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• 22.03.2016   Fachinformation (deutsch)
• 14.08.2015   Fachinformation (deutsch)

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Boehringer n| \v Ingelheim

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Srivasso 18 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kapsel enthält 22,5 Mikrogramm Tiotropiumbromid 1 H₂O entsprechend 18 Mikrogramm Tiotropium.

Die aus dem Mundstück des HandiHaler Inhalators abgegebene Menge beträgt 10 Mikrogramm Tiotropium.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Kapsel enthält ca. 5,5 mg Lactose (als LactoseMonohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation.

Hellgrüne Hartkapseln, gefüllt mit Pulver zur Inhalation, auf denen der Produktcode „TI 01“ und das Firmenlogo aufgedruckt sind.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Tiotropium ist indiziert als dauerhaft einzusetzender Bronchodilatator zur Linderung von Symptomen bei chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Das Arzneimittel ist nur zur Inhalation bestimmt.

Die empfohlene Dosis von Tiotropiumbromid ist 1 x täglich den Inhalt von 1 Kapsel mit dem HandiHaler Inhalator zur jeweils gleichen Tageszeit inhalieren.

Die empfohlene Dosis darf nicht überschritten werden.

Die Tiotropiumbromid-Kapseln sind nur zur Inhalation vorgesehen, nicht zum Einnehmen.

Die Tiotropiumbromid-Kapseln dürfen nicht heruntergeschluckt werden.

Tiotropiumbromid darf nur mit dem HandiHaler inhaliert werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten können Tiotropiumbromid in der empfohlenen Dosis anwenden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können Tiotropiumbromid in der empfohlenen Dosis anwenden. Für Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance < 50 ml/min) siehe Abschnitte 4.4 und 5.2.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können Tiotropiumbromid in der empfohlenen Dosis anwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

COPD

Es gibt im Anwendungsgebiet laut Abschnitt 4.1 keinen relevanten Nutzen von Srivasso bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren).

Zystische Fibrose (Mukoviszidose)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Srivasso bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Um die richtige Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen, sollten die Patienten vom Arzt oder anderen Fachkräften des Gesundheitswesens in die korrekte Handhabung des HandiHaler Inhalators eingewiesen werden.

Gebrauchsanweisung für den HandiHaler Inhalator

Bitte folgen Sie den Anweisungen Ihres Arztes zur Anwendung von Srivasso sehr sorgfältig. Der HandiHaler wurde speziell für Srivasso entwickelt und darf nicht zur Anwendung von anderen Arzneimitteln verwendet werden. Sie können Ihren HandiHaler bis zu einem Jahr lang zur Anwendung von Srivasso verwenden.

Der HandiHaler besteht aus:

1    Schutzkappe

2    Mundstück

3    Geräteunterteil

4    Anstechknopf

5    Kapselkammer

1. Zum Öffnen der Schutzkappe drücken Sie den Knopf vollständig ein und lassen ihn wieder los.

2. Öffnen Sie die Schutzkappe durch Hochziehen vollständig. Öffnen Sie dann das Mundstück durch Hochziehen.

3. Entnehmen Sie der Blisterpackung eine Srivasso Kapsel (nur unmittelbar vor der Anwendung, siehe Handhabung der Blisterpackung) und legen Sie diese wie abgebildet in die Kapselkammer (5) ein. Es ist unerheblich, welches Ende der Kapsel nach oben oder nach unten zeigt.

4. Klappen Sie das Mundstück fest zu, bis Sie einen Klick hören. Lassen Sie dabei die Schutzkappe aufgeklappt.

5. Halten Sie den HandiHaler mit dem Mundstück nach oben. Drücken Sie den grünen Anstechknopf nur einmal bis zum Anschlag ein und lassen Sie ihn danach wieder los. Die Kapsel wird damit angestochen. So wird ermöglicht, dass das Arzneimittel abgegeben wird, wenn Sie einatmen.

6. Atmen Sie zunächst ohne Gerät tief aus. Wichtig: Atmen Sie nicht in das Mundstück hinein.

7. Führen Sie anschließend den HandiHaler an den Mund und umschließen Sie das Mundstück fest mit den Lippen. Halten Sie den Kopf aufrecht. Atmen Sie langsam und tief ein, aber stark genug, bis Sie hören oder fühlen, dass die Kapsel vibriert. Inhalieren Sie, bis Ihre Lungen gefüllt sind. Dann halten Sie Ihren Atem so lange wie möglich an, ohne dass es unangenehm wird. Nehmen Sie dabei den HandiHaler aus dem Mund. Atmen Sie anschließend normal weiter.

Wiederholen Sie Schritt 6 und 7 einmal, um die Kapsel vollständig zu entleeren.

8. Zum Entfernen und Entsorgen der leeren Kapsel klappen Sie das Mundstück wieder auf und lassen die Kapsel aus dem HandiHaler fallen.

Zur Aufbewahrung Ihres HandiHalers verschließen Sie Mundstück und Schutzkappe wieder.

Reinigung des HandiHalers

Reinigen Sie den HandiHaler einmal pro Monat. Klappen Sie Schutzkappe und Mundstück nacheinander auf. Öffnen Sie anschließend das Geräteunterteil durch Hochheben des Anstechknopfes. Zur Entfernung von Pulverresten spülen Sie den kompletten HandiHaler mit warmem Wasser. Trocknen Sie den HandiHaler sorgfältig, indem Sie das restliche Wasser auf ein Papierhandtuch schütten. Lassen Sie ihn anschließend mit geöffneter Schutzkappe, Mundstück und Geräteunterteil an der Luft trocknen. Da der Trockenvorgang 24 Stunden dauert, reinigen Sie den HandiHaler unmittelbar nach der Anwendung. Damit ist er für Ihre nächste Anwendung wieder gebrauchsfertig.

Die Außenseite des Mundstücks können Sie nach Bedarf mit einem feuchten, jedoch nicht nassen Tuch reinigen.

sind.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder den in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteil, oder gegen Atropin oder eines seiner Derivate, z. B. Ipratropium oder Oxitropium.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung mit einmal täglicher Anwendung darf Tiotropiumbromid nicht zur Erstbehandlung akuter Bronchospasmen, d. h. nicht als Notfallmedikament, eingesetzt werden.

Nach der Anwendung von Tiotropiumbromid Pulver zur Inhalation sind Immunreaktionen vom Soforttyp möglich.

Da Tiotropiumbromid eine anticholinerge Substanz ist, sollte sie bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Harnblasenhalsverengung nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Inhalative Arzneimittel können zu inhalationsbedingten Bronchospasmen führen.

Da die Plasmakonzentration mit nachlassender Nierenfunktion bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance < 50 ml/min) ansteigt, sollte Tiotropiumbromid nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen ein potenzielles Risiko überwiegt. Langzeiterfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nicht vor (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten sollten angewiesen werden, darauf zu achten, dass das Pulver zur Inhalation nicht in die Augen gelangt. Sie sind darüber zu informieren, dass dies zum Auftreten oder zur Verschlimmerung eines Engwinkelglaukoms, Augenschmerzen oder Missempfinden, vorübergehend verschwommenem Sehen, Augenhalos oder unwirklichem Farbempfinden in Verbindung mit geröteten Augen durch Blutstauungen in der Bindehaut und Hornhautödem führen kann. Wenn zwei oder mehrere dieser

Symptome gleichzeitig auftreten, muss die Anwendung von Tiotropiumbromid abgebrochen und unverzüglich ein Augenarzt aufgesucht werden.

Mundtrockenheit, wie sie unter Therapie mit Anticholinergika beobachtet wurde, könnte bei längerer Dauer zum Auftreten von Karies führen.

Tiotropiumbromid sollte nicht häufiger als einmal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.9).

Srivasso Kapseln enthalten 5,5 mg Lactose-Monohydrat. Diese Menge verursacht normalerweise keine Probleme bei Patienten mit Lactose-Intoleranz. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Obwohl keine gezielten Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln durchgeführt wurden, wurde Tiotropiumbromid zusammen mit anderen Arzneimitteln ohne Anzeichen von Arzneimittel-Wechselwirkungen angewendet. Bei diesen Arzneimitteln handelt es sich u. a. um sympathomimetische Bronchodilatatoren, Methylxanthine, orale und inhalative Steroide, die üblicherweise bei der Behandlung der COPD angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tiotropiumbromid und anderen Anticholinergika wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Tiotropiumbromid liegen keine dokumentierten klinischen Daten über exponierte Schwangerschaften vor. In Tierstudien wurde Reproduktionstoxizität im Zusammenhang mit maternaler Toxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Srivasso sollte deshalb in der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tiotropiumbromid beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Obwohl Studien mit Nagetieren gezeigt haben, dass Tiotropiumbromid nur in geringer Menge in die Muttermilch ausgeschieden wird, wird eine Anwendung von Srivasso während der Stillzeit nicht empfohlen. Tiotropiumbromid ist eine langwirksame Substanz. Eine Entscheidung, ob das Stillen fortgesetzt/beendet oder die Behandlung mit Srivasso fortgesetzt/beendet werden soll, sollte unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Behandlung mit Srivasso für die Frau getroffen werden.

Fertilität

Klinische Daten zur Fertilität sind für Tiotropium nicht verfügbar. In einer nichtklinischen, mit Tiotropium durchgeführten Studie ergab sich kein Hinweis auf unerwünschte Effekte auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Auftreten von Schwindel, verschwommenem Sehen oder Kopfschmerzen kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,

Webseite: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In hohen Dosen kann Tiotropiumbromid zu anticholinergen Symptomen führen.

Bei gesunden Probanden traten jedoch keine systemischen anticholinergen Nebenwirkungen nach der Inhalation einer Einzeldosis von bis zu 340 Mikrogramm Tiotropiumbromid auf. Auch nach Dosierungen von bis zu 170 Mikrogramm Tiotropiumbromid über 7 Tage wurden bei gesunden Probanden abgesehen von Mundtrockenheit keine klinisch relevanten Nebenwirkungen beobachtet. In einer Studie mit Mehrfachdosierung mit einer täglichen Höchstdosis von 43 Mikrogramm Tiotropiumbromid über 4 Wochen bei COPD-Patienten wurden keine signifikanten Nebenwirkungen beobachtet.

Akute Intoxikation nach versehentlicher oraler Einnahme von Tiotropiumbromid ist unwahrscheinlich, da Tiotropiumbromid nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit besitzt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere inhalative Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen;

Anticholinergika

ATC-Code: R03BB04

Wirkmechanismus

Tiotropiumbromid ist ein langwirksamer, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist, der im medizinischen Sprachgebrauch häufig als Anticholinergikum bezeichnet wird. Durch die Bindung an die Muskarinrezeptoren der glatten Bronchialmuskulatur hemmt Tiotropiumbromid die cholinergen (bronchokonstriktiven) Effekte von Acetylcholin, das aus den parasympathischen Nervenendigungen freigesetzt wird. Es weist eine ähnliche Affinität zu den Muskarinrezeptor-Subtypen Mj bis M₅ auf. In den Luftwegen wirkt Tiotropiumbromid kompetitiv und reversibel antagonistisch an den M₃-Rezeptoren, was zu einer Relaxation führt. Die Wirkung war dosisabhängig und hielt länger als 24 Stunden an. Die lange Wirkungsdauer ist wahrscheinlich auf die sehr langsame Dissoziation von den M3-Rezeptoren zurückzuführen. Sie zeigen eine signifikant längere Dissoziations-Halbwertszeit als bei Ipratropium. Als N-quartäres Anticholinergikum ist Tiotropiumbromid nach inhalativer Applikation topisch (broncho-)selektiv und zeigt eine akzeptable therapeutische Breite, ehe es zu systemischen anticholinergen Wirkungen kommt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei der Bronchodilatation handelt es sich primär um eine lokale Wirkung (in den Atemwegen) und nicht um eine systemische Wirkung. Die Dissoziation vom M₂-Rezeptor ist schneller als die vom M₃-Rezeptor, was sich in funktionellen in-vitro-Studien als kinetisch kontrollierte Rezeptorselektivität von M₃ gegenüber M₂ herausstellte. Die hohe Wirkstärke und langsame Rezeptordissoziation korreliert klinisch mit signifikanter und lang wirkender Bronchodilatation bei Patienten mit COPD.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer speziellen QT-Studie mit 53 gesunden Probanden verlängerten über 12 Tage weder Srivasso 18 Mikrogramm noch 54 Mikrogramm (das 3fache der therapeutischen Dosis) die QT-Intervalle im EKG signifikant.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Das klinische Entwicklungsprogramm umfasste vier 1-jährige und zwei 6-monatige randomisierte, doppelblinde Studien an 2.663 Patienten (von denen 1.308 Tiotropiumbromid erhielten). Das 1-Jahres-Programm bestand aus zwei Placebo-kontrollierten Studien sowie zwei Studien mit aktiver Kontrolle (Ipratropiumbromid). Die beiden 6-Monats-Studien waren sowohl Salmeterol- als auch Placebokontrolliert. Untersucht wurden Lungenfunktion und Entwicklung von Dyspnoe, Exazerbationen und gesundheitsbezogener Lebensqualität.

In den genannten Studien führte die einmal tägliche Gabe von Tiotropiumbromid innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität (FEVi) und forcierte Vitalkapazität (FVC)), die für die Dauer von 24 Stunden anhielt. Der pharmakodynamische Steady State wurde innerhalb von einer Woche erreicht, wobei die maximale Bronchodilatation im Wesentlichen am dritten Tag beobachtet wurde. Tiotropiumbromid verbesserte signifikant den morgendlichen und abendlichen PEFR (Peak Flow Wert) gemäß den täglichen Aufzeichnungen der Patienten. Die bronchodilatorische Wirkung von Tiotropiumbromid blieb ohne Anzeichen einer Toleranzentwicklung über die 1-jährige Anwendungsdauer bestehen.

Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studie an 105 COPD-Patienten zeigte, dass die Bronchodilatation im Vergleich zu Placebo über das 24-stündige Anwendungsintervall beibehalten wurde, unabhängig davon, ob das Arzneimittel morgens oder abends angewendet wurde.

In den Langzeitstudien (6 Monate und bis zu 1 Jahr) zeigte sich folgende Auswirkung auf den Ge sundheitszustand:

Tiotropiumbromid verbesserte signifikant die Dyspnoe (ausgewertet mittels Transition Dyspnea Index). Diese Verbesserung blieb während des gesamten Behandlungszeitraums bestehen.

Der Einfluss von Verbesserungen der Dyspnoe auf die Belastungsausdauer wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien mit 433 Patienten mit mittlerer bis schwerer COPD untersucht. In diesen Studien verbesserte die 6-wöchige Behandlung mit Srivasso signifikant die durch Symptome begrenzte Belastungsausdauer während eines Fahrradergometertests mit 75 % der maximalen Arbeitslast um 19,7 % (Studie A: 640 Sekunden mit Srivasso gegenüber 535 Sekunden mit Placebo, bei einer Ausgangszeit von 492 Sekunden vor Behandlung) und um 28,3 % (Studie B: 741 Sekunden mit Srivasso gegenüber 577 Sekunden mit Placebo, bei einem Ausgangswert von 537 Sekunden vor Behandlung).

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 1.829 Patienten mit mäßiger bis sehr schwerer COPD reduzierte Tiotropiumbromid den Anteil der Patienten mit COPD-Exazerbationen statistisch signifikant (32,2 % vs. 27,8 %). Weiterhin wurde die Anzahl der Exazerbationen um 19 % statistisch signifikant (1,05 vs. 0,85 Exazerbationen pro Patientenjahr) reduziert.

Krankenhauseinweisungen aufgrund von COPD-Exazerbationen erfolgten in der Tiotropiumgruppe bei 7,0 % der Patienten und bei 9,5 % der Patienten in der Placebogruppe (p = 0,056); die Anzahl der Krankenhauseinweisungen wegen COPD wurde um 30 % (0,25 vs. 0,18 Ereignisse pro Patientenjahr) verringert.

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten 9-monatigen klinischen Studie mit 492 Patienten verbesserte Srivasso die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten signifikant, wie anhand des Gesamtwertes des St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) ermittelt wurde. Der Anteil der Patienten, der eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Lebensqualität aufwies (d. h. > 4 Einheiten im Gesamtwert des SGRQ), war in der Srivasso-Gruppe im Vergleich zur Kontroll-Gruppe um 10,9 Prozentpunkte höher (59,1 % in der Srivasso-Gruppe im Vergleich zu 48,2 % in der Kontroll-Gruppe [p = 0,029]). Der durchschnittliche Unterschied zwischen den Gruppen war 4,19 Einheiten [p = 0,001]; Konfidenzintervall: 1,69-6,68. Die Verbesserungen in den Subskalen des

SGRQ-Scores betrugen 8,19 Einheiten für „Symptome“, 3,91 Einheiten für „Aktivität“ und

3,61 Einheiten für „Auswirkung auf den Alltag“. Die Verbesserungen in allen diesen Subskalen waren

statistisch signifikant.

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten 4-Jahres-Studie mit 5.993 randomisierten Patienten (3.006 mit Placebo und 2.987 mit Srivasso behandelt) blieb die aus der Behandlung mit Srivasso resultierende Verbesserung des FEVi-Wertes gegenüber Placebo über die Studiendauer konstant. In der Srivasso-Gruppe nahmen anteilig mehr Patienten mindestens 45 Monate lang an der Behandlung teil als in der Placebo-Gruppe (63,8 % vs. 55,4 %; p < 0,001). Der jährliche Abfall des FEV i war unter Placebo und Srivasso vergleichbar. Während der Behandlung mit Srivasso verminderte sich das Sterberisiko um 16 %.

Todesfälle traten mit einer Inzidenzrate von 4,79 pro 100 Patientenjahre in der Placebo-Gruppe und 4,10 pro 100 Patientenjahre in der Tiotropium-Gruppe auf (Hazard Ratio Tiotropium/Placebo: 0,84;

95 %-Konfidenzintervall: 0,73-0,97).

Die Behandlung mit Tiotropium verringerte das Risiko eines respiratorischen Versagens (ermittelt aus den unerwünschten Ereignissen) um 19 % (2,09 gegenüber 1,68 Fällen pro 100 Patientenjahren, relatives Risiko Tiotropium/Placebo: 0,81; 95 %-Konfidenzintervall: 0,65-0,999).

In einer 1-jährigen randomisierten, doppelblinden, double-dummy, Parallelgruppen-Studie wurde der Effekt einer Behandlung mit Srivasso 18 Mikrogramm einmal täglich mit der Gabe von 50 Mikrogramm Salmeterol (HFA-Dosieraerosol) zweimal täglich auf die Inzidenz von mittelschweren und schweren Exazerbationen bei 7.376 COPD-Patienten verglichen, die eine Exazerbationsanamnese im vorangegangenen Jahr hatten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Srivasso eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei COPD und Zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

a)    Allgemeine Einleitung

Tiotropiumbromid ist eine nicht-chirale quartäre Ammonium-Verbindung und in Wasser nur schwer löslich. Tiotropiumbromid wird als Pulverinhalation angewendet. Im Allgemeinen wird bei der inhalativen Anwendung der Großteil der abgegebenen Dosis im Verdauungstrakt deponiert und nur in geringerem Maße im Zielorgan Lunge. Ein Großteil der unten beschriebenen pharmakokinetischen Ergebnisse wurde mit Dosen erzielt, die über der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen.

b)    Allgemeine Charakteristika des Wirkstoffs nach Anwendung des Arzneimittels

Resorption: Die nach Pulverinhalation bei jungen gesunden Probanden gemessene absolute Bioverfügbarkeit von 19,5 % weist auf eine hohe Bioverfügbarkeit des in die Lunge gelangten Anteils hin. Die chemische Struktur der Verbindung (quartäre Ammonium-Verbindung) und die in-vitro-Versuche lassen eine geringe Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt erwarten (10-15 %). Orale Tiotropiumbromid-Lösungen weisen eine Bioverfügbarkeit von 2-3 % auf. Maximale Tiotropiumbromid-Plasmakonzentrationen wurden 5 Minuten nach Inhalation beobachtet. Ein Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Resorption dieser quartären Ammonium-Verbindung ist nicht zu erwarten.

Verteilung: Das Arzneimittel ist zu 72 % an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 32 l/kg. Im Steady State lagen die maximalen Plasmaspiegel 5 Minuten nach Pulverinhalation einer 18-Mikrogramm-Dosis bei COPD-Patienten bei 17-19 pg/ml und nahmen rasch entsprechend einem Multikompartiment-Modell ab. Steady-State-Minima der Plasmakonzentration betrugen 3-4 pg/ml. Örtliche Konzentrationen in der Lunge sind nicht bekannt, jedoch lässt die Anwendungsart wesentlich höhere Werte in der Lunge erwarten. Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Tiotropiumbromid die Blut-Hirn-Schranke nicht in einem bedeutenden Maße passiert.

Biotransformation: Das Ausmaß der Metabolisierung ist gering. Dies zeigt sich in der Tatsache, dass 74 % einer intravenösen Dosis bei jungen gesunden Probanden unverändert renal ausgeschieden wird. Der Ester Tiotropiumbromid wird nicht-enzymatisch zu Alkohol (N-Methylscopin) und Säureverbindung (Dithienylglycolsäure) gespalten, die beide an den Muskarinrezeptoren inaktiv sind. In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen und humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass ein weiterer Teil des Arzneimittels (< 20 % der Dosis nach intravenöser Anwendung) durch Cytochrom-P450 (CYP)-abhängige Oxidation und anschließende Glutathion-Konjugation zu einer Reihe von Phase-II-Metaboliten metabolisiert wird. In-vitro-Untersuchungen an Lebermikrosomen zeigen, dass sich der enzymatische Abbauweg durch die CYP 2D6 (und 3A4)-Inhibitoren Chinidin, Ketoconazol und Gestoden hemmen lässt. Somit sind CYP 2D6 und 3A4 an einem Metabolisierungsweg beteiligt, der für die Eliminierung eines geringeren Teils der Dosis verantwortlich ist. Tiotropiumbromid hemmt auch in übertherapeutischen Dosen CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A in humanen Lebermikrosomen nicht.

Elimination: Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Tiotropiumbromid liegt zwischen 5 und 6 Tagen nach Inhalation. Die Gesamt-Clearance betrug nach intravenöser Anwendung bei jungen gesunden Probanden 880 ml/min mit einer interindividuellen Variabilität von 22 %. Nach intravenöser Anwendung wird Tiotropiumbromid hauptsächlich unverändert mit dem Urin ausgeschieden (74 %). Nach Pulverinhalation liegt die Urinausscheidung bei 14 % der Dosis, der Rest besteht hauptsächlich aus nicht resorbierter Substanz im Darm und wird fäkal ausgeschieden. Die Nierenclearance von Tiotropiumbromid liegt über der Creatinin-Clearance, was auf eine Ausscheidung in den Urin hinweist. Nach chronischer einmal täglicher Anwendung bei COPD-Patienten wurde der pharmakokinetische Steady State nach 2-3 Wochen erreicht, ohne dass es danach zur Akkumulation kam.

Linearität / Nicht-Linearität: Tiotropiumbromid zeigt sowohl nach intravenöser Anwendung wie auch nach Pulverinhalation im therapeutischen Bereich eine lineare Pharmakokinetik.

c)    Charakteristika bei Patienten

Ältere Patienten: Wie für alle überwiegend renal ausgeschiedenen Arzneimittel zu erwarten, ging ein fortgeschrittenes Alter mit einer Abnahme der renalen Tiotropiumbromid-Clearance einher (326 ml/min bei COPD-Patienten < 58 Jahre bis 163 ml/min bei COPD-Patienten > 70 Jahre), was durch die verminderte Nierenfunktion erklärt werden kann. Nach Inhalation verringerte sich die Tiotropiumbromid-Ausscheidung im Urin von 14 % (junge gesunde Probanden) auf ca. 7 % (COPD-Patienten), jedoch änderten sich die Plasmakonzentrationen nicht signifikant mit fortschreitendem Alter der COPD-Patienten, unter Berücksichtigung der inter- und intraindividuellen Variabilität (43 % Anstieg der AUC_0-4h nach Pulverinhalation).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Wie bei allen anderen Arzneimitteln, die überwiegend renal ausgeschieden werden, führte eine Nierenfunktionsstörung zu erhöhten Plasmakonzentrationen des Arzneimittels und verringerter renaler Clearance sowohl nach intravenöser Infusion als auch nach Pulverinhalation. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance 50-80 ml/min), wie sie häufig bei älteren Patienten auftritt, führte zu einer leichten Erhöhung der Plasmakonzentration von Tiotropiumbromid (39 % Anstieg der AUC_0-4h nach intravenöser Infusion). Bei COPD-Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance < 50 ml/min) verdoppelte sich die Plasmakonzentration nach intravenöser Applikation von Tiotropiumbromid (82 % Anstieg der AUC_0-4h). Dies wurde durch die Plasmakonzentrationen nach Pulverinhalation bestätigt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Ein relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tiotropiumbromid im Fall einer Leberfunktionsstörung ist nicht zu erwarten. Tiotropiumbromid wird hauptsächlich renal ausgeschieden (74 % bei jungen gesunden Probanden) und durch eine einfache nicht-enzymatische Esterspaltung zu pharmakologisch inaktiven Produkten abgebaut.

Kinder und Jugendliche: Siehe Abschnitt 4.2.

d)    Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Es gibt keinen direkten Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zahlreiche, in konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Anwendung und zur Reproduktionstoxizität beobachtete Wirkungen lassen sich durch die anticholinergen Eigenschaften von Tiotropiumbromid erklären. Bei Tieren wurden typischerweise reduzierte Futteraufnahme, gehemmte Gewichtszunahme, trockener Mund und Nase, verminderte Tränen- und Speichelsekretion, Mydriasis und erhöhte Herzfrequenz beobachtet. Weitere relevante Wirkungen, die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Anwendung beobachtet wurden, waren: leichte Reizung der Atemwege bei Ratten und Mäusen, die sich in Rhinitis und Epitheländerungen der Nasenhöhle und des Kehlkopfes zeigten, sowie Prostatitis mit proteinreichen Ablagerungen und Lithiasis in der Blase bei Ratten.

Schädigungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung konnten nur für matemal toxische Dosisbereiche nachgewiesen werden. Tiotropiumbromid zeigte bei Ratten oder Kaninchen keine teratogenen Wirkungen.

In einer Studie zur allgemeinen Reproduktion und Fertilität an Ratten ergaben sich bei keiner Dosierung Hinweise auf unerwünschte Effekte auf die Fertilität oder das Paarungsverhalten, weder bei den behandelten Elterntieren noch bei ihren Nachkommen.

Die respiratorischen (Reizungen) und urogenitalen (Prostatitis) Veränderungen sowie Reproduktionstoxizität wurden nach lokalen oder systemischen Expositionen beobachtet, die mehr als das 5-fache der therapeutischen Exposition betrugen. Untersuchungen zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial zeigten keine besonderen Gefahren für den Menschen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat (enthält Milchprotein)

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Kapseln nach dem ersten Öffnen der Blisterpackung in den folgenden 9 Tagen verwendbar.

Entsorgen Sie bitte den HandiHaler Inhalator 12 Monate nach dem ersten Gebrauch.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Abziehbare Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen mit jeweils 10 Kapseln.

Der HandiHaler ist ein Pulverinhalator zur Inhalation von Einzeldosen, der aus Plastikmaterialien (ABS) und rostfreiem Stahl besteht.

Packungsgrößen:

•    Packung mit 30 Kapseln (3 Blisterpackungen)

•    Packung mit 60 Kapseln (6 Blisterpackungen)

•    Packung mit 90 Kapseln (9 Blisterpackungen)

•    Packung mit 10 Kapseln (1 Blisterpackung) und 1 HandiHaler Inhalator

•    Packung mit 30 Kapseln (3 Blisterpackungen) und 1 HandiHaler Inhalator

•    Klinikpackung: Bündelpackung mit 5 Packungen mit je 30 Kapseln und    1    HandiHaler Inhalator

•    Klinikpackung: Bündelpackung mit 5 Packungen mit je 60 Kapseln

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein Deutschland

8.    ZULASSUNGSNUMMER

92098.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

07.08.2015

10.    STAND DER INFORMATION

August 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig

Örtlicher Vertreter des Zulassungsinhabers in Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Straße 173

55216 Ingelheim am Rhein

Tel.: 0 800 / 77 90 900

Fax: 0 61 32 / 72 99 99

E-Mail: info@boehringer-ingelheim.de

Seite 15 von 15 August 2015