^{Fachinformation}

Stesolid^®Emulsion zur Injektion

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

StesolidEmulsion zur Injektion

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Ampulle enthält 10 mg Diazepam in 2 ml Emulsion zur Injektion.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Ampulle mit 2 ml Emulsion zur Injektion enthält 300 mg raffiniertes Sojaöl.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Emulsion zur Injektion

Weiße, milchige Öl-in-Wasser Emulsion.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Zur Beruhigung und Vorbereitung (Prämedikation) vor chirurgischen und diagnostischen Eingriffen bzw. danach (postoperative Medikation).

• Zur Sofortbehandlung (akute klinische Intervention) bei akuten Angst-, Spannungs- und Erregungszuständen.

Hinweis:

Nicht alle Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände bedürfen einer medikamentösen Therapie. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder durch eine Therapie der Grundkrankheit beeinflusst werden.

• Zur Behandlung des Status epilepticus.

• Zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Muskelspannung (Zustände mit erhöhtem Muskeltonus).

• Wundstarrkrampf (Tetanus) sowie Fieberkrämpfe.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach der individuellen Reaktionslage, Alter und Gewicht des Patienten sowie Art und Schwere der Krankheit. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so gering wie möglich zu halten.

Die Emulsion zur Injektion kann auch im Rahmen der Therapie bei Störungen der enteralen Resorption angezeigt sein, wenn mit oraler Anwendung kein Therapieerfolg zu erzielen ist.

Im Allgemeinen können zwischen 1 – 4-mal täglich 1 – 2 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) i.v. oder i.m. verabreicht werden.

Folgende Richtlinien für Einzeldosen werden empfohlen zur:

Prämedikation vor chirurgischen Eingriffen in Anästhesiologie oder Chirurgie und diagnostischen Untersuchungen/postoperative Medikation:

Zur Operationsvorbereitung

erhalten Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahre

am Vorabend:1 – 2 Ampullen Stesolid Emulsion (entsprechend 10 – 20 mg Diazepam) in einen Muskel (i.m.);

1 Stunde vor Narkoseeinleitung: Injektion von 1 Ampulle Stesolid Emulsion (entsprechend 10 mg Diazepam) in einen Muskel (i.m.) bzw. 10 Minuten vor Narkosebeginn: ½ – 1 Ampulle Stesolid Emulsion (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) in eine Vene (i.v.).

Kindererhalten 1 Stunde vor Narkoseeinleitung: 0,5 – 2 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 2,5 – 10 mg Diazepam) in einen Muskel (i.m.).

Die Narkoseeinleitung

erfolgt bei Erwachsenenmit 0,2 – 0,35 mg Diazepam/kg Körpergewicht in die Vene (i.v.) – bei Risikopatienten fraktioniert – bei Kindernmit 0,1 – 0,2 mg Diazepam/kg Körpergewicht (i.v.).

Die beste Methode, um die Dosierung jedem Patienten individuell anzupassen, besteht in einer initialen Injektion von 1 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 5 mg Diazepam) mit anschließend wiederholten Dosen von 0,5 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 2,5 mg Diazepam). Die Reaktion des Patienten muss nach jeder zusätzlichen Injektion von 2,5 mg während der jeweils folgenden 30 Sekunden beobachtet werden, bis man ein Schließen der Augenlider feststellt. Es sollten jedoch keine höheren Dosen als 0,35 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.

Nach der Operation

erhalten Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahre1 – 2 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) intramuskulär. Für Kinderist die Dosis zu reduzieren.

Hinweise:

Zur Dosierung bei Prämedikation für Kinder, die sich nach Alter und Gewicht richtet, empfiehlt sich die Dosierung nach dem Gewicht (0,1 – 0,2 mg/kg KG) zu verwenden (nach Pichlmayr):

Alter (in Monaten/Jahren)	Körpergewicht in kg	Diazepam-Dosis in mg/ml *
bis 3 Mon.	3 – 5,5	–
4 – 6 Mon.	6 – 7	0,5 mg = 0,1 ml
6 – 8 Mon.	8 – 9	1,0 mg = 0,2 ml
12 Mon.	10	2,0 mg = 0,4 ml
24 Mon.	12	5 mg = 1 ml
2 – 3 J.	12 – 14	5 mg = 1 ml
3 – 5 J.	14 – 18	5 mg = 1 ml
5 – 8 J.	18 – 25	7,5 mg = 1,5 ml
8 – 10 J.	25 – 30	7,5 mg = 1,5 ml
10 – 12 J.	30 – 35	10 mg = 2 ml
12 – 15 J.	35 – 40	10 mg = 2 ml

* 5 mg = 1 ml

Behandlung akuter Spannungs-, Erregungs-, Angst- und Unruhezustände:

Erwachsene	erhalten 0,4 – 2 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 2 – 10 mg Diazepam) i.v. (bzw. 0,1 – 0,2 mg/kg Körpergewicht i.v.). Je nach Bedarf kann diese Gabe nach 3 – 4 oder auch 8 Stunden bis zum Abklingen der Symptome wiederholt werden.
Kinder (über 1 Monat)	erhalten 0,2 – 0,4 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 1 – 2 mg Diazepam) i.v. oder i.m. je nach Schwere der Erkrankung. Falls unbedingt erforderlich, erfolgt eine Wiederholung nach 3 – 4 Stunden, sofern keine stärker sedierende Begleitmedikation vorangegangen ist.

Behandlung des Status epilepticus:

Erwachsene	erhalten anfänglich 1 – 2 ml Stesolid Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) i.v., oder falls i.v. nicht möglich, i.m. injizieren. Falls erforderlich, Wiederholung nach 30 – 60 Minuten oder alle 10 – 15 Minuten bis maximal 3 Ampullen Stesolid Emulsion (entsprechend 30 mg Diazepam). Evtl. Dauertropfinfusion (Maximaldosis 3 mg/kg Körpergewicht in 24 Stunden).
Kinder über 5 Jahre (ab 22 kg Körpergewicht)	erhalten 0,2 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 1 mg Diazepam) langsam i.v. alle 2 – 5 Minuten bis maximal 1 Ampulle Stesolid Emulsion (entsprechend 10 mg Diazepam).
Kinder ab 3 Jahren (ab 5 kg Körpergewicht)	erhalten 1 – 2 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) langsam i.v.
Kinder bis 3 Jahre (bis 15 kg Körpergewicht)	erhalten 0,4 – 1 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 2 – 5 mg Diazepam) langsam i.v. oder 1 – 2 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) i.m.

Die Maximaldosis für Kinder beträgt 20 mg.

Die Behandlung kann, falls erforderlich, nach 2 – 4 Stunden wiederholt werden.

Behandlung von Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus:

Sofern die orale oder rektale Anwendung nicht möglich ist, genügen in der Regel initial 1 – 2-mal täglich 1 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 5 mg Diazepam) i.m.

Falls erforderlich, können 1-mal täglich 1 – 2 Ampullen Stesolid Emulsion (entsprechend 10 – 20 mg Diazepam) i.m. verabreicht werden.

Kinder erhalten je nach Alter und Gewicht 0,4 – 2 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 2 – 10 mg Diazepam) i.m.

Die Verabreichung sollte vorzugsweise abends erfolgen. Bei Bedarf erfolgt die Fortsetzung der Behandlung mit oral einzunehmenden Präparaten.

Behandlung von Tetanus:

In der Regel erhalten Kinder 0,4 – 1 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 2 – 5 mg Diazepam) und Erwachsene 2 ml Stesolid Emulsion (entsprechend 10 mg Diazepam) – je nach Schweregrad – alle 1 – 8 Stunden i.v., i.m., per Infusion oder Sonde (evtl. auch rektal) oder eine i.v.-Dauertropfinfusion bis zu 3 – 4 mg Diazepam/kg Körpergewicht in 24 Stunden.

Besondere Dosierungshinweise:

Alte oder geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion erhalten niedrigere Dosen:

Anfänglich nicht mehr als die Hälfte der angegebenen üblichen Dosierung bzw. 2-mal täglich 2,5 mg Diazepam i.m. oder i.v.. Evtl. erforderliche Dosissteigerungen sollten schrittweise erfolgen und sollten sich an der erzielten Wirkung ausrichten. Die parenterale Einzeldosis sollte 5 mg Diazepam nicht überschreiten.

Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig andere zentral wirksame Medikamente erhalten.

Bei stark erniedrigter Plasmaeiweißkonzentration empfiehlt sich eine Halbierung aller Dosen (Initial- und Folgedosen).

Für Säuglinge, Kleinkinder sowie Kinder empfiehlt sich die Anwendung von rektal oder oral anzuwendenden Darreichungsformen (Zäpfchen oder Lösung).

Art und Dauer der Anwendung

Die Emulsion zur Injektion wird langsam intravenös (nicht mehr als 1 mg/min) in eine Vene mit großem Lumen(um ein plötzliches Einsetzen der Wirkung zu vermeiden) über 2 – 5 Minuten am liegenden Patienten unter Beobachtung (Blutdruck- und Atemkontrolle) injiziert.

IntraarterielleInjektionen müssen vermieden werden, da die Gefahr von Nekrosenbesteht.

ParavenöseInjektionen verursachen heftige Schmerzen.

IntramuskuläreInjektionen werden langsam und tief in einen großen Muskelinjiziert (Vorsicht bei Thrombolysetherapie!).

Intramuskuläre Injektionen können in seltenen Fällen zu Reizerscheinungen und Schmerzen am Ort der Injektion führen.

Die Emulsion zur Injektion darf nicht mit anderen Injektionslösungen gemischt werden! Sie kann jedoch mit anderen Emulsionen zur Injektion, die als Grundlage z. B. Sojabohnenölphospholipid enthalten (z. B. Intralipid 10 %, – 20 %, Lipofundin S 10 %, – 20 %, MCT 10 %, – 20 %) sowie mit Glucoselösungen 5 – 40 %ig, für die intravenöse Dauerinfusion gemischt werden.

Die Emulsion zur Injektion kann auch über einen venösen Verweilkatheter einer vorübergehend unterbrochenen oder während der Infusion von isotonischer Kochsalzlösung injiziert werden.

Die Emulsion zur Injektion eignet sich vor allem zur akuten klinischen Intervention, weniger zur chronischen Therapie.

Die Anwendungsdauer ist in der Regel bei akuten Krankheitsbildern auf Einzelgabe oder wenige Tage zu beschränken.

Sollte in Ausnahmefällen eine ununterbrochene längerdauernde Anwendung (länger als 1 Woche) erforderlich sein, so ist beim Absetzen die Dosis schrittweise zu reduzieren. Hierbei ist das vorübergehende Auftreten möglicher Absetzphänomene zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei längerer Anwendung der Emulsion zur Injektion werden Kontrollen des Blutbildes und der Leberfunktion empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Stesolid Emulsion darf nicht angewendet werden bei

• bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Soja, Erdnuss oder andere Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Abhängigkeitserkrankung (siehe Abschnitt 4.4)

• schwerer Form der Myasthenia gravis

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Diazepam darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei

• akuter Vergiftung mit Alkohol, Schlaf- oder Schmerzmitteln sowie Psychopharmaka (Neuroleptika, Antidepressiva und Lithium)

• zerebellaren und spinalen Ataxien

• schweren Leberschäden (z. B. cholestatischer Ikterus)

• Schlafapnoe-Syndromen

• schwerer chronischer Ateminsuffizienz im Stadium akuter Verschlechterung (chronischer Bronchitis, Bronchialasthma).

Eine Therapie von Kindern und Jugendlichen mit Stesolid Emulsion sollte nur bei zwingenderIndikation erfolgen.

Neugeborene und Säuglinge bis zum Alter von 6 Monaten sind von der Behandlung mit Stesolid Emulsion auszuschließen. Ausnahmen sind Behandlungen bei zwingender Indikation unter stationären Bedingungen.

Vorsichtsmaßnahmen bei Risikogruppen:

Die Emulsion zur Injektion darf nur in Ausnahmefällen und dann nur über kurze Zeit bei Abhängigkeitsanamnese angewendet werden.

Patienten im Volumenmangel-Schock dürfen nur dann mit der Injektionsform behandelt werden, wenn gleichzeitig Maßnahmen zum Ausgleich des Volumen-Mangels ergriffen worden sind.

Patienten im Koma dürfen nur bei starker Unruhe oder Krampfzuständen mit der Injektionsform behandelt werden, wenn diese nicht durch eine Vergiftung verursacht wurde.

Bei Patienten mit allergischer Hauterkrankung, vermehrter Gefäßdurchlässigkeit, Blutbildungsstörungen sollte die Injektionsemulsion mit besonderer Vorsicht verabreicht werden.

Empfehlungen des Sachverständigenausschusses der Bundesregierung für den Arzt zur sachgerechten Anwendung von Benzodiazepin-haltigen Arzneimitteln:

Benzodiazepine stellen einen Fortschritt in der Arzneimitteltherapie von schweren Angstzuständen und den meisten medikamentös zu behandelnden Schlafstörungen dar. Neben der Prämedikation und der Sedierung bei schweren somatischen Erkrankungen (z. B. Herzinfarkt) sind sie kurzfristig (4 – 6 Wochen) bei ausgeprägten Angstzuständen, die durch ärztliches Gespräch nicht zu beheben sind, indiziert. Sie sind gegebenenfalls auch indiziert bei Einleitung einer antidepressiven Therapie sowie bei schweren reaktiven Ausnahmezuständen unter situativen Belastungen. Über das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer langfristigen Benzodiazepin-Medikation (über 2 Monate) bei Patienten mit behandlungsbedürftigen chronischen Angstzuständen liegen bislang keine wissenschaftlich allgemein anerkannten Erkenntnisse vor.

Risiken sind Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens (z. B. Verkehrsgefährdung), paradoxe Reaktionen, Kumulationsneigung bestimmter Stoffe, insbesondere bei älteren Menschen.

Neuerdings geben Missbrauch und Abhängigkeit auch bei niedriger Dosierung Anlass zur Besorgnis. Benzodiazepine werden nach bisherigen Erkenntnissen nicht primär zu häufig, sondern zu lange Zeit verordnet. Deshalb sind die Ärzte aufgerufen, folgende Richtlinien, die unter Berücksichtigung von Veröffentlichungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und der Arbeitsgemeinschaft Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie formuliert wurden, zu beachten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentral wirksamer Medikamente (z. B. Psychopharmaka, Hypnotika, Sedativa, Anästhetika, teils Analgetika, oder auch Antihistaminika), kann es zu gegenseitiger Verstärkung der Wirkungen kommen. Dies gilt insbesondere auch für gleichzeitigen Alkoholgenuss, durch den die Wirkungen von Stesolid Emulsion in nicht voraussehbarer Weise verändert und verstärkt werden können.

Die Wirkung von Muskelrelaxanzien kann verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Cimetidin, Disulfiram und Omeprazol kann die Wirkung von Stesolid Emulsion verstärkt und verlängert werden.

Bei Rauchern kann die Ausscheidung von Stesolid Emulsion beschleunigt werden.

Theophyllin hebt in niedriger Dosierung die durch Stesolid Emulsion bewirkte Beruhigung auf.

Stesolid Emulsion kann die Wirkung von Levodopa hemmen.

In seltenen Fällen kann durch Stesolid Emulsion der Metabolismus von Phenytoin gehemmt und dessen Wirkung verstärkt werden.

Phenobarbital und Phenytoin können den Metabolismus von Stesolid Emulsion beschleunigen.

Aufgrund der langsamen Elimination von Stesolid Emulsion muss auch nach Beenden der Behandlung mit Stesolid Emulsion noch mit möglichen Wechselwirkungen gerechnet werden.

Bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimitteln stehen, wie z. B. zentral wirksamen Antihypertonika, Betablockern, Antikoagulanzien, Herzglykosiden, sind Art und Umfang von Wechselwirkungen nicht sicher vorhersehbar. Der behandelnde Arzt sollte vor Gabe von Stesolid Emulsion abklären, ob entsprechende Dauerbehandlungen bestehen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung des Präparates, insbesondere zu Beginn der Behandlung, besondere Vorsicht geboten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In der Schwangerschaft sollte Stesolid Emulsion nur in Ausnahmefällen bei zwingender Indikation – nicht in hohen Dosen oder über einen längeren Zeitraum – angewendet werden.

Das Missbildungsrisiko bei Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben.
Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen liegen vor.

Bei der Einnahme von Diazepam in der Schwangerschaft in hohen Dosen oder über einen längeren Zeitraum kann es durch Gewöhnung und Abhängigkeit zu postnatalen Entzugserscheinungen beim Kind kommen (Hyperaktivität, Erregbarkeit, Hypotonie, schwacher Saugreflex etc.).

Eine Anwendung zum Geburtszeitpunkt kann zum Auftreten des "Floppy-Infant-Syndrome" führen.

Diazepam geht in die Muttermilch über. Die Milch-Plasma-Ratio zeigt dabei starke individuelle Unterschiede. Da Diazepam vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert wird als von Kindern oder Erwachsenen, sollte unter einer Diazepam-Therapie nicht gestillt werden.

Stillzeit

Stesolid Emulsion sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden, da es in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation sollte abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Während der Behandlung mit der Emulsion zur Injektion sowie 24 Stunden nach der letzten Injektion dürfen keine Kraftfahrzeuge gesteuert oder Tätigkeiten ausgeübt werden, mit denen der Patient sich oder andere Menschen gefährden könnte. Wurde die Emulsion zur Injektion zu diagnostischen Zwecken eingesetzt, sollte sich der Patient nur in Begleitung nach Hause begeben.

Die Einnahme von Alkohol führt bei gleichzeitiger Gabe von Stesolid Emulsion selbst 10 Stunden nach der letzten Dosis noch zu einer stärkeren Beeinträchtigung der motorischen Funktionen und des geübten Verhaltens. Dadurch können beträchtliche Risiken für Arbeits- und Verkehrsunfälle entstehen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Herzerkrankungen

Selten: Hypotonie, Bradykardie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Unerwünscht starke Beruhigung und Müdigkeit (Schläfrigkeit, Mattigkeit, Benommenheit, verlängerte Reaktionszeit) Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Ataxie, Verwirrtheit, anterograde Amnesie.
Am Morgen nach der abendlichen Verabreichung können Überhangseffekte (Konzentrationsstörung, Restmüdigkeit) die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Glottisspasmen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Übelkeit, Erbrechen, epigastrischen Beschwerden, Obstipation, Diarrhoe, Appetitzunahme, Mundtrockenheit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Harnverhaltung.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Wegen der muskelrelaxierenden Wirkung von Stesolid Emulsion ist insbesondere bei älteren Patienten Vorsicht (Sturzgefahr) geboten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Reizerscheinungen und Schmerzen an der Injektionsstelle durch intramuskuläre Injektion.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Allergische Hautveränderungen (Pruritus, Urticaria, Flush) sowie Atemdepression.
Die atemdepressive Wirkung kann bei Atemwegsobstruktion und bei Patienten mit Hirnschädigungen verstärkt in Erscheinung treten. Dies ist besonders bei gleichzeitiger Kombination mit anderen zentral wirksamen Substanzen zu beachten. Beim Auftreten derartiger Nebenwirkungen ist die Dosis vor wiederholter Anwendung zu reduzieren.

Sehr selten: Sojabohnenöl kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Gelbsucht.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Abnahme der Libido; bei Frauen Zyklusstörungen.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Niedergeschlagenheit. Bei Patienten mit vorbestehender depressiver Erkrankung kann die Symptomatik verstärkt werden. Beim Auftreten derartiger Nebenwirkungen ist die Dosis vor wiederholter Anwendung zu reduzieren.

Weitere Hinweise:

In hohen Dosierungen, insbesondere bei Langzeitanwendung – die für intravenöse Gaben kaum in Frage kommt –, können reversible Störungen wie undeutliches und langsames Sprechen (Artikulationsstörungen), Sehstörungen (Diplopie, Nystagmus), Bewegungs- und Gangunsicherheit auftreten.

Beim Auftreten von Halluzinationen sowie "paradoxer" Reaktionen, wie z. B. akute Erregungszustände statt Beruhigung, Angst, Schlaflosigkeit, Wutanfälle, vermehrte Muskelspasmen sowie Suizidalität sollte die Behandlung mit dem Arzneimittel beendet werden.

Bei längerer oder wiederholter Anwendung von Stesolid Emulsion kann es zur Toleranzentwicklung kommen.

Durch plötzliches Absetzen der Emulsion zur Injektion können nach 2 – 4 Tagen, insbesondere nach längerer täglicher Anwendung, Schlafstörungen und vermehrtes Träumen auftreten. Angst, Spannungszustände sowie Erregung und innere Unruhe können sich verstärkt wieder einstellen. Die Symptomatik kann sich in Zittern, Schwitzen äußern und sich bis zu bedrohlichen körperlichen und seelischen Reaktionen (z. B. Krampfanfälle, symptomatischen Psychosen (z. B. Entzugs-Delir)) steigern.

Stesolid Emulsion besitzt ein primäres Abhängigkeitspotenzial. Bereits bei täglicher Anwendung über wenige Wochen ist die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung gegeben. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Gebrauch besonders hoher Dosen, sondern auch für den therapeutischen Dosisbereich.

Zusätzliche Hinweise:

Wegen der ausgeprägten muskelrelaxierenden Wirkung sollten die Patienten nach der Injektion für eine angemessene Zeit unter Beobachtung bleiben.

Bei rascher i.v.-Gabe kann es durch Beeinflussung der Herz-Kreislauf- und Atemfunktion zum Blutdruckabfall, Herzstillstand und Atemstillstand kommen.

Besonders bei Kindern, kreislauflabilen und älteren Patienten sollten deswegen Maßnahmen zur Unterstützung der Herz-Kreislauf- und Atemfunktion vorgesehen werden. Bei Injektionen in eine zu kleine Vene können Irritationen an der Venenwand (auch Thrombophlebitis) auftreten.

4.9 Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung treten verstärkt unter dem Einfluss von Alkohol und anderen zentral dämpfenden Mitteln auf.

a) Symptome bei Überdosierung
Symptome leichter Überdosierung können z. B. Verwirrtheit, Somnolenz, Ataxie, Dysarthrie, Hypotonie, Muskelschwäche sein.
In Fällen hochgradiger Intoxikation kann es zu einer Depression vitaler Funktionen kommen, vor allem des Atemzentrums (Atem- und Kreislaufdepressionen, Zyanose, Bewusstlosigkeit bis hin zu Atemstillstand, Herzstillstand).
In der Abklingphase können hochgradige Erregungszustände vorkommen.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Neben der Kontrolle von Atmung, Pulsfrequenz, Blutdruck und Körpertemperatur sind im Allgemeinen i.v.-Flüssigkeitsersatz sowie unterstützende Maßnahmen und Bereitstellung von Notfallmaßnahmen für evtl. eintretende Atemwegsobstruktionen indiziert (erforderlichenfalls Intensivüberwachung).
Bei Hypotonie können Sympathomimetika verabreicht werden. Bei Ateminsuffizienz, die auch durch periphere Muskelrelaxierung bedingt sein kann, ist assistierte Beatmung angezeigt.
Morphinantagonisten sind kontraindiziert.
Aufgrund der hohen Plasma-Eiweiß-Bindung und des großen Verteilungsvolumens dürften forcierte Diurese oder Hämodialyse bei reinen Diazepamvergiftungen nur von geringem Nutzen sein.

Hinweis:

Flumazenil ist für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen angezeigt. Es wird daher bei folgenden Indikationen verwendet:

• Beendigung der durch Benzodiazepine eingeleiteten und aufrechterhaltenen Narkose bei stationären Patienten.

• Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation im Rahmen therapeutischer Maßnahmen bei stationären Patienten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Tranquilizer, 1,4-Benzodiazepin-Derivat

ATC-Code: N05BA01

Diazepam ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Benzodiazepine mit ausgeprägten spannungs-, erregungs- und angstdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Diazepam den Muskeltonus dämpfende und antikonvulsive Wirkungen.

Diazepam bindet an spezifische Rezeptoren im Zentralnervensystem sowie in einzelnen peripheren Organen. Die Benzodiazepinrezeptoren im Zentralnervensystem stehen in enger funktioneller Verbindung mit den Rezeptoren des GABA-ergen Transmittersystems. Nach Bindung an den Benzodiazepinrezeptor verstärkt Diazepam die hemmende Wirkung der GABA-ergen-Übertragung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter von Diazepam zeigen eine große interindividuelle Variabilität.

• Proteinbindung, Verteilungsvolumen:
  Die Plasmaproteinbindung beträgt 95 – 99 %, bei Nieren- und Leberkranken sind niedrigere Werte vorhanden.
  Das Verteilungsvolumen beträgt altersabhängig zwischen 0,95 – 2 l/kg KG.
  
  

• Metabolisierung, Elimination:
  Der Abbau von Diazepam erfolgt hauptsächlich in der Leber zu den ebenfalls pharmakologisch aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam (Nordazepam), Temazepam und Oxazepam, die im Harn als Glukuronide erscheinen.
  
  Nur 20 % der Metabolite treten in den ersten 72 Stunden im Harn auf.
  
  Die aktiven Metabolite besitzen folgende Plasmahalbwertszeiten:
  N-Desmethyldiazepam 30 – 100 h
  Temazepam 10 – 20 h
  Oxazepam 5 – 15 h
  
  Bei wiederholter Dosierung von Diazepam überwiegt der Anteil von N-Desmethyldiazepam bei großen interindividuellen Unterschieden. Dieser Hauptmetabolit besitzt eine längere terminale Halbwertszeit als die Muttersubstanz.
  Bei chronischer Medikation von Diazepam wird die Elimination zusätzlich durch Kumulation verlängert und es treten therapeutisch relevante Serumkonzentrationen des Hauptmetaboliten auf.
  Aus dem Blutplasma wird Diazepam und sein Hauptmetabolit nur sehr langsam eliminiert. Die erste Eliminationsphase hat eine Halbwertszeit von 1 h; für die zweite Eliminationsphase ergeben sich – in Abhängigkeit von Alter sowie der Leberfunktion – Werte von 20 – 100 h.
  Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal, teilweise auch biliär. Sie ist ebenfalls vom Alter sowie der Leber- und Nierenfunktion abhängig.
  Diazepam wird vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert und eliminiert als von Kindern oder Erwachsenen.
  Bei alten Menschen ist die Elimination um den Faktor 2 bis 4 verlangsamt.
  Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination ebenfalls verlangsamt.
  Bei Patienten mit Lebererkrankungen (Leberzirrhose, Hepatitis) verlangsamt sich die Elimination um den Faktor 2.
  
  

• Liquorgängigkeit:
  Diazepam ist lipophil und gelangt rasch mit seinem aktiven Hauptmetaboliten in die cerebrospinale Flüssigkeit.
  
  

• Plazentagängigkeit, Laktation:
  Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazenta und werden in die Muttermilch sezerniert. Diazepam kumuliert im fetalen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das Dreifache der maternalen Serumkonzentration erreichen.
  
  Beim Frühgeborenen ist die Elimination wegen der unreifen Leber- und Nierenfunktion erheblich verzögert, diese kann bis zu 10 Tagen betragen.
  
  Wenn Diazepam vor oder unter der Geburt gegeben wurde oder der Mutter vielfach größere Dosen appliziert wurden, sind sowohl bei Früh- wie bei Neugeborenen die Apgar-Werte signifikant erniedrigt, die Häufigkeit von Hyperbilirubinämie signifikant erhöht sowie ausgeprägte Ödeme und Muskelhypotonie bis zu 4 Tagen nach der Geburt beobachtet worden.

Bioverfügbarkeit

Die systemische Verfügbarkeit von Diazepam nach intravenöser Verabreichung liegt bei 100 %; nach intramuskulärer Verabreichung ist diese jedoch wesentlich geringer und entspricht der der oralen Darreichung – in Abhängigkeit von der galenischen Zusammensetzung – von etwa 75 – 80 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität
S. Ziffer 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel.

b) Chronische Toxizität
Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies ergaben keine Hinweise auf substanzbedingte Veränderungen.

c) Tumorerzeugendes und mutagenes Potenzial
Mehrere Untersuchungen lieferten schwache Hinweise auf ein mutagenes Potenzial in hohen Konzentrationen, die jedoch weit oberhalb der therapeutischen Dosierung beim Menschen liegen.
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Diazepam liegen nicht vor.

d) Reproduktionstoxizität
Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazenta. Diazepam akkumuliert im fetalen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das Dreifache der maternalen Serumkonzentration erreichen. Das Missbildungsrisiko bei Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben.
Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen liegen vor (siehe Abschnitt 4.4).

Ergebnisse tierexperimenteller Studien:
Bei der Maus kam es nach pränataler Diazepam-Exposition zu Ausbildung von Gaumenspalten. Beim Hamster zeigten sich nach sehr hohen pränatalen Diazepam-Gaben außer Gaumenspalten auch Exenzephalien und Extremitätenmissbildungen. Bei Ratte und Primaten war Diazepam nicht teratogen.
Tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen langzeitexponierter Muttertiere ergeben. Bei Mäusen zeigten sich nach ein- bis sechswöchiger Behandlung mit Diazepam Anomalien der Spermienköpfe.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Grundlage aus raffiniertem Sojaöl (Ph.Eur.)

Glycerol(mono,di)acetatmonoalkanoat (C₁₆-C₂₀)’

Phospholipide aus Hühnereigelb

Glycerol

Natriumhydroxid-Lösung 4 %

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Wegen chemischer Unverträglichkeit mit anderen Arzneimitteln darf Stesolid Emulsion nicht mit anderen Medikamenten in einer Mischspritze injiziert werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Stesolid Emulsion ist nicht mehr verwendbar, wenn es nicht eine milchweiße Emulsion ist.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 Ampullen à 2 ml (N2)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 – 0

Telefax: 089/558909 – 240

8. ZULASSUNGSNUMMER

22929.00.01

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 12. September 1995

Datum der Verlängerung: 7. September 2006

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig