonzentrat
Dauer der Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses bzw. der Zubereitung nach Verdünnung:

Nach Öffnen des Behältnisses sofort zu verwenden.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Solosin® retard mite

Nicht über + 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Solosin® retard

20 Retardtabletten (N1)

50 Retardtabletten (N2)

100 Retardtabletten (N3)

200 Retardtabletten

Klinikpackung mit 400 (10 x 40) Retardtabletten, Schüttpackung mit 500 Retardtabletten

Solosin® retard mite

20 Retardtabletten (N1)

50 Retardtabletten (N2)

100 Retardtabletten (N3)

Klinikpackung mit 450 (15 x 30) Retardtabletten

Solosin® Tropfen

Tropfflasche mit 20 ml (N1)

Tropfflasche mit 50 ml (N2)

Tropfflasche mit 100 ml (N3)

Klinikpackung mit 400 ml (10 x 40 ml)

Solosin® Infusionslösungskonzentrat

5 Ampullen zu je 15 ml (N1)

20 Ampullen zu je 15 ml (Klinikpackung)

40 Ampullen zu je 15 ml (Klinikpackung)

7. Inhaber der Zulassung

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Mitvertrieb:

Winthrop Arzneimittel GmbH

Urmitzer Straße 5

56218 Mülheim-Kärlich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Solosi® retard 2707.00.00

Solosin® retard mite 2707.01.00

Solosin® Tropfen 6172215.00.00

Solosin® Infusionslösungskonzentrat 2707.00.01

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Solosin® retard

05.01.1983 / 17.08.2004

Solosin® retard mite

05.01.1983 / 17.08.2004

Solosin® Tropfen

11.10.2002

Solosin® Infusionslösungskonzentrat

09.05.1984 / 02.03.2004

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig