1. Bezeichnung des Arzneimittels

Spalt plus Coffein N

250 mg / 200 mg / 50 mg Tabletten

Wirkstoffe: Acetylsalicylsäure

Paracetamol

Coffein

2. Qualitative und quantitative Zu­sam­men­set­zung

1 Tablette enthält:

250 mg Acetylsalicylsäure (Ph.Eur.), 200 mg Paracetamol und 50 mg Coffein.

Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Für Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jah­ren bei: akuten leichten bis mäßig star­ken Schmerzen.

Hinweis: Schmerzmittel sollen längere Zeit oder in höheren Dosen nicht ohne Befragen des Arztes angewendet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen­dung

Soweit nicht anders verordnet, nehmen Er­wachsene und Jugendliche ab 14 Jahren 1 bis 2 Tabletten Spalt plus Coffein N (entspre­chend 250 - 500 mg Acetylsalicyl­säure, 200 - 400 mg Paracetamol und 50 - 100 mg Cof­fein) ein, wenn erforderlich bis zu 3mal täglich (in der Regel im Abstand von 4 bis 8 Stun­den).

Die Tageshöchstdosis beträgt für Erwach­sene und Jugendliche ab 14 Jahren 3mal 2 Tablet­ten Spalt plus Coffein N (entspre­chend 1500 mg Acetylsalicylsäure, 1200 mg Paracetamol und 300 mg Coffein).

Die Tabletten sind nach Zerfallenlassen in et­was Flüssigkeit oder unzerkaut mit reich­lich Flüssigkeit einzunehmen. Schmerzmit­tel sol­len ohne ärztlichen oder zahnärztli­chen Rat nicht länger als 3 Tage und nicht in höhe­rer Dosierung angewendet wer­den.

Besondere Patientengruppen

Leberinsuffizienz und leichte Nieren­insuffi­zi­enz

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktions­störungen sowie Gilbert-Syn­drom muss die Dosis vermindert bzw. das Dosisintervall verlängert werden.

Schwere Niereninsuffizienz

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) muss ein Dosisinter­vall von mindestens 8 Stunden ein­gehalten werden.

Ältere Patienten

Es ist keine spezielle Dosisanpassung erfor­derlich.

4.3 Gegenanzeigen

Spalt plus Coffein N darf nicht angewendet werden bei

• Überempfindlichkeit gegenüber Acetylsali­cylsäure, Paracetamol, Coffein oder ei­nem der sonstigen Bestandteile von Spalt plus Coffein N

• Schwere hepatozelluläre Insuffizienz (Child-Pugh > 9)

• wenn in der Vergangenheit gegen Salicy­late oder andere nicht-steroidale Entzün­dungshemmer mit Asthmaanfällen oder in anderer Weise allergisch reagiert wurde

• gastrointestinalen Blutungen oder Perfora­tion (Magen- ­oder Darmdurchbruch) in der Vorgeschichte, die durch eine vorherige The­rapie mit NSAR’s bedingt waren

• aktiven oder in der Vorgeschichte bekann­ten Magen- und Zwölffingerdarmgeschwü­ren / Haemorrhagie mit mindestens zwei un­verkennbaren Episoden von erwiesener Ulzeration oder Blutungen

• bei krankhaft erhöhter Blutungsneigung

• Leber- und Nierenversagen

• schwerer Herzinsuffizienz

• Kombination mit Methotrexat 15 mg oder mehr pro Woche;

• Schwangerschaft im letzten Trimenon

• Kindern und Jugendlichen bis 14 Jahren

4.4 Warnhinweise und Vor­sichts­maß­nah­men für die Anwendung

Um das Risiko einer Überdosierung zu ver­mei­den, sollte sichergestellt werden, dass gleichzeitig angewendete Medikamente kein Paracetamol enthalten.

Spalt plus Coffein N sollte wegen des An­teils an Paracetamol in folgenden Fällen mit besonderer Vorsicht angewandt werden:

• Hepatozelluläre Insuffizienz (Child-Pugh < 9)

• Chronischer Alkoholmissbrauch

• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clea­rance < 10 ml/min (siehe Abschnitt 4.2))

• Gilbert-Syndrom (Meulengracht-Krank­heit)

Wegen des Anteils an Acetylsalicylsäure ist eine besonders sorgfältige ärztliche Überwa­chung ist erforderlich bei Patienten mit

• Überempfindlichkeit gegen andere Entzün­dungshemmer / Antirheumatika oder andere allergene Stoffe;

• Allergien (z. B. mit Hautreaktionen, Juck­reiz, Nesselfieber) oder Asthma, Heu­schnupfen, Nasenschleimhautschwellun­gen (Nasenpolypen), chronischen Atem­wegserkrankungen;

• eingeschränkter Leber - und Nierenfunk­tion;

• Bluthochdruck und/oder Herzinsuffizienz in der Anamnese: vor Behandlungsbeginn der Arzt bzw. der Apotheker zu befragen. Im Zusammenhang mit einer NSAR-Be­handlung wurde über Flüssigkeitseinlage­rung und Ödeme berichtet.

• Anstehenden Operationen (auch bei kleine­ren Eingriffen wie z. B. Zahnextraktio­nen): Es kann zu verstärkter Blutungsneigung kommen

Gastrointestinale Wirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Acetylsalicyl­säure und anderen NSAR einschließlich COX-2-selektiven Inhibitoren sollte vermie­den werden.

Während der Behandlung mit allen NSAR sind schwerwiegende gastrointestinale Blutun­gen, Geschwüre oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, zu jedem Zeit­punkt der Therapie mit oder ohne Warnsig­nale oder früheren schwerwiegenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, berich­tet worden.

Bei älteren Menschen kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, insbesondere Blutungen und Per­forationen im Gastrointestinaltrakt, die le­bensbedrohlich sein können.

Patienten mit einer Anamnese gastrointesti­naler Toxizität, insbesondere in höherem Al­ter, sollen jedes ungewöhnliche Symptom im Magen-Darm-Bereich (vor allem gas­tro­in­testinale Blutungen) melden, insbe­son­dere zu Beginn einer Therapie.

Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleich­zeitig mit Arzneimitteln behandelt wer­den, die das Risiko für Ulzera oder Blutun­gen erhöhen können, wie z. B. orale Korti­koide, Antikoagulanzien wie z. B. Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhi­bi­to­ren oder Thrombozyten-Aggregations­hem­mer wie z. B. Acetylsalicyl­säure in geringen Dosen zur Be­handung kar­di­o­vaskulärer Er­krankungen.

Beim Auftreten von gastrointestinalen Blu­tun­gen oder Ulzera soll die Behandlung mit Ace­tylsalicylsäure abgebrochen werden.

Das Risiko einer gastrointestinalen Blutung, Ulzeration und Perforation erhöht sich mit an­steigender Dosis der NSAR, für Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere in Verbindung mit den Komplikationen Blu­tung oder Perforation (siehe Kapitel 4.3 Ge­genanzeigen) und für ältere Patienten. Diese Patientengruppen sollten einleitend mit der niedrigsten möglichen Dosis behan­delt werden. Eine Behandlung mit NSAR in Kombination mit protektiven Arzneimitteln (z. B. Misoprostol oder Protonen-Pumpen-Hemmer) sollte in diesen Fällen in Erwä­gung gezogen werden. Dies gilt auch für Pati­enten, die gleichzeitig andere Arzneimit­tel einnehmen, die das Risiko gastro­in­tes­tina­ler Nebenwirkungen erhöhen (siehe Ka­pitel 4.5 Wechselwirkungen).

Sonstige Hinweise

Bei dauerhafter Einnahme von Schmerzmit­teln können Kopfschmerzen auftreten, die zu erneuter Einnahme führen und damit wie­derum eine Fortdauer der Kopfschmer­zen bewirken können.

Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln kann zur dauerhaften Nieren­schädigung mit dem Risiko eines Nie­renversagens (Analgetika-Nephropathie) führen. Dieses Risiko ist besonders groß, wenn mehrere verschiedene Schmerzmittel kombiniert eingenommen werden.

Acetylsalicylsäure vermindert in niedriger Do­sierung die Harnsäureausscheidung. Bei Patienten, die bereits zu geringer Harn­säu­reausscheidung neigen, kann dies unter Um­ständen einen Gichtanfall auslö­sen.

Nebenwirkungen können reduziert werden, in­dem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erfor­der­lichen Zeitraum angewendet wird (s. Ab­schnitt 4.2).

Bei abruptem Absetzen nach längerem hoch dosiertem, nicht bestimmungsgemä­ßem Gebrauch von Analgetika können Kopf­schmerzen sowie Müdigkeit, Muskel­schmerzen, Nervosität und vegetative Symp­tome auftreten. Die Absetzs­symp­toma­tik klingt innerhalb weniger Tage ab. Bis dahin soll die Wiedereinnahme von Schmerz­mit­teln unterbleiben und die er­neute Einnahme soll nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.

Bei Anwendung von NSAR’s können durch gleichzeitigen Genuss von Alkohol wirk­stoffbe­dingte Nebenwirkungen, insbe­son­dere solche, die den Gastrointesti­naltrakt oder das zentrale Nervensystem betreffen, verstärkt werden.

Bei hohem Fieber, Anzeichen einer Sekun­där­infektion oder Anhalten der Symp­tome über mehr als drei Tage, muss der Arzt kon­sultiert werden.

Allgemein sollen Paracetamol-haltige Arz­nei­mittel ohne ärztlichen oder zahnärztli­chen Rat nur wenige Tage und nicht in er­höh­ter Dosis angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Über die Anwendung bei Kindern und Jugend­lichen bis 14 Jahren liegen keine aus­reichenden Erkenntnisse vor. Darüber hin­aus soll Spalt plus Coffein N wegen des Anteils an Acetylsalicylsäure bei Kindern und Jugendlichen mit fieberhaften Erkran­kun­gen nur auf ärztliche Anweisung und nur dann angewendet werden, wenn an­dere Maß­nahmen nicht wirken. Sollte es bei die­sen Erkrankungen zu langanhalten­dem Erbre­chen kommen, so kann dies ein Zei­chen des Reye-Syndroms sein, einer sehr seltenen, aber u.U. lebensbedrohlichen Krank­heit, die unbedingt sofortiger ärztlicher Behandlung bedarf.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­nei­mit­teln und sonstige Wechsel­wir­kun­gen

Verstärkung der Wirkung bis hin zu erhöh­tem Nebenwirkungsrisiko:

• Antikoagulantien, (z.B. Warfarin, Heparin): erhöhtes Blutungsrisiko (Kontrolle der Blut­gerinnung).

• Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Ticlopidin, Clopidogrel), oder nicht-steroi­dale Antiphlogistika/Analgetika, selektive Se­rotonin-Wiederaufnahme-Hemmer und orale Glukokortikoide: Erhöhung des Risi­kos für gastrointestinale Ulzera und Blutun­gen.

• Digoxin.

• Antidiabetika: Der Blutzuckerspiegel kann sinken.

• Methotrexat.

• Valproinsäure.

Abschwächung der Wirkung:

• Diuretika (in Dosierungen ab 3g Ace­tyl­sali­cylsäure pro Tag und mehr).

• ACE-Hemmer (in Dosierungen ab 3g Ace­tylsalicylsäure pro Tag und mehr).

• Urikosurika (z. B. Probenecid, Benz­brom­a­ron).

• Die Einnahme von Probenecid hemmt die Bindung von Paracetamol an Glucuron­säure und führt dadurch zu einer Reduzie­rung der Paracetamol-Clearance um unge­fähr den Faktor 2. Bei gleichzeitiger Einnahme von Probenecid sollte die Para­cetamoldosis verringert werden.

• Besondere Vorsicht ist bei der gleichzeiti­gen Einnahme von Arzneimitteln, die zu ei­ner Enzyminduktion führen, sowie bei po­tenziell hepatotoxischen Substanzen ge­boten (siehe Abschnitt 4.9).

• Bei gleichzeitiger Anwendung von Parace­tamol und AZT (Zidovudin) wird die Nei­gung zur Ausbildung einer Neutropenie ver­stärkt. Dieses Arzneimittel soll daher nur nach ärztlichem Anraten gleichzeitig mit AZT angewendet werden.

• Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.

• Die gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu einer Beschleunigung der Magen­ent­leerung führen, wie z. B. Metoclo­pra­mid, bewirkt eine Beschleunigung der Auf­nahme und des Wirkungseintritts von Para­cetamol.

• Bei gleichzeitiger Anwendung von Mitteln, die zu einer Verlangsamung der Magen­ent­leerung führen, können Auf­nahme und Wirkungseintritt von Paraceta­mol ver­zö­gert werden.

Coffein wirkt antagonistisch gegenüber den sedativen Wirkungen zahlreicher Substan­zen, wie z.B. von Barbituraten, Antihistami­nika etc. Coffein wirkt synergistisch gegen­über den ta­chykarden Wirkungen von z.B. Sympathomi­metika, Thyroxin etc. Bei Sub­stanzen mit breitem Wirkungsspektrum kön­nen die Wech­selwirkungen im einzelnen unter­schiedlich und nicht voraussehbar sein (z.B. Benzodia­zepine). Orale Kontrazeptiva, Cimetidin und Disulfiram vermindern den Cof­fein-Abbau in der Leber. Barbiturate und Rauchen be­schleunigen ihn. Die Ausschei­dung von The­ophyllin wird durch Coffein her­abgesetzt. Coffein erhöht das Abhängig­keitspotential von Substanzen vom Typ des Ephedrin.

Die gleichzeitige Verabreichung von Gyra­se­hemmstoffen des Chinoloncarbon­säure-Typs kann die Elimination von Coffein und sei­nem Abbauprodukt Paraxanthin ver­zö­gern.

Es gibt keine Evidenz, daß ein mögliches Ab­hängigkeitspotential von Analgetika wie Ace­tylsalicylsäure oder Paracetamol durch Cof­fein erhöht wird. Auch wenn es aufgrund theo­retischer Überlegungen angenommen werden kann, wird aufgrund des derzeitigen Erkennt­nismaterials ein eigenständiges Mißbrauch­potential von Coffein in Kombina­tion mit Ace­tylsalicylsäure oder Paracetamol nicht belegt.

Auswirkungen auf Laborwerte

Die Einnahme von Paracetamol kann die Harnsäurebestimmung mittels Phos­phor­wolf­ramsäure sowie die Blutzucker­bestim­mung mittels Glucose-Oxy­dase-Peroxydase beeinflussen.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Acetylsalicylsäure:

Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die emb­ryonale/fetale Entwicklung negativ beein­flussen.

Daten aus epidemiologischen Studien wei­sen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastro­schi­sis nach der Anwendung eines Prosta­glan­dinsynthesehemmers in der Früh­schwan­gerschaft hin. Es wird angenom­men, dass das Risiko mit der Do­sis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Ver­lust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen ver­schiede­ner Missbildungen, einschließlich kar­diovaskulärer Missbildungen, bei Tieren be­richtet, die während der Phase der Organo­genese einen Prostaglandin­syn­the­se­hemmer erhielten.

Während des ersten und zweiten Schwan­ger­schaftstrimesters sollte Acetysali­cylsäure nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Ace­tysalicylsäure von ei­ner Frau angewen­det wird, die versucht schwanger zu werden, oder wenn Acety­salicyl­säure während des ersten und zwei­ten Trimesters der Schwanger­schaft ange­wen­det wird, sollte die Dosis so niedrig und die Dauer der Anwen­dung so kurz wie mög­lich gehalten wer­den.

Während es dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters können alle Prosta­glandin­syn­the­se­hemmer:

• kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeiti­gem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);

• Nierenfunktionsstörung, die zu Nieren­versagen mit Oligohydramniose fort­schreiten kann;

• mögliche Verlängerung der Blutungs­zeit, ein thrombozyten-aggregations­hem­mender Effekt, der selbst bei sehr ge­ringen Dosen auftre­ten kann;

• Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder ver­längerten Geburtsvorganges.

Daher ist Acetysalicylsäure während des drit­ten Schwangerschaftstrimesters kontra­indi­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Paracetamol:

Epidemiologische Daten zur oralen Anwen­dung therapeutischer Dosen Paracetamol ge­ben keinen Hinweis auf mögliche uner­wünschte Nebenwirkungen auf die Schwan­gerschaft oder die Gesundheit des Fe­ten/Neugeborenen. Prospektive Daten zur Überdosierung während der Schwanger­schaft zeigten keinen Anstieg des Risikos von Fehlbildungen. Reproduktionsstudien zur oralen Anwendung ergaben keinen Hin­weis auf das Auftreten von Fehlbildungen oder Fetotoxizität.

Unter normalen Anwendungsbedingungen kann Paracetamol während der gesamten Schwangerschaft nach Abwägung des Nut­zen-Risiko-Verhältnisses angewendet wer­den.

Während der Schwangerschaft sollte Parace­tamol nicht über einen längeren Zeit­raum, in höheren Dosen oder in Kombina­tion mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, da eine Sicherheit der Anwendung für diese Fälle nicht belegt ist.

Coffein:

Für Coffein ist bei therapeutisch relevanten Dosen oder auch Kaffeegenuß kein erhöh­tes Risiko in Bezug auf Schwangerschafts­ver­lauf und Entwicklung des Kindes beo­bach­tet wor­den.

Stillzeit

Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein gehen in die Muttermilch über. Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch auf­ge­nommenes Coffein beeinträchtigt wer­den. Nachteilige Folgen für den Säugling durch Pa­racetamol und Acetylsalicylsäure sind bisher nicht bekannt geworden. Bei kurz­fristiger An­wendung der empfohlenen Dosis wird eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich sein. Bei län­ge­rer Anwendung bzw. Einnahme höherer Do­sen sollte abgestillt werden.

Fertilität

Es existiert eine gewisse Evidenz dafür, dass Arzneistoffe, die die Cyclooxygenase/­Prostagladinsynthese hemmen, die weibli­che Fertilität über eine Wirkung auf die Ovula­tion beeinträchtigen können. Dies ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs-tüchtig­keit und das Bedienen von Maschinen

Es sind keine besonderen Vorsichtsmaß­nah­men erforderlich.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen wer­den folgende Häufigkeiten zugrunde ge­legt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeiten auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Verdauungstrakts:

Häufig: Magen-Darm-Beschwerden wie Sod­brennen, Übelkeit, Erbrechen, Bauch­schmerzen

Selten: Magen- Darmblutungen, die sehr sel­ten zu einer Eisenmangelanämie führen können. Magen-Darmgeschwüre, unter Um­ständen mit Blutung und Perforation, insbe­sondere bei älteren Patienten. Bei ab­domina­len Schmerzen, Teerstuhl oder Hä­matemesis wird der Patient aufgefordert das Arzneimittel abzuset­zen und sofort den Arzt zu informieren.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Anstieg der Lebertransaminasen

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktio­nen wie Hautreaktionen.

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen even­tuell mit Blutdruckabfall, Anfälle von Atemnot, anaphylaktischem Schock, Quin­cke-Ödeme vor allem bei Asthmatikern.

Sehr selten: bei prädisponierten Personen Bronchospasmus (Analgetika-Asthma).

Erkrankungen des Blutes und des Lymph­sys­tems

Blutungen wie z.B. Nasenbluten, Zahn­fleisch­bluten oder Hautblutungen mit ei­ner möglichen Verlängerung der Blutungs­zeit. Diese Wirkung kann über 4 bis 8 Tage nach der Einnahme anhalten.

Selten bis sehr selten sind auch schwerwie­gende Blutungen wie z. B. intracerebrale Blu­tungen, besonders bei Patienten mit nicht eingestelltem Bluthochdruck und/oder gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulan­tien berichtet worden, die in Einzelfällen le­bensbedrohlich sein können.

Sehr selten: Veränderungen des Blutbildes wie Thrombozytopenie, Agranulozytose

Erkrankungen des Nervensystems:

Schlaflosigkeit, innere Unruhe. Kopf­schmer­zen, Schwindel, gestörtes Hörver­mögen, Oh­rensausen (Tinnitus) und mentale Verwir­rung können Anzeichen einer Überdo­sie­rung sein.

Erkrankungen der Haut:

Sehr selten: schwere Hautreaktionen wie Hautausschlag mit Rötung und Blasenbil­dung (z.B. Erythema exsudativum multi­forme).

Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems:

Tachykardie.

4.9 Überdosierung

Die Symptome und die Therapie einer Über­do­sierung von Acetylsalicylsäure, Paraceta­mol und Coffein setzen sich aus den einzel­nen Symptomen und Therapiemöglichkeiten der Intoxikation mit den Einzelstoffen zu­sam­men.

Paracetamol

Symptome

Ein Intoxikationsrisiko besteht insbesondere bei älteren Menschen, kleinen Kindern, Perso­nen mit Lebererkrankungen, chroni­schem Alkoholmissbrauch, chronischer Feh­lernährung und bei gleichzeitiger Ein­nahme von Arzneimitteln, die zu einer Enzym­induktion führen. In diesen Fällen kann eine Überdosierung zum Tod führen.

In der Regel treten Symptome innerhalb von 24 Stunden auf: Übelkeit, Erbrechen, Anore­xie, Blässe und Unterleibsschmerzen. Da­nach kann es zu einer Besserung des subjekti­ven Befindens kommen, es bleiben jedoch leichte Leibschmerzen als Hinweis auf eine Leberschädigung.

Eine Überdosierung mit ca. 6 g oder mehr Pa­racetamol als Einzeldosis bei Erwachse­nen oder mit 140 mg/kg Körpergewicht als Ein­zeldosis bei Kindern führt zu Leberzell­nekrosen, die zu einer totalen irreversiblen Nekrose und später zu hepatozellulärer Insuffi­zienz, metabolischer Azidose und En­zephalopathie führen können. Diese wie­derum können zu Koma, auch mit tödlichem Ausgang, führen. Gleichzeitig wurden er­höhte Konzentrationen der Leber­trans­amina­sen (AST, ALT), Laktatde­hydro­ge­nase und des Bilirubins in Kombina­tion mit einer erhöhten Prothrombinzeit beo­bachtet, die 12 bis 48 Stunden nach der An­wendung auftreten können. Klinische Symp­tome der Leberschäden werden in der Re­gel nach 2 Tagen sichtbar und erreichen nach 4 bis 6 Ta­gen ein Maximum.

Auch wenn keine schweren Leberschäden vor­liegen, kann es zu akutem Nierenversa­gen mit akuter Tubulusnekrose kommen. Zu anderen, leberunabhängigen Symptomen, die nach einer Überdosierung mit Paraceta­mol beobachtet wurden, zählen Myo­kard­ano­malien und Pankreatitis.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Bereits bei Verdacht auf Intoxikation mit Para­cetamol ist in den ersten 10 Stunden die intravenöse Gabe von SH-Gruppen-Dona­toren wie z. B. N-Acetyl-Cystein sinn­voll. N-Acetylcystein kann aber auch nach 10 und bis zu 48 Stunden noch einen gewis­sen Schutz bieten. In diesem Fall erfolgt eine längerfristige Einnahme. Durch Dialyse kann die Plasmakonzentration von Para­ceta­mol abgesenkt werden. Bestimmun­gen der Plasmakonzentration von Paracetamol sind empfehlenswert.

Die weiteren Therapiemöglichkeiten zur Be­handlung einer Intoxikation mit Paracetamol richten sich nach Ausmaß, Stadium und klini­schen Symptomen entsprechend den übli­chen Maßnahmen in der Intensivmedi­zin.

Acetylsalicylsäure

Mit einer Intoxikation muss bei älteren Perso­nen und vor allem bei Kleinkindern ge­rechnet werden (therapeutische Überdosie­rung oder häufige versehentliche Intoxikatio­nen können bei ihnen tödlich wirken).

Svmptomatologie:

Mäßige Intoxikation:

Tinnitus, Hörstörungen, Kopfschmerzen und Vertigo werden in allen Fällen von Überdosie­rung festgestellt und können durch Reduzierung der Dosierung rückläufig sein.

Schwere Intoxikation:

Fieber, Hyperventilation, Ketose, respiratori­sche Alkalose, metabolische Azidose, Ko­ma, kardiovaskulärer Schock, Atemversa­gen, schwere Hypoglykämie.

Notfallbehandlung:

• Magenspülung und Verabreichung von Aktivkohle

• Überwachung des Säure-Basen-Haus­haltes

• forcierte alkalische Diurese (Urin-pH-Wert 7,5 - 8) bei Plasmasalicylatkon­zentration > 500 mg/l (3,6 mmol/l) (Er­wachsene) bzw. > 300 mg/l (2,2 mmol/l) (Kinder)

• Hämodialyse bei schwerer Intoxikation;

• Überwachung der Serum-Elektrolyte, Er­satz von Flüssigkeitsverlusten

• weitere symptomatische Behandlung

Coffein

Vergiftungssymptome durch Coffein (zen­tral­nervöse Symptome, Herz-Kreislauf-Re­aktio­nen bis hin zu Myokardschäden) kön­nen zu­sätzlich auftreten bei Aufnahme gro­ßer Men­gen in kurzer Zeit.

Zentral-nervöse Symptome und Krampfan­fälle bei Überdosierung von Coffein können mit Benzodiazepinen, eine supraventrikuläre Ta­chykardie mit ß-Adrenozeptor-Antago­nis­ten (Betarezeptoren-Blockern) behandelt wer­den.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: N02BA51

Paracetamol ist eine analgetische, antipy­reti­sche und sehr schwach antiphlogistisch wir­kende Substanz. Der Wirkungsmecha­nis­mus ist nicht eindeutig geklärt. Nachge­wie­sen ist, daß durch Paracetamol eine deut­lich stärkere Hemmung der cerebralen als der peripheren Prostanglandinsynthese bewirkt wird. Ferner kommt es zu einer Hem­mung des Effektes endogener Pyro­gene auf das hypothalami­sche Temperatur­re­gulationszentrum als wahr­scheinliches Kor­relat zur antipyretischen Wir­kung.

Acetylsalicylsäure gehört als Vertreter der Gruppe der Salicylate zur Arzneistoffgruppe der sauren nicht-steroidalen Analge­tika/Antiphlogistika. Acetylsalicylsäure ist als Ester der Salicylsäure eine Substanz mit analgetischen, antipyretischen und antiphlo­gistischen Wirkeigenschaften. Als Wirkprin­zip wird die Hemmung der Cyclooxygenase und damit die Hemmung der Bildung der Prosta­noide Prostaglandin E2, Prostaglan­din I2 und Thromboxan A2 beschrieben. Ace­tylsalicyl­säure besitzt eine ausgeprägte, irreversible thrombozytenaggregations­hem­mende Wir­kung.

Coffein ist ein Xanthinderivat, das nach the­ra­peutischen Dosen vorwiegend als Anta­go­nist an Adenosin­rezeptoren wirkt. Da­durch wird die hemmende Wirkung des Adenosins auf das ZNS vermindert. Es hebt kurzfristig Er­müdungserscheinungen beim Menschen auf und fördert die psychische Leis­tungs­bereit­schaft und -fähigkeit.

Acetylsalicylsäure und Paracetamol besit­zen verschiedene sich ergänzende Wir­kungs­me­chanismen und eine in etwa glei­che Wirk­dauer. In verschiedenen Tierversu­chen ist eine additive Wirkung für Analgesie und bei Hyperthermie belegt. In einer hu­man­pharma­kologischen Untersuchung kon­nte experi­mentell eine additive analgeti­sche Wirkung bestimmt werden. Die relative anal­getische Wirkungsstärke der Kombina­tion von Acetyl­salicylsäure, Paracetamol und Cof­fein wird in verschiedenen Studien zwi­schen 1,3 und 1,7 gegenüber der glei­chen Menge ASS/Para­cetamol (je 1) ange­ge­ben und führt zu einer entsprechenden Ein­spa­rung analge­tischer Sub­stanz. Die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wir­kung des Paracetamols wird durch Coffein in verschie­denen Studien um 19 - 45 % (Mit­tel­werte der Studien) verkürzt. Die Zeit bis zum Erreichen des maximalen anal­geti­schen Wirkung der Acetylsalicylsäure wird durch Coffein im Verhältnis auf die Hälfte ver­kürzt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Plasmaeiweißbindung beim Menschen ist konzentrationsabhängig; Werte von 66 % bis 98 % (Salicylsäure) wurden gefunden. Im Li­quor und in der Synovialflüssigkeit ist Sa­licyl­säure nach Einnahme von Acetylsali­cyl­säure nachweisbar. Die absolute Biover­füg­barkeit von analgetisch/antipyretischen Do­sen nach oraler Applikation beträgt 60 - 70 %.

Paracetamol wird beim Menschen nach ora­ler Gabe rasch (0,5 - 1,5 Stunden bis zum Errei­chen maximaler Serumkonzentra­tio­nen) und vollständig resorbiert.

Die Plasmaproteinbindung ist gering, kann aber bei Überdosierung ansteigen, kaum je­doch über 50 %. Die enzymatische Umfor­mung erfolgt überwiegend in der Leber, in ers­ter Linie durch direkte Konjugation mit Glu­kuron- und Schwefelsäure (55% bzw. 35%). In kleinen Mengen entstehen die toxi­schen Metaboliten p-Aminophenol und durch N-Hydroxilierung N-Acetyl-p-benzo­chi­nonimin, die durch Glutathion und Cystein gebunden werden.

Die Metaboliten werden renal ausgeschie­den. Die Plasmahalbwertzeit beträgt 1,5 - 2,5 Stunden, vollständige Ausscheidung er­folgt binnen 24 Stunden. Das Maximum der Wir­kung und die durchschnittliche Wirk­dauer (4 - 6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plas­makonzentration.

Acetylsalicylsäure wird vor, während und nach der Resorption in ihren aktiven Haupt­metabo­liten Salicylsäure umgewan­delt. Sali­cylsäure und ihre Metaboliten wer­den überwie­gend über die Niere ausge­schieden. Hauptmetabo­liten sind das Gly­cinkonjugat der Salicylsäure (Salicylur­säure), das Ether- und das Esterglu­kuronid der Salicylsäure (Sali­cylphenolgluku­ronid und Salicylacetyl­glu­kuronid) sowie die durch Oxi­dation von Salicylsäure entstehende Genti­sinsäure und deren Glycinkonjugat.

Der Acetylrest der Acetylsalicylsäure wird teil­weise bereits während der Passage durch die Mukosa des Gastrointestinaltrak­tes hydrolytisch abgespalten. Maximale Plas­maspiegel werden nach 0,3 - 2 Stunden (Ge­samtsalicylat) erreicht. Die Eliminations­ki­netik von Salicylsäure ist in starkem Maße von der Dosis abhängig, da die Metabolisie­rung von Salicylsäure kapazitätslimitiert ist (fluktuelle Eliminationshalbwertzeit zwischen 2 und 30 Stunden).

Coffein zeigt eine Resorptionshalbwertszeit von 2 - 13 min. und wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nach Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg wurde die cmax innerhalb von 30 - 40 min. er­reicht, sie lag bei 9 - 10 µg/ml. Oral verab­reichtes Cof­fein ist praktisch vollständig bio­verfügbar. Die Plasmaproteinbindung schwankt zwischen 30 - 40 %, und das Vertei­lungsvolumen beträgt 0,52 - 1,06 l/kg. Coffein verteilt sich in alle Kompartimente, passiert rasch die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazentaschranke und tritt auch in die Muttermilch über.

Die Plasmahalbwertszeit für Coffein liegt zwi­schen 4,1 und 5,7 h, sie zeigt jedoch starke inter- und intraindividuelle Schwan­kun­gen. Es wurden auch Werte von 9 - 10 h gemessen. Coffein und seine Metaboliten wer­den über­wiegend renal eliminiert. Im 48-h-Sammelharn fanden sich bis zu 86 % der applizierten Do­sis, von denen nur maximal 1,8 % unverän­dertes Coffein waren. 1-Me­thyl­harnsäure (12 - 38 %), 1-Methylxanthin (8 - 19%) und 5-Ace­tylamino-6-amino-3-me­thyl-uracil (15 %) sind die Hauptmetabo­liten. Die Faeces enthielten nur 2 - 5 % der Dosis. Als Hauptmetabolit trat die 1,7-Di­methylharn­säure auf, die 44 % der Ge­samt­menge ausmachte.

Acetylsalicylsäure und Paracetamol zeigen vergleichbare Resorptionsgeschwindigkei­ten und Zeitpunkte maximaler Plasmakon­zentra­tionen, sich nicht behindernde Bio­trans­forma­tionsschritte und keine gegensei­tige Behinde­rung bei der renalen Elimina­tion.

Eine relevante gegenseitige Beeinflussung der drei Kombinationspartner in bezug auf die pharmakokinetischen Kenndaten ist nach bis­heriger Beobachtung nicht gege­ben.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1996 an 18 männlichen Pro­ban­den durchgeführte, randomisierte, sin­gle-dose, Cross-over Bioverfügbarkeitsun­tersu­chung ergab im Vergleich zum Refe­renz­prä­parat (die Applikation der Präparate erfolgte nüchtern):

Salicylsäure	Testpräparat	Referenz­präparat
maximale Plasma­kon­zentration (Cmax) [g /ml]*	14,272,81	13,591,90
maximale Plasma­kon­zentration (Cmax [g /ml]) nach log. Transformation	14,02	13,47
Zeitpunkt der maxi­ma­len Plasmakon­zentration (tmax) [h]*	1,080,43	1,710,74
Fläche unter der Kon­zentrations-Zeit-Kurve (AUC(0-) [g /mlh]*	58,399,23	58,289,29
Fläche unter der Kon­zentrations-Zeit-Kurve (AUC(0-) [g /mlh]) nach log. Transformation	57,67	57,56

* Angabe der Werte als Mittelwert mit Standardab­wei­chung

siehe Abbildung 1

Salicylsäure
CV-ANOVA AUC(0-) [g /mlh]	6,8 %
CV-ANOVA Cmax [g /ml]	12,8 %

Abb. 1: Mittlere Plasmaspiegelverläufe der Salicyl­säure im Vergleich zu denen eines Refe­renzpräpa­rates in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm (xs)

Paracetamol	Testpräparat	Referenz­präparat
maximale Plasma­kon­zentration (Cmax) [g /ml]*	2,490,64	2,460,64
maximale Plasma­kon­zentration (Cmax [g /ml]) nach log. Transformation	2,42	2,39
Zeitpunkt der maxi­ma­len Plasmakon­zentration (tmax) [h]*	0,540,22	0,610,31
Fläche unter der Kon­zentrations-Zeit-Kurve (AUC(0-) [g /mlh]*	8,751,81	8,761,85
Fläche unter der Kon­zentrations-Zeit-Kurve (AUC(0-) [g /mlh]) nach log. Transformation	8,57	8,57

* Angabe der Werte als Mittelwert mit Standardab­wei­chung

siehe Abbildung 2

Paracetamol
CV-ANOVA AUC(0-) [g /mlh]	7,1 %
CV-ANOVA Cmax [g /ml]	16,2 %

Abb. 2: Mittlere Plasmaspiegelverläufe des Parace­tamols im Vergleich zu denen eines Refe­renzpräpa­rates in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm (xs)

Coffein	Testpräparat	Referenz­präparat
maximale Plasma­kon­zentration (Cmax) [g /ml]*	1,080,23	1,090,24
maximale Plasma­kon­zentration (Cmax [g /ml]) nach log. Transformation	1,06	1,07
Zeitpunkt der maxi­ma­len Plasmakon­zentration (tmax) [h]*	0,540,24	0,550,26
Fläche unter der Kon­zentrations-Zeit-Kurve (AUC(0-) [g /mlh]*	6,203,33	6,242,89
Fläche unter der Kon­zentrations-Zeit-Kurve (AUC(0-) [g /mlh]) nach log. Transformation	5,55	5,73

* Angabe der Werte als Mittelwert mit Standardab­wei­chung

siehe Abbildung 3

Coffein
CV-ANOVA AUC(0-) [g /mlh]	9,1 %
CV-ANOVA Cmax [g /ml]	12,9 %

Abb. 3: Mittlere Plasmaspiegelverläufe des Coffeins im Vergleich zu denen eines Referenzpräpa­rates in einem Konzentrations-Zeit-Dia­gramm (xs)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Eine akute Vergiftung mit tödlichem Aus­gang kann beim erwachsenen Menschen ab einer einmaligen Dosis von 10 g, bei Kin­dern von 3 g Acetylsalicylsäure eintreten. Der Tod tritt in der Regel durch Versagen der Atenfunktion ein.

Die orale Aufnahme von mehr als 6 g Para­ce­tamol mit Plasmakonzentrationen von 200 - 300 µg/ml nach 4 h, 100 - 150 µg/ml nach 8 h, 50 - 80 µg/ml nach 12 h und 30 - 45 µg/ml nach 15 h kann beim Menschen zu Leberzell­schäden mit tödlichem Verlauf im Coma he­paticum führen. Die Hepatoxi­zi­tät von Para­cetamol steht in direkter Ab­hän­gigkeit zur Plasmakonzentration. Enzy­min­duktoren und Alkohol können auch bei sonst nicht toxischen Dosen von Paraceta­mol Leber­schäden auslö­sen.

Vergiftungssymptome können ab 1 g Cof­fein auftreten, wenn es in kurzer Zeit aufge­nom­men wird.

Die akute Toxizität der Kombination der Ein­zelsubstanzen wurde im Tierexperiment über­prüft.

b) Chronische Toxizität / Subchronische To­xi­zität

Im Tierversuch zur subchronischen und chro­nischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus traten Läsionen im Magen-Darm-Trakt, Blutbildveränderungen, Dege­ne­rationen des Leber- und Nieren­paren­chyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ursa­chen dieser Verände­rungen sind einerseits auf den Wirkungsme­chanismus (s.o.) und an­dererseits auf den Metabolismus von Pa­ra­cetamol zurückzufüh­ren. Die Metaboliten, denen die toxischen Wirkungen zugeschrie­ben werden und die entsprechenden Organ­veränderungen sind auch beim Menschen nachgewiesen. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und in höheren Do­sen eingenommen werden. Fälle reversib­ler, chronischer, aggressiver Hepatitis sind be­reits bei oralen Tagesdosen von 3,9 und 2,9 g und einer Anwendungs­dauer von ei­nem Jahr beschrie­ben. Orale Ta­gesdosen mit deutlich leberschädigender Wir­kung lie­gen bei Nichtalkoholikern im Bereich von 5,8 g, wobei Intoxikationssymptome be­reits 3 Wochen nach Einnahme auftreten kön­nen.

Acetylsalicylsäure und der Metabolit Salicyl­säure wirken aufgrund ihres Wirkungs­me­cha­nismus auch lokal gewebsschädigend und schleimhautreizend. Schon bei thera­peuti­scher Dosierung können Ulzera und Blu­tun­gen im Magen-Darm-Trakt entstehen. Bei chronischer Anwendung kann es daher zur Anämie (Eisenmangelanämie) kommen. Lie­gen Ulzera im Magen-Darm-Trakt vor, be­steht wegen der durch Acetylsalicylsäure verrin­gerten Gerinnungsfähigkeit des Blutes die Gefahr bedrohlicher Blutungen. Außer die­sen unerwünschten Wirkungen zeigten sich in Tierstudien nach akutem und chroni­schem Einsatz von Acetylsalicylsäure in ho­hen Do­sen Nierenschäden.

Im Tierexperiment ruft Coffein bei länger­fristi­ger Gabe in hohen therapeutisch nicht rele­vanten Dosen Geschwüre im Gastroin­testi­naltrakt, Leber- und Nierenschäden her­vor.

Aufgrund tierexperimenteller Ergebnisse kann eine Verstärkung der gastrointestina­len Reiz­wirkung der Kombination gegenüber den Ein­zelsubstanzen nicht ausgeschlossen werden.

Es liegen Untersuchungen mit der Kombina­tion von Paracetamol plus Coffein an Ratte und Maus vor, die widersprüchliche Befunde zur möglichen Erhöhung des Risikos der He­patotoxizität der Kombination aufzeigen. Weiterhin gibt es Hinweise aus Tierexperi­menten, daß das hepatotoxische Potential von Paracetamol durch Kombination mit ASS ab­geschwächt wird. Die Relevanz die­ser Be­funde für den Menschen kann z. Zt. nicht ab­geklärt werden.

In einer 6-Monatsstudie mit der Kombination Acetylsalicylsäure-Paracetamol-Coffein an der Ratte traten keine unerwarteten toxi­schen Ef­fekte auf. Ob ein erhöhtes Risiko der Ausbil­dung einer Analgetika­nephro­pathie besteht, ist bisher nicht untersucht.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Po­ten­tial

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxi­sches Risiko von Paracetamol im therapeuti­schen, d. h. nicht-toxischen Do­sisbe­reich.

Acetylsalicylsäure wurde ausführlich in vitro und in vivo bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Die Gesamtheit der Befunde er­gibt keine relevanten Verdachtsmomente für eine mutagene Wirkung.

Coffein besitzt, wie andere Methyl­xanthine auch, in vitro ein chromosomenbrechendes Potential. Die Gesamtheit der wissenschaftli­chen Untersuchungen zum Me­tabolismus und zur Mutagenität von Cof­fein deutet darauf hin, daß in-vivo keine muta­genen Wirkungen zu erwarten sind.

Aus Langzeitstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanze­ro­gene Wirkung von Paracetamol, Ace­tylsali­cylsäure und Coffein.

Langzeituntersuchungen mit der Kombina­tion der drei Stoffe wurden nicht durchge­führt.

d) Reproduktionstoxizität

Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein passieren die Plazenta.

Aus Tierstudien und den bisherigen Erfah­run­gen an Menschen ergeben sich keine Hin­weise auf eine Fruchtschädigung durch Pa­ra­cetamol.

Salicylate haben in Tierversuchen an mehre­ren Tierspezies teratogene Wirkun­gen ge­zeigt. Implanta­tionsstörungen, emb­ryo- und fetotoxische Wirkungen sowie Stö­run­gen der Lernfähigkeit bei den Nach­kom­men nach prä­nataler Exposition sind beschrie­ben worden.

Bei sehr hohen Coffein-Dosen (über 100 mg/kg KG) wurden bei Ratten embryo- und fetotoxische, aber keine teratogenen Wirkun­gen beobachtet.

Zu Erfahrungen am Menschen und bei der An­wendung während Schwangerschaft und Stillzeit s. 4.6.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Aluminiumoxid, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, hydriertes Rizinusöl.

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmenfür die Aufbewahrung

Nicht über +25 °C aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung mit 20 Tabletten N2

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht erforderlich

7. Inhaber der Zulassung

Pfizer Consumer Healthcare GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 303-550055-01

Fax.: 030-88787648

8. Zulassungsnummer

7173.00.00

9.Datum der Erteilung der Zulassung/Ver­län­ge­rung der Zulassung

11.04.2003

10. Stand der Information

Februar 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Apothekenpflichtig