Document: 25.10.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 25.10.2012   Fachinformation (deutsch)
• 23.02.2011   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Spironolacton AWD^®50 mg Tabletten

Spironolacton AWD^®100 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Spironolacton AWD^®50 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 50 mg Spironolacton.

Spironolacton AWD^®100 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 100 mg Spironolacton.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Spironolacton AWD^®50 mg Tabletten

Weiße, runde, biplane Tablette mit einseitiger Bruchkerbe

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

Spironolacton AWD^®100 mg Tabletten

Weiße, runde, biplane Tablette mit einseitiger Bruchkerbe

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Primärer Hyperaldosteronismus, sofern nicht eine Operation angezeigt ist

• Ödeme und/oder Aszites bei Erkrankungen, die mit einem sekundären Hyperaldosteronismus einhergehen

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene:

Die Dosierung sollte individuell - in Abhängigkeit vom Schweregrad und dem Ausmaß der Erkrankung - festgelegt werden.

Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Erwachsene:

Für Erwachsene beträgt die Initialdosis 100-200 mg Spironolacton pro Tag über 3-6 Tage. Bei unzureichender Wirksamkeit kann die Dosis auf maximal 400 mg Spironolacton pro Tag erhöht werden.

Als Erhaltungsdosis sind in der Regel 50-100 mg Spironolacton bis maximal 100-200 mg Spironolacton ausreichend.

Die Erhaltungsdosis kann je nach Bedarf täglich, jeden 2. oder jeden 3. Tag verabreicht werden.

Kinder:

Für Kinder beträgt die empfohlene Initialdosis 3 mg Spironolacton/kg Körpergewicht täglich über 5 Tage. Bei Bedarf kann die Dosis bis 9 mg Spironolacton/kg Körpergewicht täglich bis zum Eintritt der klinischen Wirkung gesteigert werden.

Bei Weiterbehandlung sollte die Dosis unter Erhalt der Wirkung soweit wie möglich gesenkt werden.

Art und Dauer der Anwendung:

Die Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. ein Glas Wasser) einzunehmen.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung. Sie sollte auf einen möglichst kurzen Zeitraum begrenzt werden. Die Notwendigkeit einer Therapie über einen längeren Zeitraum sollte periodisch überprüft werden.

Kindern sollte Spironolacton nicht länger als 30 Tage verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Spironolacton AWDdarf nicht angewendet werden bei:

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

• Nierenfunktionseinschränkung leichteren Grades (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min bzw. Serum-Kreatinin zwischen 1,2 und 1,8 mg/dl)

• Patienten, die als Folge ihrer Grunderkrankung zu Azidose und/oder Hyperkaliämie neigen (z.B. Patienten mit Diabetes mellitus)

• Hypotonie

Kalium-Ergänzung in Form von Medikamenten oder einer kaliumreichen Diät sollte im Allgemeinen nicht während der Spironolacton-Therapie durchgeführt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Amilorid. Triamteren), ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) traten schwere Hyperkaliämien auf. Übermäßige Kaliumaufnahme kann bei Patienten, die Spironolacton erhalten, Hyperkaliämien verursachen. Wenn Spironolacton gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln angewendet wird, ist äußerste Vorsicht geboten.

Bei einer schweren Niereninsuffizienz (Glomerulumfiltrat unter 30 ml/minund/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/dl)ist Spironolacton AWDnicht nur unwirksam, sondern sogar schädlich, da die glomeruläre Filtrationsrate weiter gesenkt wird.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit Serum-Kreatininwerten zwischen 1,2 und 1,8 mg/dl und einer Kreatinin-Clearance zwischen 60 ml/min und 30 ml/min sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu einem Anstieg des Serum-Kalium-Spiegels führen können, sollte die Behandlung mitSpironolacton AWDnur unter häufiger Kontrolle des Serum-Kalium-Spiegels erfolgen.

Bei der Therapie mit Spironolacton AWDsollten in regelmäßigen Abständen die Serum-Elektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Kalzium, Bikarbonat), die harnpflichtigen Substanzen Kreatinin, Harnstoff und Harnsäure im Serum sowie der Säure-Basen-Status kontrolliert werden.

Alle Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollten auf Störungen des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts überwacht werden, z. B. Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, hyperchlorämische Alkalose und Hyperkaliämie. Bei Patienten, die häufiger Erbrechen oder parenteral Flüssigkeiten erhalten, ist die Bestimmung der Elektrolyte im Serum und im Urin besonders wichtig. Warnzeichen oder Symptome von Störungen des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts sind - unabhängig von der Ursache - Schwächegefühl, Benommenheit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelschwäche, atonische Paralyse der Extremitäten, Hypotonie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen. Hyperkaliämien können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder übermäßiger Kaliumaufnahme auftreten und Herzrhythmusstörungen hervorrufen, die zum Tod führen können. Daher sollte während einer Spironolacton-Behandlung üblicherweise keine Nahrungsergänzung mit Kalium durchgeführt werden.

Es wurde über Patienten berichtet, bei denen eine reversible hyperchlorämische metabolische Azidose, meistens zusammen mit einer Hyperkaliämie, aufgetreten ist.

Eine hyponatriämische Hyperhydratation kann hervorgerufen werden oder sich verschlechtern.

Während der Behandlung mit Spironolacton kann es zu einer vorübergehenden Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs im Blut kommen, insbesondere bei Patienten mit einer vorbestehenden Niereneinschränkung. Spironolacton kann eine leichte Azidose verursachen.

Der durch verstärkte Urinausscheidung hervorgerufene Gewichtsverlust sollte unabhängig vom Ausmaß der Urinausscheidung 1 kg/Tag nicht überschreiten.

Bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syndrom mit der Folge von Ödemen auftreten. Die Ödeme sind Ausdruck eines Anstiegs des Renins mit der Folge eines sekundären Hyperaldosteronismus.

Spironolacton AWDkann eine Störung bestimmter diagnostischer Tests verursachen (z.B. RIA-Bestimmung der Digoxin-Serumkonzentration).

Während der Behandlung mit Spironolacton AWDsollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten.

Die Anwendung von Spironolacton AWDkann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Spironolacton AWDals Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden und anderen Arzneimitteln sind zu beachten:

Die gleichzeitige Anwendung von Spironolacton AWDund kaliumhaltigen Präparaten (z. B. Kaliumchlorid), ACE-Hemmern (z. B. Captopril, Enalapril), Angiotensin-II-Antagonisten (z. B. Candesartan, Valsartan) oder kaliumsparenden Arzneimitteln (Triamteren, Amilorid) kann zu einem Anstieg des Serum-Kalium-Spiegels bis hin zu schweren, unter Umständen lebensbedrohlichen Hyperkaliämien führen und ist zu vermeiden.

Auch die Kombination von nicht-steroidalen Antiphlogistika (z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin) mit Spironolacton AWDkann zu schweren Hyperkaliämien führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern, Furosemid und Spironolacton kann ein akutes Nierenversagen auftreten.

Werden zusätzlich zu Spironolacton AWDblutdrucksenkende Arzneimittel eingesetzt, so ist mit einer verstärkten Blutdrucksenkung zu rechnen.

Insbesondere unter der gleichzeitigen Behandlung mit Spironolacton AWDund ACE-Hemmern (z. B. Captopril, Enalapril) bestehen das Risiko eines massiven Blutdruckabfalls bis zum Schock sowie das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, die selten zu einem akuten Nierenversagen führen kann. Eine Diuretikabehandlung sollte daher 2-3 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem ACE-Hemmer abgesetzt werden, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermeiden.

Spironolacton AWDund Carbenoxolon können sich gegenseitig in ihrer Wirkung beeinträchtigen. Größere Mengen von Lakritze wirken in dieser Hinsicht wie Carbenoxolon.

Nicht-steroidale Antiphlogistika (z. B. Indometacin, Acetylsalicylsäure), Salicylate sowie Phenytoin können die diuretische Wirkung von Spironolacton AWD abschwächen. Bei Patienten, die unter der Therapie mit Spironolacton AWD eine Hypovolämie oder eine Dehydratation entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe nicht-steroidaler Antiphlogistika ein akutes Nierenversagen auslösen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Spironolacton AWDund anderen Diuretika kann es zu verstärkter Diurese und verstärktem Blutdruckabfall kommen.

Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin und Spironolacton kann über eine Verlängerung der Digoxin-Halbwertszeit zu erhöhten Digoxin-Plasmaspiegeln führen.

Es gibt mehrere Literaturberichte, dass Spironolacton oder seine Metaboliten möglicherweise mit der RIA-Bestimmung der Digoxin-Serumkonzentration interferieren. Aber es wurde weder das Ausmaß noch die klinische Signifikanz dieser Beeinflussung (die gehaltsspezifisch sein kann) vollständig ermittelt.

Neomycin kann die Resorption von Spironolacton verzögern.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Spironolacton AWDdarf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Spironolacton bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Untersuchungen haben Feminisierung der Genitalien männlicher Nachkommen sowie Hinweise auf endokrine Störungen bei weiblichen und männlichen Nachkommen ergeben (siehe Abschnitt 5.3.). Beim Menschen sind antiandrogene Wirkungen nachgewiesen worden. Spironolacton ist daher in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Zur Ausscheidung von Spironolacton in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Der pharmakologisch aktive Hauptmetabolit Canrenoat ist in der Muttermilch nachgewiesen worden (Milch-Plasma Konzentrationsverhältnis 0,7). Daher ist Spironolacton während der Stillzeit kontraindiziert. Sollte eine Behandlung dennoch erforderlich sein, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

sehr häufig	≥ 1/10
häufig	≥ 1/100 bis < 1/10
gelegentlich	≥ 1/1.000 bis < 1/100
selten	≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
sehr selten	< 1/10.000
nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Thrombozytopenie durch Spironolacton induzierte Antikörper

Selten: Eosinophilie bei Patienten mit Leberzirrhose, Agranulozytose

Erkrankungen des Immunsystems/Überempfindlichkeitsreaktionen:

Gelegentlich: allergische Reaktionen; auch als Haut- und Schleimhautreaktionen (siehe Nebenwirkungen bei "Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes")

Endokrine Erkrankungen:

Selten: Vertiefung der Stimmlage bei Frauen, Erhöhung der Stimmlage bei Männern, Stimmveränderungen (auch in Form von Heiserkeit).
Eine Veränderung der Stimmlage geht bei manchen Patienten auch nach Absetzen von Spironolacton nicht zurück.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: lebensbedrohliche Hyperkaliämien (insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion), die zu Muskellähmungserscheinungen (hyperkaliämischen Paralysen) und Herzrhythmusstörungen führen können
Hyperurikämie; kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.

Gelegentlich: reversibler Anstieg stickstoffhaltiger harnpflichtiger Substanzen (Harnstoff, Kreatinin)

Nicht bekannt: Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt (insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion), u. a. Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperchlorämie, Hyperkalzämie, Hypovolämie

Störungen im Säure-Basen-Haushalt (z. B. hyperchlorämische metabolische Azidose)

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Verwirrtheitszustände

Nicht bekannt: Apathie, Lethargie

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Ataxie, Schwäche, Schwindel

Nicht bekannt: Müdigkeit

Augenerkrankungen:

Nicht bekannt: Sehstörungen

Gefäßerkrankungen:

Nicht bekannt: Orthostatische Regulationsstörungen, Blutdruckabfall bis zum Kreislaufkollaps
Thrombosen und Embolien (insbesondere bei älteren Patienten)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Magen-Darm-Beschwerden (z. B. Oberbauchbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, gastrointestinale Krämpfe), Blutungen der Magenschleimhaut und gastrointestinale Ulcera (auch mit Blutungen)

Nicht bekannt: Durst, Appetitlosigkeit

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr selten: Hepatotoxizität mit Anstieg der Leberenzyme und histologisch nachgewiesener Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Hautrötung, Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria

Sehr selten: makulopapulöser oder erythematöser Ausschlag, Erythema anulare, Lichen-ruber-planus-ähnliche Hautveränderungen, Haarausfall bis zur Alopezie.

Nicht bekannt: Lupus erythematodes-artiges Syndrom, Hirsutismus bei Frauen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Muskelkrämpfe (Wadenkrämpfe)

Sehr selten: Osteomalazie (Knochenerweichung)

Nicht bekannt: Allgemeine Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Nicht bekannt: Nierenversagen

Eine verstärkte Harnproduktion kann bei Patienten mit Behinderung des Harnabflusses zu Beschwerden führen bzw. bereits bestehende Beschwerden verstärken.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Häufig: meist reversible Gynäkomastie, gesteigerte Berührungsempfindlichkeit der Brustwarzen und Brustspannung bei Frauen und Männern, Menstruationsstörungen

Gelegentlich: Potenzstörungen

Selten: Mastodynie, Zwischenblutungen und Amenorrhoe

Nicht bekannt: Impotenz

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierunq

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Wasser- und Elektrolytverlustes abhängig.

Überdosierung kann zu Hypotonie, orthostatischen Regulationsstörungen und Elektrolytstörungen (Hyper- oder Hypokaliämie, Hyponatriämie) führen.

Ausgeprägte Flüssigkeits-und Natriumverluste können infolge Dehydratation und Hypovolämie zu Somnolenz und Verwirrtheitszuständen, Herzrhythmusstörungen, zum Kreislaufkollaps, zur Hämokonzentration mit Thromboseneigung und zu einem akuten Nierenversagen führen. Bei raschen Wasser- und Elektrolytverlusten können delirante Zustandsbilder auftreten.

Eine Hyperkaliämie kann zu Herzrhythmusstörungen (z.B. AV-Block, Vorhofflimmem, Kammerflimmern), Herzstillstand, EKG-Veränderungen (hohe zeltförmige T-Zacken und zunehmende Verbreiterung des QRS-Komplexes), Blutdruckabfall mit peripherem Kreislaufkollaps und zu neurologischen Störungen (schlaffe Lähmungen, Apathie, Verwirrtheitszustände) führen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierunq

Bei Überdosierung oder Anzeichen einer Hypovolämie (Hypotonie, orthostatische Regulationsstörungen) muss die Behandlung mit Spironolacton AWDumgehend abgesetzt werden.

Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme von Spironolacton zu vermindern.

In schweren Fällen müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht sowie wiederholt Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts und der harnpflichtigen Substanzen durchgeführt und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden.

Therapeutische Maßnahmen

• bei Hypovolämie und Hyponatriämie: Natrium- und Volumensubstitution

• bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, falls nötig Schocktherapie

• bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution

• bei Hyperkaliämie: Bedrohliche Hyperkaliämien müssen unverzüglich einer Intensivbehandlung zugeführt werden.

Normalisierung des Verhältnisses zwischen intra- und extrazellulärer Kaliumkonzentration: Natriumhydrogencarbonat erhöht über einen direkten Mechanismus die Kaliumaufnahme der Zelle: Infusion von 50-100 ml einer 1 molaren (8,4%igen) Natriumhydrogencarbonatlösung i.v. (Wirkungseintritt: nach wenigen Minuten; Wirkungsdauer: mehrere Stunden).

Der Kaliumeinstrom in die Zelle wird besonders durch Glukose gefördert: z. B. 200 ml einer 25 %igen (1,4 mol/l) Glukoselösung und 25 I.E. Altinsulin (1 I.E. Altinsulin pro 2 g Glukose) i.v. innerhalb von 30-60 Minuten infundieren (Wirkungsdauer: mehrere Stunden).

Elimination eines ggf. vorhandenen Kaliumüberschusses:

Nach den oben erwähnten Notfallmaßnahmen sollte überschüssiges Kalium durch längerfristig wirkende Maßnahmen aus dem Körper eliminiert werden. Lässt sich die renale Ausscheidung nicht steigern (z. B. durch Injektion von Furosemid), sind extrarenale Eliminationswege zu wählen. Hier ist die orale Gabe von Kationen-Austauschharzen (z. B. Resonium A oder Kalzium-Resonium) zu empfehlen:

1 g der Harze bindet ca. 1 mmol Kalium im Darmlumen. Das gebundene Kalium wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Lässt sich mit den o. g. Maßnahmen keine Normalisierung der extrazellulären Kaliumkonzentration erreichen, ist eine Peritoneal- oder Hämodialyse unumgänglich.

Ein spezifisches Antidot gegen Spironolacton ist nicht bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Aldosteron-Antagonist, ATC-Code: C03DA01

Spironolacton blockiert im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr kompetitiv die Bindung von Aldosteron an dessen zytoplasmatischen Rezeptor. Aldosteron kann dadurch nicht über seinen Rezeptor in den Zellkern eindringen, wodurch die Synthese der Aldosteron-induzierten Proteine unterbleibt. Damit wird der wesentlichen Aldosteronwirkung, der Natriumrückresorption und Kaliumsekretion, entgegengewirkt. Aldosteronrezeptoren werden renal sowie extrarenal, z.B. in den Speicheldrüsen und im Darm, gefunden.

Spironolacton entwickelt nur in Gegenwart von endogenem oder exogenem Aldosteron eigene Aktivität. Die Wirkung kann durch ansteigende Aldosteronspiegel aufgehoben werden.

Weder die Produktion noch die Ausscheidung von Aldosteron wird in therapeutischen Dosen verringert. Nur in extrem hoher Dosierung hemmt Spironolacton die Biosynthese des Aldosterons.

Spironolacton steigert die Natrium- und Chloridausscheidung sowie in geringem Maße die Kalziumausscheidung; reduziert werden die Kalium- und Ammoniumausscheidung sowie die Azidität des Harns. Spironolacton vermindert die renale Magnesiumausscheidung.

Bei alleiniger Anwendung hat Spironolacton nur eine geringe diuretische Wirksamkeit. Durch zusätzliche Gabe von Thiaziden oder Schleifendiuretika kann die Natriurese weiter gesteigert werden.

Spironolacton kann über eine Senkung der glomerulären Filtrationsrate die Serum-Harnstoffkonzentrationen erhöhen.

Ein blutdrucksenkender Effekt bei Hypermineralokortikoidsyndromen bzw. bei verschiedenen Erkrankungen mit primärem oder sekundärem Hyperaldosteronismus ist erwiesen.

Der klinische Wirkungseintritt erfolgt bei kontinuierlicher Verabreichung schrittweise mit einem Wirkungsmaximum nach 2 bis 3 Tagen oder später; ggf. kann der maximale diuretische Effekt auch erst nach 2 Wochen auftreten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption:

Nach oraler Gabe wird Spironolacton rasch zu etwa 73 % resorbiert.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer Mahlzeit ist die Resorption von Spironolacton

gesteigert. Dies resultiert aus einer Zunahme der Serumkonzentration der Muttersubstanz um 50 bis 100 %.

Verteilung:

Die Plasmaproteinbindung von Spironolacton und Canrenon beträgt in Abhängigkeit von der Methodik 90 % (Gleichgewichtsdialyse) bzw. 98 % (Ultrafiltration).

Metabolismus:

Spironolacton unterliegt bei oraler Applikation einem ausgeprägten "first-pass-Effekt“ und wird hauptsächlich in der Leber und in den Nieren zu 7-α-Thiospirolacton, Canrenon bzw. Canrenoat, 7-α-thiomethyl-spirolacton bzw. 6-C-Hydroxy-7-β-Thiomethylspirolacton metabolisiert. Die drei erstgenannten Metabolite besitzen, verglichen mit der Muttersubstanz, eine relative antimineralokortikoide Aktivität von 26,68 bzw. 33 %

Nach oraler Verabreichung von Spironolacton werden nach 1-2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von Spironolacton und nach etwa 2-3 Stunden maximale Plasmakonzentrationen der Metaboliten gemessen.

In niedrigen Dosierungen (50 bis etwa 200 mg) steigt die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve von Canrenon linear mit der Dosis an, während höhere Dosierungen zu relativ niedrigeren Konzentrationen führen, am ehesten bedingt durch eine Verminderung der enzymatischen Umwandlung von Spironolacton in seine Metabolite.

Die Steady-state-Spiegel von Canrenon liegen zwischen 50 und 188 ng/ml. Steady-state-Konzentrationen werden für Canrenon nach ungefähr 3 bis 8 Tagen nach täglicher Applikation von Spironolacton erreicht. Bei Patienten mit Leberzirrhose und Aszites werden diese erst nach 14 Tagen erreicht.

Elimination:

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend im Urin, in geringerem Ausmaß über die Galle. Der Anteil von unverändertem Spironolacton ist gering. Im Urin werden nur Metabolite gefunden, vor allem Canrenon und sein Glucuronid-Ester sowie 6-β-Hydroxysulfoxid. Nach einer oralen Einmaldosis von radioaktiv markiertem Spironolacton erscheinen innerhalb von 6 Tagen 47-57 % im Urin und 35-41 % im Stuhl.

Nach oraler Gabe von Spironolacton beträgt die Eliminationshalbwertszeit für Spironolacton 1-2 Stunden, während die Metabolite langsamer ausgeschieden werden. Die terminalen Eliminationshalbwertszeiten betragen für Canrenon etwa 20 Stunden, für 7-α-Thiomethyl-spirolacton etwa 3 Stunden und für 6-β-Hydroxy-7-α-thiomethylspirolacton etwa 10 Stunden.

Spironolacton und seine Metabolite penetrieren die Plazentaschranke. Canrenon

geht in die Muttermilch über.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität von Spironolacton wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Hund, Affe) durchgeführt. In der Untersuchung an der Ratte zeigte sich in der hohen Dosis ein vermehrtes Vorkommen von Schilddrüsen- und Hodenadenomen.

Es ergab sich kein Hinweis auf eine mutagene Wirkung. In einer Langzeituntersuchung an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf ein klinisch relevantes tumorerzeugendes Potential von Spironolacton.

Feminisierende Wirkungen auf die äußeren Genitalien wurden bei den männlichen Nachkommen während der Trächtigkeit exponierter Ratten bei Tagesdosen von ca. 160 mg/kg KG beobachtet. Endokrine Störungen bei beiden Geschlechtern (Veränderungen von Hormonkonzentrationen im Plasma) wurden schon bei ca. 80 mg/kg, Verminderung der Prostata-Gewichte bei männlichen Jungtieren bei 40 mg/kg gefunden. Untersuchungen an Ratten und Mäusen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Maisstärke, Natriumdodecylsulfat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Povidon K25, Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Al-Blisterpackungen mit

20 Tabletten

50 Tabletten

100 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AWD.pharma GmbH & Co. KG

Wasastraße 50

01445 Radebeul

Telefon: (0351) 834-0

Telefax: (0351) 834-2199

8. Zulassungsnummern

Spironolacton AWD^®50 mg Tabletten:

62098.00.00

Spironolacton AWD^®100 mg Tabletten:

62098.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Oktober 2005

Datum der Verlängerung der Zulassung: 10. März 2011

10. Stand der Information

Juli 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig