1. Bezeichnung des Arzneimittels

Spalt Schmerztabletten

300 mg / 300 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zu­sam­men­setzung

1 Tablette enthält:

300 mg Acetylsalicylsäure

300 mg Paracetamol

3. Darreichungsform

Tabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren bei: akuten leichten bis mäßig star­ken Schmer­zen.

Hinweis:

Schmerzmittel sollen längere Zeit oder in höheren Dosen nicht ohne Befragen des Arztes angewendet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen­dung

Soweit nicht anders verordnet, nehmen Er­wachsene und Jugendliche über 12 Jahre 1 Tablette Spalt Schmerztabletten (entspre­chend 300 mg Acetylsalicylsäure, 300 mg Paracetamol) ein, wenn erforderlich bis zu 3-mal täglich (in der Regel im Abstand von 4 bis 8 Stunden).

Die Tageshöchstdosis beträgt für Erwach­sene und Jugendliche über 12 Jahre 4-mal 1 Tablette Spalt Schmerztabletten (entspre­chend 1200 mg Acetylsalicyl­säure, 1200 mg Paracetamol).

Die Tabletten sind in etwas Flüssigkeit ge­löst oder unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen. Schmerzmittel sollen ohne ärztlichen oder zahnärzt­lichen Rat nicht län­ger als 3 - 4 Tage und nicht in höherer Do­sierung angewendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Spalt Schmerztabletten dürfen nicht ange­wendet werden bei

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Sa­li­cylate oder Paracetamol

• Magen-Darm-Ulzera

• erhöhter Blutungsneigung (hämorrhagi­sche Diathese),

• Schwangerschaft im letzten Trimenon

• Kindern und Jugendlichen bis 12 Jahren.

4.4 Warnhinweise und Vor­sichts­maß­nah­men für die Anwendung

Das Arzneimittel darf nur nach Rücksprache mit dem Arzt verwendet werden bei:

• Asthma bronchiale

• gleichzeitiger Therapie mit gerinnungs­hemmenden Arzneimitteln (z. B. Cuma­rinderivate, Heparin mit Ausnahme niedrig dosierter Heparin-Therapie)

• Überempfindlichkeit gegen andere Entzün­dungs­hemmer/Antirheumatika oder andere allergene Stoffe

• chronischen und wiederkehrenden Ma­gen- oder Darm­beschwerden

• vorgeschädigter Niere

• schweren Leberfunktionsstörungen

• Gilbert-Syndrom (Meulengracht-Krank­heit).

Sonstige Hinweise

Ohne ärztliche Verordnung soll das Arznei­mittel nur kurzfristig zur Behebung akuter Schmerzen eingenommen werden, denn aufgrund der derzeitigen Datenlage kann nicht ausgeschlossen werden, daß die kombinierte Lang­zeitanwendung der Wirk­stoffe Paracetamol und Acetyl­salicylsäure in diesem Arzneimittel zu einer höheren Nie­rentoxizität führen könnte als die Anwen­dung der Einzelsubstanzen.

Durch die fiebersenkende Wirkung kann eine Besserung der Erkrankung vorge­täuscht werden. Gegebenenfalls ist ärztli­cher Rat einzuholen. Personen, die durch Krankheit oder berufli­che Exposi­tion oder aufgrund familiärer Dis­position eine Schädi­gung der Niere erlitten haben, insbesondere auch bei wiederholtem Auftreten von Infek­tionen und Entzün­dun­gen der Niere und der ableitenden Harn­wege, sollten dieses Arz­neimittel nicht oder nur in Einzelfällen ein­nehmen.

Die häufigere Einnahme sollte ebenfalls vermieden wer­den bei Diabetes mellitus, Al­koholismus, Rheumatherapie, Dehydra­ta­tion (z. B. nach Durchfällen, hohen Außen­temperaturen, ex­zessiver körperlicher Bela­stung mit starkem Schwitzen), chronisch zu niedrigem Blut­druck, Traumen (s. auch 4.5. Wechselwirkun­gen).

Bei längerem hochdosiertem, nicht bestim­mungsgemäßem Gebrauch von Analgetika können Kopfschmerzen sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vegeta­tive Symptome auftreten. Diese Absetz­symptomatik klingt innerhalb weniger Tage ab. Bis dahin soll die Wieder­einnahme von Schmerzmitteln unterbleiben und die er­neute Einnahme nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.

Bei Einnahme vor operativen Eingriffen ist der Arzt/ Zahnarzt zu befragen bzw. zu in­formieren.

Bei Patienten, die in der Vergangenheit be­reits unter Magen- und Darm-Ulzerationen gelitten haben, und bei Patienten mit Ma­gen-Darm-Beschwerden sowie bei Patien­ten mit eingeschränkter Leber- und Nieren­funktion oder Herzinsuffizienz ist eine be­sonders sorgfältige Über­wachung der Be­handlung erforderlich. Bei Auftreten von schwarzem Stuhl (Teerstuhl) ist sofort der Arzt zu be­nachrichtigen.

Der Einsatz des Arzneimittels darf bei Pati­enten, die überempfindlich oder mit asth­maähnlichen Zuständen auf Salicylate oder verwandte Stoffe reagieren, nur unter be­stimmten Vorsichtsmaßnahmen erfolgen (Notfall­bereitschaft). Patienten mit Asthma oder Nasen­schleimhautschwellung (sog. Nasenpolypen) reagieren häufiger als an­dere Kranke auf nichtsteroidale Antirheu­matika mit Asthmaanfällen, ört­licher Haut- oder Schleimhautschwellung. Entsprechen­des gilt generell für Allergiker.

Acetylsalicylsäure vermindert in niedriger Dosierung die Harnsäureausscheidung. Bei prädisponierten Patien­ten kann dies unter Umständen einen Gichtanfall aus­lösen.

Über die Anwendung der fixen Kombination bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Erkennt­nisse vor. Darüber hinaus soll wegen des Anteils an Acetylsali­cylsäure die fixe Kombination bei Kindern und Jugendlichen mit fieberhaften Erkran­kungen nicht angewendet werden, da ein Reye-Syndrom ausgelöst werden kann, eine sehr seltene, aber unter Umständen le­bensbedrohliche Krankheit, die unbedingt sofortiger ärzt­licher Behandlung bedarf.

Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln ist gefährlich. Sie kann zu irreparablen Gesundheits­schäden führen.

Ganz allgemein kann die langfristige Ein­nahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, zur dauerhaften Nieren­schädi­gung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Anal­getika-Nephropathie) führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­nei­mit­teln und sonstige Wechsel­wir­kun­gen

Acetylsalicylsäure erhöht/verstärkt

• die Wirkung von Antikoagulanzien (z. B. Cumarin­derivate, Heparin)

• das Risiko einer Magen-Darmblutung bei gleichzeiti­ger Behandlung mit Kortikoiden oder bei gleichzei­tigem Alkoholkonsum

• die Plasma-Konzentration von Digoxin oder Bar­bituraten sowie Lithium

• die Wirkungen aller nichtsteroidaler Rheu­mamittel

• die Wirkung von oralen Antidiabetika (Sul­fonyl­harnstoffen)

• die erwünschten und unerwünschten Wir­kungen von Methotrexat

• die Wirkung von chemotherapeutisch wirk­samen Sulfonamiden inklusive Cotri­moxazol

• die Wirkung von L-Thyronin.

Acetylsalicylsäure vermindert die Wirkung von:

• Aldosteronantagonisten (Spironolacton, Canrenoat)

• Schleifendiuretika (z. B. Furosemid)

• Antihypertonika

• Urikosurika.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arznei­mitteln, die zur Enzyminduktion in der Leber führen, wie z. B. spezielle Schlafmittel und Antiepileptika (u. a. Phenobarbital, Pheny­toin, Carbamazepin) sowie Rifampicin, kön­nen auch durch sonst unschädliche Dosen von Paracetamol Leberschäden hervorge­rufen werden. Gleiches gilt bei Alkoholmiss­brauch. Durch die gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu einer Verlangsamung der Magenentleerung führen, wie z. B. Pro­panthelin, können die Aufnahme und der Wirkungs­eintritt von Paracetamol verzögert werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu einer Beschleunigung der Magenentlee­rung führen, wie z. B. Metoclopramid, be­wirkt eine Beschleunigung der Auf­nahme und des Wirkungseintritts von Paracetamol. Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlor­amphenicol kann die Ausschei­dung von Chloramphenicol deutlich verlang­samt sein mit dem Risiko der erhöhten To­xizität.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Parace­tamol und Zidovudin wird die Neigung zur Ausbildung einer Neu­tropenie verstärkt. Dieses Arzneimittel soll daher nur nach ärztlichem Anraten gleichzeitig mit Zidovu­din angewendet werden.

Die Langzeitanwendung der fixen Kombina­tion kann bei gleichzeitiger Exposition mit nephrotoxischen Sub­stanzen, vorbestehen­der Nierenschädigung, genetischer Disposi­tion oder Syndromen, die zu einer Nieren­schä­digung disponieren, zu einem erhöhten Erkrankungs­risiko für eine Analgetika-Neph­ropathie führen.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Da der Einfluss einer Prostaglandin­syn­these-Hemmung auf die Schwanger­schaft ungeklärt ist, sollte eine Kombi­nation von Acetylsalicylsäure-Paracetamol im 1. und 2. Trimenon nicht eingenommen wer­den. Eine Einnahme im letzten Trimenon ist kon­train­diziert.

Acetylsalicylsäure und Paracetamol gehen in die Muttermilch über. Nachteilige Folgen für den Säugling durch Paracetamol und Acetylsalicylsäure sind bisher nicht bekannt geworden. Bei kurzfristiger Anwendung der empfohlenen Dosis wird eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich sein. Bei längerer Anwendung bzw. Ein­nahme höherer Dosen sollte abgestillt wer­den.

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit des Kombinationspräparates in der Schwan­gerschaft vor.

Aus Untersuchungen an zahlreichen (923) Mutter-Kind-Paaren haben sich keine Hin­weise auf einen Zusammen­hang zwischen der Anwendung von Paracetamol während der ersten drei bis vier Monate der Schwan­gerschaft und dem Auftreten von Fehlbil­dungen ergeben. Dennoch sollte Paraceta­mol während der Schwangerschaft nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Ver­hält­nisses angewendet werden. Paraceta­mol sollte nicht über längere Zeit, in hoher Dosierung oder in Kombi­nation mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, da die Sicherheit der Anwendung für diese Fälle nicht belegt ist. Eindeutige epidemiologi­sche Befunde für ein erhöhtes Fehlbildungs­risiko von Acetylsalicylsäure liegen für den Menschen nicht vor. Die Einnahme von Sa­licylaten im 1. Trimenon der Schwanger­schaft ist in verschiedenen epidemiologi­schen Studien mit einem erhöhten Fehlbil­dungsrisiko (Gaumenspalten, Herz­mißbil­dungen) in Zusammenhang gebracht wor­den. Dieses Risiko bei normalen therapeuti­schen Dosen erscheint jedoch gering zu sein, da eine prospektive Studie mit ca. 32.000 exponierten Mutter-Kind-Paaren keine Assoziation mit einer erhöhten Fehl­bildungsrate ergab.

Im letzten Trimenon der Schwangerschaft kann die Ein­nahme von Salicylaten zu einer Verlängerung der Gestationsdauer und zur Wehenhemmung führen. Bei Mutter und Kind ist eine gestei­gerte Blutungsneigung beobachtet worden. Insbesondere bei Früh­geborenen kann es bei einer Einnahme kurz vor der Geburt zu intra­cranialen Blutungen kommen. Ein vor­zeitiger Verschluß des Ductus arteriosus beim Feten möglich.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs-tüchtig­keit und das Bedienen von Maschinen

Es sind keine besonderen Vorsichtsmaß­nahmen erforderlich.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden üblicherweise folgende Häufigkeits­angaben zugrundegelegt:

Sehr häufig:	mehr als 1 von 10 Behan­delten
Häufig:	mehr als 1 von 100 Be­handelten
Gelegentlich:	mehr als 1 von 1.000 Be­handelten
Selten:	mehr als 1 von 10.000 Behandelten
Sehr selten:	1 oder weniger von 10.000 Behandelten, einschließ­lich Einzelfälle

Zahlreiche der folgenden unerwünschten Arzneimittel­wirkungen sind eindeutig dosis­abhängig und individuell unterschiedlich.

Durch den Acetylsalicylsäureanteil bedingt können fol­gende unerwünschte Arzneimit­telwirkungen auftreten:

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

• Magenblutungen und Magenulzerationen

• Überempfindlichkeitsreaktionen.

In Einzelfällen sind beschrieben:

ZNS-Störungen wie Kopfschmerzen, Schwin­del, Erbrechen, Tinnitus, Sehstörung oder Somnolenz sowie Eisen­mangelanämie können bei längerdauernder oder chroni­scher Anwendung auftreten (s. a. 4.9 Über­do­sierung). Zu Störungen des Säure-Haus­haltes sowie zur Natrium- und Wasserre­tention kann es bei Anwendung hoher Do­sen und bei entsprechender Disposition kommen (s. a. 4.9. Überdo­sierung).

In Einzelfällen ist im zeitlichen Zusammen­hang mit der systemischen Anwendung von nicht-steroidalen Anti­phlogistika eine Ver­schlechterung infektionsbedingter Entzün­dungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisie­renden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht möglicher­weise im Zusammenhang mit dem entzündungshemmenden Wirkme­chanismus der nicht-steroidalen Antiphlo­gistika.

Wenn während der Anwendung von Spalt Schmerztabletten Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüg­lich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfekti­öse/antibiotische Therapie vorliegt.

Bedingt durch den Paracetamolanteil kann es selten zum Auftreten von Hautrötungen, sehr selten zu allergi­schen Reaktionen mit Exanthemen kommen. In Einzel­fällen sind für den Wirkstoff Paracetamol weiter­ge­hen­de Überempfindlichkeitsreaktionen (Quin­cke-Ödem, Atemnot, Schweißaus­bruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock) beschrieben worden. Äußerst sel­ten sind eine allergische Thrombozytopenie oder Leuko­penie, in Einzelfällen eine Agra­nulozytose oder Panzytopenie beschrieben worden. In Einzelfällen ist ein Broncho­spasmus bei prädisponierten Personen ausge­löst worden (Analgetika Asthma).

Es liegen keine Erkenntnisse vor, daß bei bestimmungs­gemäßem Gebrauch durch die fixe Kombination Umfang und Art der Ne­benwirkungen der Einzelsubstanzen ver­stärkt oder im Spektrum erweitert werden.

4.9 Überdosierung

Die Symptome und die Therapie einer Überdosierung von Acetylsalicylsäure und Paracetamol setzen sich aus den einzelnen Symptomen und Therapiemöglichkeiten der Intoxikation mit den Einzelstoffen zusam­men.

Die Einnahme überhöhter Dosen von Para­cetamol kann zu Intoxikationserscheinungen mit einer Latenz von 24 - 48 Stunden füh­ren. Es können sich Leberfunktions­störun­gen durch Leberzellnekrosen bis hin zum Leber­koma - auch mit tödlichem Ausgang - entwickeln. Unabhängig davon sind auch Nierenschädigungen durch Nekrosen der Tubuli beschrieben worden.

Als Symptome einer Paracetamolintoxika­tion können in der

1. Phase (1. Tag):

Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Somnolenz und allge­meines Krankheitsgefühl auftreten.

2. Phase (2. Tag):

Besserung des subjektiven Befindens, je­doch leichte Leibschmerzen, Lebervergrö­ßerung, Transaminasen- und Bilirubinan­stieg, verlängerte Thromboplastinzeit, Rück­gang der Urinausscheidung.

3. Phase (3. Tag):

Hohe Transaminasewerte, Ikterus, Gerin­nungsstörungen, Hypoglykämie, Übergang in Leberkoma.

Symptome der akuten Acetylsalicylsäure-Intoxikation:

Plasmakonzentrationen ab 300 - 350 µg Salicylsäure/ml können toxische Symptome, Konzentrationen ab etwa (400 -) 500 µg/ml komatös-letale Zustände bewirken.

Neben Störungen des Säure-Basen-Gleich­gewichtes, des Elektrolythaushaltes (z. B. Hypokaliämie), Hypogly­kämie, Hautaus­schlägen sowie gastrointestinalen Blu­tun­gen werden Hyperventilation, Ohrensausen, Übelkeit, Erbrechen, Beeinträchtigung von Sehen und Hören, Kopf­schmerzen, Schwin­del, Verwirrtheitszustände beobach­tet. Bei schweren Vergiftungen können Delirien, Tremor, Atemnot, Schweißausbrüche, Ex­sik­kose, Hyper­thermie und Koma auftreten.

Unterschieden werden davon die chroni­schen Über­dosierungen von Acetylsalicyl­säure mit überwiegend zentralnervösen Stö­rungen ("Salicylismus"; vergl. Nebenwirkun­gen).

Therapie:

Bereits bei Verdacht auf Intoxikationen mit Spalt Schmerztabletten ist aufgrund des Pa­racetamolanteils nach einer Magen­spülung innerhalb der ersten 6 Stunden und der Be­stimmung der Plasmakonzentration von Pa­racetamol die intravenöse Gabe von SH-Gruppen-Donatoren wie z. B. N-Acetyl-Cystein in den ersten 8 Stunden sinnvoll.

Durch Dialyse kann die Plasmakonzentra­tion von Paracetamol abgesenkt werden.

Die weiteren Therapiemöglichkeiten zur Be­handlung einer Intoxikation mit Paracetamol richten sich nach Ausmaß, Stadium und kli­nischen Symptomen entsprechend den üb­lichen Maßnahmen in der Intensivmedizin.

Die Therapiemöglichkeiten zur Behandlung der Intoxi­kationssymptome von Acetylsali­cylsäure entsprechen den üblichen Maß­nahmen zur Verminderung der Resorption des Wirkstoffes (Magenspülung und Gabe von Medizinischer Kohle), Kontrolle des Wasser- und Elektrolythaushaltes sowie der gestörten Temperatur­regulation und At­mung.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: N02BA01 / N02BE01

Paracetamol ist eine analgetische, antipyre­tische, jedoch sehr schwach antiphlogistisch wirkende Sub­stanz. Der Wirkungsmecha­nismus ist nicht eindeutig ge­klärt. Nachge­wiesen ist, daß durch Paracetamol eine deutlich stärkere Hemmung der cerebralen als der peri­pheren Pros­ta­glan­din­synthese bewirkt wird. Ferner kommt es zu einer Hemmung des Effektes endogener Pyro­gene auf das hypothalamische Tem­pe­ra­tur­regulations­zentrum als wahr­schein­liches Korrelat zur antipyre­tischen Wirkung.

Acetylsalicylsäure gehört als Vertreter der Gruppe der Salicylate zur Arzneistoffgruppe der sauren nicht­steroidalen Analge­tika/­Anti­phlogistika. Acetylsalicyl­säure ist als Ester der Salicylsäure eine Substanz mit analgeti­schen, antipyretischen und anti­phlo­gisti­schen Wirkeigenschaften. Als Wirkprin­zip wird die Hemmung der Cyclo­oxygenase und damit die Hemmung der Bil­dung der Prostanoide Prostaglandin E₂, Prostaglan­din I₂ und Thromboxan A₂ be­schrieben. Acetylsalicylsäure besitzt eine ausgeprägte, irreversible thrombozytenag­grega­tionshem­men­de Wirkung.

Acetylsalicylsäure und Paracetamol zeigen vergleich­bare Resorptionsgeschwindigkei­ten und Zeitpunkte maximaler Plasmakon­zentrationen, etwa gleiche Wirk­dauer, ver­schiedene, sich ergänzende Wirkmecha­nismen, sich nicht behindernde Biotrans­formationsschritte und keine gegenseitige Behinderung bei der renalen Elimi­nation. In verschiedenen Tiermodellen ist eine addi­tive Wirkung für Analgesie und bei Hy­per­thermie be­legt. In einer humanpharmakolo­gischen Untersuchung konnte experimentell eine additive analgetische Wirkung bestätigt werden. Ob beim Menschen durch die fixe Kombination eine gegen­über äquipotenten Mengen der Einzelsubstanzen gesteigerte Wirksamkeit (relative oder maximale Wir­kungsstärke) gegeben ist, lässt sich auf­grund einer zu kleinen Zahl klinischer Unter­suchungen zur Wirksam­keit nicht entschei­den.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Paracetamol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch (0,5 - 1,5 Stunden bis zum Erreichen maximaler Serum­konzentra­tionen) und vollständig resorbiert.

Die Plasmaproteinbindung ist gering, kann aber bei Überdosierung ansteigen, kaum je­doch über 50 %.

Die enzymatische Um­formung erfolgt über­wiegend in der Leber, in erster Linie durch direkte Kon­jugation mit Glukuron- und Schwe­felsäure (55 % bzw. 35 %). In kleinen Mengen entstehen die toxischen Metaboli­ten p-Aminophenol und durch N-Hydroxilie­rung N-Acetyl-p-benzo­chinonimin, die durch Glutathion und Cystein gebunden werden.

Die Metaboliten werden renal ausgeschie­den. Die Plasmahalbwertzeit beträgt 1,5 - 2,5 Stunden, voll­ständige Ausscheidung erfolgt binnen 24 Stunden. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirk­dauer (4 - 6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentration.

Die Plasmaeiweißbindung von Acetylsalicyl­säure beim Menschen ist konzentrationsab­hängig; Werte von 66 % bis 98 % (Salicyl­säure) wurden gefunden. Im Liquor und in der Synovialflüssigkeit ist Salicylsäure nach Ein­nahme von Acetylsalicylsäure nachweis­bar. Die absolute Bioverfügbarkeit von anal­getisch/antipyretischen Dosen nach oraler Applikation beträgt 60 - 70 %.

Acetylsalicylsäure wird vor, während und nach der Re­sorption in ihren aktiven Hauptmetaboliten Salicyl­säure umgewan­delt. Salicylsäure und ihre Metaboliten wer­den überwiegend über die Niere ausge­schieden. Hauptmetaboliten sind das Gly­cinkonjugat der Salicyl­säure (Salicylursäure) das Ether- und das Esterglu­kuronid der Sa­licylsäure (Salicylphenolglukuronid und Sali­cylacetylglukuronid) sowie die durch Oxida­tion von Salicylsäure entstehende Gentisin­säure und deren Glycinkonjugat.

Der Acetylrest der Acetyl­salicylsäure wird teilweise bereits während der Passage durch die Mukosa des Gastrointestinaltrak­tes hydrolytisch abgespalten. Maximale Plasmaspiegel werden nach 0,3 - 2 Stunden (Gesamtsalicylat) erreicht. Die Eliminations­kinetik von Salicylsäure ist in starkem Maße von der Dosis abhängig, da die Metabolisie­rung von Salicylsäure kapazitätslimitiert ist (fluktuelle Eliminations­halbwertzeit zwischen 2 und 30 Stunden).

Acetylsalicylsäure und Paracetamol zeigen vergleich­bare Resorptionsgeschwindigkei­ten und Zeitpunkte maxi­maler Plasmakon­zentrationen, sich nicht behindernde Bio­transformationsschritte und keine gegen­sei­tige Be­hinderung bei der renalen Elimi­na­tion.

Eine relevante gegenseitige Beeinflussung der zwei Kombinationspartner in bezug auf die pharmakoki­netischen Kenndaten ist nach bisheriger Beobachtung nicht ge­ge­ben.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1995 durchgeführte Bioverfüg­barkeits­untersuchung an 18 Probanden er­gab im Vergleich zum Referenzpräparat hinsichtlich Acetylsalicylsäure und ihrer Stoffwechselprodukte:

		Testpräparat		Referenz­prä­parat (orale Lö­sung)
		ASS	P		ASS	P
maximale Plas­ma­kon­zen­tra­tion (Cmax): [µg/ml] (geom. Mittel)	cv%	4,1 26,3	3,6 24,3		5,1 24,3	3,9 24,7
Zeitpunkt der maxi­malen Plas­ma­kon­zen­tration (tmax): [h] (arithm. Mit­tel)	SD	0,3 0,1	0,5 0,2		0,3 0,1	0,4 0,2
Fläche unter der Konzen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC0→∞): [µg∙h∙ml-1]	cv%	3,1 19,9	11,6 33,7		2,8 16,0	11,6 28,4

Angabe der Werte als Mittelwert und Streu­breite

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einer oralen Lösung in zwei Konzentrati­ons-Zeit-Dia­grammen:

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Eine akute Vergiftung mit tödlichem Aus­gang kann beim erwachsenen Menschen ab einer einmaligen Dosis von 10 g, bei Kin­dern ab 3 g Acetylsalicylsäure eintreten. Der Tod tritt in der Regel durch Ver­sagen der Atemfunktion ein.

Die orale Aufnahme von mehr als 6 g Para­cetamol mit Plasmakonzentrationen von 200 - 300 µg/ml nach 4 h, 100 - 150 µg/ml nach 8 h, 50 - 80 µg/ml nach 12 h und 30 - 45 µg/ml nach 15 h kann beim Menschen zu Leberzellschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum führen. Die Hepatotoxi­zität von Paracetamol steht in direkter Ab­hängigkeit zur Plasmakonzentration. En­zyminduktoren und Alkohol können auch bei sonst nicht toxischen Dosen von Paraceta­mol Leberschäden auslösen.

b) Chronische Toxizität / Subchronische To­xizität

Im Tierversuch zur subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus traten Läsionen im Magen-Darm-Trakt, Blutbildverände­rungen, Dege­nerationen des Leber- und Nieren­paren­chyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ur­sa­chen dieser Veränderungen sind einerseits auf den Wirkungsmechanismus (s. o.) und andererseits auf den Meta­bo­lis­mus von Pa­racetamol zurückzuführen. Die Metaboliten, denen die toxischen Wirkun­gen zuge­schrieben werden, und die ent­spre­chenden Or­gan­veränderungen sind auch beim Men­schen nach­gewiesen. Daher sollte Parace­tamol nicht über längere Zeit und in höheren Dosen eingenommen wer­den. Fälle rever­sibler, chronischer aggres­siver Hepatitis sind bereits bei oralen Ta­ges­dosen von 3,9 und 2,9 g und einer An­wendungsdauer von einem Jahr beschrie­ben. Orale Tagesdosen mit deutlich leber­schä­digender Wirkung lie­gen bei Nicht­alkoholikern im Bereich von 5,8 g, wobei Intoxi­kationssysteme bereits 3 Wochen nach Einnahme auftreten können.

Es gibt Hinweise aus Tierexperimenten, daß das hepatotoxische Potential von Parace­tamol durch Kombination mit ASS abge­schwächt wird. Die Relevanz dieser Be­funde für den Menschen kann z. Zt. nicht abgeklärt werden.

Acetylsalicylsäure und der Metabolit Salicyl­säure wirken aufgrund ihres Wirkungsme­chanismus und auch lokal gewebsschädi­gend und schleimhautreizend. Schon bei therapeutischer Dosierung können Ulzera und Blutungen im Magen-Darm-Trakt ent­stehen. Bei chronischer Anwendung kann es daher zur Anämie (Eisenmangelanämie) kommen. Liegen Ulzera im Magen-Darm-Trakt vor, besteht wegen der durch Acetyl­salicylsäure verringerten Gerinnungsfähig­keit des Blutes die Gefahr bedrohlicher Blutungen. Außer diesen unerwünschten Wirkungen zeigten sich in Tierstudien nach akutem und chronischem Einsatz von Ace­tylsalicylsäure in hohen Dosen Nierenschä­den.

Aufgrund tierexperimenteller Ergebnisse kann eine Verstärkung der gastrointestina­len Reizwirkung der Kombination gegenüber den Einzelsubstanzen nicht ausgeschlossen werden.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Po­ten­tial

Acetylsalicylsäure wurde ausführlich in vitro und in vivo bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Die Gesamtheit der Befunde er­gibt keine relevanten Verdachtsmomente für eine mutagene Wirkung.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxi­sches Risiko von Paracetamol im therapeu­tischen, d. h. nicht-toxischen Dosisbereich.

Aus Langzeitstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kan­zerogene Wirkung von Paracetamol und Acetylsalicylsäure.

Langzeituntersuchungen mit der Kombina­tion der Stoffe wurden nicht durchgeführt.

d) Reproduktionstoxizität

Paracetamol und Acetylsalicylsäure passie­ren die Plazenta.

Aus Tierstudien und den bisherigen Erfah­rungen an Menschen ergeben sich keine Hinweise auf eine Fruchtschädigung durch Paracetamol.

Salicylate haben in Tierversuchen an meh­reren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt. Implantationsstörungen, embryo- und fetotoxische Wirkungen sowie Störun­gen der Lernfähigkeit bei den Nachkommen nach pränataler Exposition sind be­schrieben worden.

Zu Erfahrungen am Menschen und Anwen­dung während Schwangerschaft und Stillzeit s. 4.6.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke, Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, Stearinsäure, Glyceroltritetrade­canoat, Povidon 25, hochdisperses Silici­umdioxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmenfür die Aufbewahrung

Nicht über +25 °C aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen mit

10 Tabletten (N1)

20 Tabletten (N2)

50 Tabletten (N3)

100 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht erforderlich

7. Inhaber der Zulassung

Whitehall-Much GmbH

Postfach 8604

48046 Münster

Tel: 0251/9271-8

Fax: 0251/9271-3027

8. Zulassungsnummer

6149653.00.00

9.Datum der Erteilung der Zulassung/Ver­län­ge­rung der Zulassung

06.04.2004

10. Stand der Information

Juni 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Apothekenpflichtig