FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sufentanil-hameln 10 Mikrogramm/ml Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 10 Mikrogramm Sufentanil (entspricht 15 Mikrogramm Sufentanilcitrat).

1 Durchstechflasche mit 50 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 500 Mikrogramm Sufentanil (entspricht 750 Mikrogramm Sufentanilcitrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 0,15 mmol (3,54 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektions-/Infusionslösung Die Lösung ist klar und farblos. (pH: 3,5 - 5,0)

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Die intravenöse Anwendung von Sufentanil ist indiziert als analgetische Komponente einer balancierten Anästhesie mit Distickstoffmonoxid (Lachgas)/Sauerstoff und als Monoanästhesiebei endotracheal intubierten und beatmeten Patienten.

Intravenöses Sufentanil ist indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen:

•    als analgetische Komponente während der Einleitung und Aufrechterhaltung einer balancierten Allgemeinanästhesie,

•    als Anästhetikum zur Einleitung und Aufrechterhaltung von Narkosen bei Patienten während größerer operativer Eingriffe.

Sufentanil darf nur von Anästhesisten oder Ärzten, die Erfahrung mit dessen Anwendung und Wirkung haben oder unter deren Aufsicht angewendet werden.

Die Dosierung richtet sich individuell nach Alter und Körpergewicht des Patienten und nach der klinischen Situation (klinischer Befund, Begleitmedikation, Narkoseverfahren, Dauer und Art des operativen Eingriffs). Die Wirkung der Initialdosis muss bei Gabe weiterer Dosen berücksichtigt werden.

Zur Vermeidung von Bradykardien wird die Injektion einer kleinen Dosis eines Anticholinergikums unmittelbar vor Narkoseeinleitung empfohlen. Übelkeit und Erbrechen können durch die Gabe eines Antiemetikums verhindert werden. Abhängig von den verschiedenen Indikationen sollten Anwendung und Dosierung folgendermaßen erfolgen:

• Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen:

□    Als analgetische Komponente bei balancierten Narkosen unter Anwendung mehrerer Anästhetika zur Einleitung und Aufrechterhaltung:

Initialdosis - als langsamer i.v.-Bolus oder als Infusion über 2 - 10 Minuten:

0,5 - 2 Mikrogramm Sufentanil/kg KG.

Die Wirkdauer ist von der Dosis abhängig. Die Wirkdauer von 0,5 Mikrogramm Sufentanil/kg KG beträgt ungefähr 50 Minuten.

Erhaltungsdosis - i.v. angewendet bei Anzeichen nachlassender Anästhesie:

10 - 50 Mikrogramm Sufentanil (ca. 0,15 - 0,7 Mikrogramm/kg KG).

Respiratorentwöhnung (Weaning): In dieser Phase muss die Dosierung sehr langsam reduziert werden.

□    Als Anästhetikum zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Narkose:

Initialdosis - als langsame i.v.-Injektion oder als Kurzinfusion über 2 - 10 Minuten:

7 - 20 Mikrogramm Sufentanil/kg KG.

Erhaltungsdosis - i.v. bei Anzeichen nachlassender Anästhesie:

25 - 50 Mikrogramm Sufentanil (ca. 0,36 - 0,7 Mikrogramm/kg KG).

Erhaltungsdosen von 25 - 50 Mikrogramm Sufentanil sind normalerweise ausreichend zur Erhaltung der kardiovaskulären Stabilität während der Anästhesie.

Hinweis:

Die Erhaltungsdosen sind individuell auf die Bedürfnisse des einzelnen Patienten und auf die erwartete Restdauer der Operation abzustimmen.

Bolusgaben von Sufentanil als Monoanästhetikum führten nicht zu einer ausreichenden Narkosetiefe und machten die Gabe zusätzlicher Anästhetika erforderlich.

Besondere Dosierungshinweise:

Ältere und geschwächte Patienten benötigen in der Regel geringere Dosismengen. Bei älteren Patienten ist die Eliminationshalbwertszeit von Sufentanil nicht verlängert, aber es besteht ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Unregelmäßigkeiten.

Die beabsichtigte Gesamtdosis ist bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen vorsichtig zu titrieren: nicht kompensierte Hypothyreose, pulmonale Erkrankungen (vor allem solche mit verminderter Vitalkapazität), Übergewicht, Alkoholismus. Bei diesen Patienten ist auch eine länger dauernde postoperative Überwachung angezeigt.

Bei Leber- und Niereninsuffizienz ist eine mögliche verminderte Ausscheidung zu berücksichtigen und gegebenenfalls die Dosis zu reduzieren.

Patienten unter langfristiger Opioid-Behandlung oder mit anamnestisch bekanntem Opioidabusus benötigen möglicherweise höhere Dosen.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der Dauer des Eingriffes.

Sufentanil kann als Einmaldosis oder in wiederholten Dosen angewendet werden.

Schnelle Bolusinjektionen sind zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung eines Sedativums sind die beiden Substanzen in getrennten Spritzen zu verabreichen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sufentanil-hameln 10 Mikrogramm/ml bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern ist nicht erwiesen, da es keine relevante Anwendung für dieses spezifische Arzneimittel in den unter Abschnitt 4.1 genannten Anwendungsgebieten gibt.

Art der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung.

Sufentanil-hameln 10 Mikrogramm/ml Injektions-/Infusionslösung darf vor der Anwendung nicht verdünnt werden. Es wird gebrauchsfertig in einer Stärke von 10 Mikrogramm/ml zur Verfügung gestellt. Dies muss beachtet werden, um Dosierungs-/Medikationsfehlern zu vermeiden.

Vor der Anwendung muss das Arzneimittel visuell auf Partikel, Beschädigung des Behältnisses oder sichtbare Anzeichen von Beeinträchtigung überprüft werden. Werden Mängel dieser Art festgestellt, ist die Lösung zu verwerfen.

4.3 Gegenanzeigen

Sufentanil darf nicht angewendet werden bei Patienten:

•    mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen andere Morphinomimetika,

•    mit Krankheitszuständen, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss,

•    mit akuten hepatischen Porphyrien,

•    die gleichzeitig mit MAO-Hemmern behandelt werden oder bei Patienten die MAO-Hemmer innerhalb der letzten 14 Tage erhalten haben (siehe Abschnitt 4.5),

•    die gleichzeitig mit kombinierten Morphin-Agonist/Antagonisten (z.B. Nalbuphin, Buprenorphin, Pentazocin) behandelt werden.

Die intravenöse Anwendung während der Geburt oder vor dem Abklemmen der Nabelschnur

während eines Kaiserschnitts ist kontraindiziert, da die Möglichkeit einer Atemdepression beim

Neugeborenen besteht.

Eine Atemdepression ist dosisabhängig und kann durch einen spezifischen Opioidantagonisten (Naloxon) aufgehoben werden, wobei wiederholte Dosen von letzterem notwendig werden können, da die Atemdepression länger als die Wirkung des Opioidantagonisten dauern kann. Eine profunde Analgesie wird von ausgeprägter Atemdepression begleitet, die in der postoperativen Phase anhalten und nach inteavenöser Gabe von Sufentanil wiederkehren kann. Daher müssen die Patienten unter geeigneter Überwachung bleiben. Eine Reanimationsausstattung sowie Opioidantagonisten müssen jederzeit zur Verfügung stehen. Hyperventilation während der Anästhesie kann das Ansprechen des Patienten auf CO₂ verändern und auf diese Weise postoperativ die Atmung beeinflussen.

Die intravenöse Anwendung von Sufentanil darf nur bei Patienten erfolgen, die intubiert sind und mechanisch beatmet werden.

Nicht-epileptische Myoklonien können auftreten.

Die Anwendung schneller Bolus-Injektionen von Opioiden muss bei Patienten mit beeinträchtigter cerebraler Compliance vermieden werden; bei solchen Patienten wurde gelegentlich der vorübergehende Abfall im mittleren arteriellen Druck von einer kurzdauernden Abnahme des cerebralen Perfusionsdrucks begleitet.

Es empfiehlt sich, bei älteren oder geschwächten Patienten die Dosis zu reduzieren. Opioide sind bei Patienten mit folgenden Erkrankungen mit Vorsicht zu titrieren: unkontrollierte Hypothyreose, pulmonale Erkrankungen, verminderte respiratorische Reserve, Alkoholismus, eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion. Für diese Patienten ist auch eine längere postoperative Beobachtung angezeigt.

Muskelrigidität, die auch die Thorakalmuskulatur betrifft, kann auftreten und durch folgende Maßnahmen vermieden werden: langsame i.v. Injektion (normalerweise bei niedriger Dosierung als Prophylaxe ausreichend), Prämedikation mit Benzodiazepinen und Gabe von Muskelrelaxantien.

Bei ungenügender Dosierung von Anticholinergika oder wenn Sufentanil In Kombination mit nicht-vagolytischen Muskelrelaxantien angewendet wird, kann es zum Auftreten von Bradykardie und möglicherweise zum Herzstillstand kommen. Die Bradykardie kann mit Atropin behandelt werden.

Die tachykarden Wirkungen, die durch die Anwendung von Pancuronium hervorgerufen werden, können die induzierte Bradykardie möglicherweise übersteigen..

Opioide können, vor allem bei hypovolämischen Patienten, Hypotonie hervorrufen. Es sind geeignete Maßnahmen zur Aufrechterhaltung eines stabilen arteriellen Druckes zu ergreifen.

Physische Abhängigkeit und Toleranz:

Sufentanil kann aufgrund seiner morphinomimetischen Eigenschaften zu physischer Abhängigkeit führen. Wird Sufentanil ausschließlich zur intraoperativen Anästhesie verwendet, ist das Auftreten einer solchen Abhängigkeit nicht zu erwarten. Nach lang andauernder kontinuierlicher Anwendung in der Intensivtherapie kann sich eine physische Abhängigkeit entwickeln.

Entzugserscheinungen sind möglich nach einer Behandlungsdauer von mehr als einer Woche und wahrscheinlich nach mehr als zwei Wochen. Die folgenden Empfehlungen sind zu beachten:

1.    Die Sufentanil-Dosis sollte nicht höher als nötig sein.

2.    Die Dosierung ist langsam über mehrere Tage zu reduzieren.

3.    Zur Unterdrückung von Entzugserscheinungen sollte bei Bedarf Clonidin eingesetzt werden.

Bei Patienten unter chronischer Opioid-Therapie oder mit anamnestisch bekanntem OpioidMissbrauch könnte eine höhere Dosis erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sufentanil-hameln 10 Mikrogramm/ml bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern ist nicht erwiesen, da es keine relevante Anwendung für dieses spezifische Arzneimittel in den unter Abschnitt 4.1 genannten Anwendungsgebieten gibt.

Sufentanil-hameln enthält 0,15 mmol (oder 3,54 mg) Natrium pro Milliliter Injektions-/Infusionslösung. Bei Anwendung großer Volumina der Injektions-/Infusionslösung (z.B. bei mehr als 6,5 ml entsprechend mehr als 1 mmol Natrium) ist dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Die Anwendung von Sufentanil kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von Sufentanil als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel wie Barbiturate, Benzodiazepine, Neuroleptika, halogenierte Gase und andere nicht selektive zentral dämpfende (Arznei)Mittel (z.B. Alkohol) können die atemdepressorische Wirkung von Narkotika potenzieren.

Wenn Patienten solche Arzneimittel erhalten haben, ist die erforderliche Dosis von Sufentanil geringer. Umgekehrt sollte nach Gabe von Sufentanil die Dosis anderer zentral-dämpfend wirkender Arzneimittel reduziert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen kann zu einem Blutdruckabfall führen.

Wenn hohe Dosen von Sufentanil und Distickstoffmonoxid gleichzeitig angewendet werden, kann es zu einem Abfall von Blutdruck, Herzfrequenz und Herzzeitvolumen kommen.

Üblicherweise wird empfohlen, MAO-Hemmer zwei Wochen vor einem operativen Eingriff oder einer Anästhesie abzusetzen.

Die gleichzeitige Anwendung von Sufentanil und Vecuronium oder Suxamethonium kann zu einer Bradykardie führen, insbesondere wenn der Puls schon vorher niedrig ist (z. B. unter einer Therapie mit Calcium-Kanalblockem oder ß-Blockern). In diesen Fällen ist es ratsam, die Dosierung von einem oder von beiden Arzneimitteln entsprechend zu reduzieren.

Sufentanil wird hauptsächlich über das Enzym Cytochrom P450 3A4 metabolisiert. Es wurde jedoch keine in-vivo-Inhibition durch Erythromycin (einem bekannten Cytochrom P450 3A4-Inhibitor) beobachtet. Obwohl keine klinischen Daten vorhanden sind, lassen In-vitro-Daten darauf schließen, dass andere potente Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) den Metabolismus von Sufentanil hemmen können. Dadurch könnte sich das Risiko einer verlängerten oder verzögerten Atemdepression erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erfordert eine besonders sorgfältige Behandlung und Überwachung des Patienten; insbesondere kann eine Herabsetzung der Sufentanil-Dosis erforderlich sein.

Schwangerschaft

Die Sicherheit von während der Schwangerschaft intravenös angewendetem Sufentanil wurde beim Menschen nicht nachgewiesen, aber in Tierstudien zeigten sich keinerlei teratogene Wirkungen. Wie bei anderen Arzneimitteln sollte das Risiko gegen den möglichen Nutzen für den Patienten abgewogen werden.

Stillzeit

Sufentanil wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Falls Sufentanil bei einer stillenden Frau angewendet wird, ist Vorsicht geboten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten dürfen nach Anwendung von Sufentanil erst wieder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, wenn ausreichend Zeit verstrichen ist. Der Patient sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben.

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Sufentanil wurde an 650 Patienten in 6 klinischen Studien untersucht. Davon nahmen 78 Patienten an 2 klinischen Studien teil, bei denen Sufentanil intravenös als Anästhetikum zur der Induktion und Aufrechterhaltung der Anästhesie bei großen chirurgischen Eingriffen (Bypass- oder Herzoperationen) angewendet wurde. Die übrigen 572 Patienten nahmen an 4 Studien teil, bei denen epidurales Sufentanil als postoperatives Analgetikum oder als analgetischer Zusatz zu epiduralem Bupivacain während der Wehen und vaginaler Entbindung angewendet wurde. Die Sicherheitsdaten stammen von Patienten, die mindestens 1 Dosis Sufentanil erhielten. Basierend auf zusammengefassten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 5% Inzidenz): Sedierung (19,5%), Pruritus (15,2%), Übelkeit (9,8%) und Erbrechen (5,7%).

Nebenwirkungen (einschließlich der oben angeführten) entweder in klinischen Studien oder während der Postmarketing Erfahrung mit Sufentanil berichtet, sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Die Häufigkeiten in der Tabelle sind folgendermaßen definiert:

(>1/10)

(>1/100, <1/10)

(>1/1.000, <1/100)

(>1/10.000, <1/1.000)

(<1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich:	Rhinitis
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich: Nicht bekannt:	Überempfindlichkeit anaphylaktischer Schock, anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen
Psychatrische Erkrankungen	Gelegentlich:	Apathie, Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig: Häufig:	Sedierung neonataler Tremor, Schwindel, Kopfschmerzen
	Gelegentlich:	Intraoperative Muskelbewegungen, Ataxie, neonatale Dyskinesie, Dystonie, Hyperreflexie, Hypertonus, neonatale Hypokinesie, Somnolenz
	Nicht bekannt	Tonisch-klonische Bewegungen (unwillkürliche Muskelkontraktionen), Euphorie, Schwindel, Koma, Krampfanfälle
Augenerkrankungen	Gelegentlich:	Sehstörungen
	Nicht bekannt:	Miosis
Herzerkrankungen	Häufig:	Tachykardie
	Gelegentlich:	Atrioventrikulärer Block, Zyanose, Bradykardie, Arrhythmie, anormales EKG, Asystolie
	Nicht bekannt:	Herzstillstand
Gefäßerkrankungen	Häufig:	Hypertonie, Hypotonie, Blässe
	Nicht bekannt:	Schock
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Häufig: Gelegentlich:	neonatale Zyanose Bronchospasmus, Hypoventilation, Dysphonie, Husten, Singultus, Atemwegserkrankungen
	Nicht bekannt	Atemstillstand, Apnoe, Atemdepression, Lungenödem, Laryngospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Häufig:	Erbrechen, Übelkeit

Erkrankungen der Haut und	Sehr häufig:	Pruritus
des Unterhautzellgewebes	Häufig:	Hautverfärbung
	Gelegentlich:	allergische Dermatitis, Hyperhidrose, Ausschlag, neonataler Ausschlag, trockene Haut
	Nicht bekannt:	Erythem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig:	Muskelzucken
	Gelegentlich:	Rückenschmerzen, neonataler Hypotonus, Rigidität der Skelettmuskulatur (einschließlich Brustwandrigidität)
	Nicht bekannt:	Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Niere und Harnwege	Häufig:	Harnverhalt, Harninkontinenz
Allgemeine Erkrakungen und Beschwerden am	Häufig:	Fieber
Verabreichungsort	Gelegentlich:	Schüttelfrost, Hypothermie, verminderte Körpertemperatur, erhöhte Körpertemperatur, Reaktion am Verabreichungsort, Schmerz am Verabreichungsort, Schmerz

Kinder und Jugendliche

Ein Unterschied hinsichtlich der Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen ist nicht zu erwarten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Eine Sufentanil-Überdosierung manifestiert sich in einer Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen. Abhängig von der individuellen Empfindlichkeit wird das klinische Erscheinungsbild vor allem durch das Auftreten einer Atemdepression, die von Bradypnoe bis Apnoe variieren kann, charakterisiert. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Sufentanil kann eine Atemdepression bereits im therapeutischen Dosisbereich (i.v.: >0,3 Mikrogramm/kg KG) auftreten. Bei der Anwendung von Sufentanil unter kontrollierten Bedingungen sind entsprechende Sicherheitsvorkehrungen für die Beherrschung solcher Symptome sicherzustellen.

Behandlung

Im Falle einer Hypoventilation oder einer Apnoe ist Sauerstoff zu verabreichen und eine assistierte oder kontrollierte Beatmung durchzuführen. Ein spezifischer Antagonist wie Naloxon ist nach Erfordernis einzusetzen um die Atemdepression zu beheben. Das schließt die Anwendung von rascher greifenden Gegenmaßnahmen nicht aus. Die Atemdepression kann länger anhalten als die Wirkung des Opioidantagonisten, sodass zusätzliche Dosen des letzteren notwendig sein können. Sollte die Atemdepression zusammen mit einer Muskelrigidität auftreten, könnte ein intravenös anzuwendendes neuromuskulär blockierendes Arzneimittel erforderlich werden, um eine assistierte oder kontrollierte Beatmung zu ermöglichen.

Der Patient ist sorgfältig zu überwachen. Körpertemperatur und ausreichende Flüssigkeitszufuhr sind aufrechtzuerhalten. Falls eine starke und/oder anhaltende Hypotonie auftritt, ist die Möglichkeit einer Hypovolämie in Erwägung zu ziehen und gegebenenfalls durch entsprechende parenterale Flüssigkeitszufuhr zu behandeln.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anästhetika; Allgemeinanästhetika; Opioidanästhetika ATC-Code: N01AH03.

Sufentanil, ein hochpotentes Opioidanalgetikum, ist ein spezifischer p-Agonist mit einer im Vergleich zu Fentanyl 7- bis 10mal höheren Affinität zu den p-Rezeptoren.

Sufentanil weist eine mehrfach stärkere analgetische Wirkung als Fentanyl auf, wobei hämodynamische Stabilität und gute SauerstoffVersorgung des Myokards in Gegenwart von Sufentanil aufrechterhalten werden. Nach intravenöser Anwendung wird das Wirkmaximum innerhalb weniger Minuten erreicht. Pharmakologische Studien berichten kardiovaskuläre Stabilität und EEG-Muster ähnlich wie für Fentanyl. Es gab keine immunsuppressiven oder hämolytischen Wirkungen, auch wurde die Histaminfreisetzung nicht stimuliert. Wie andere Opioiden kann Sufentanil durch einen Angriff am zentralen Vaguskern eine Bradykardie hervorrufen. Herzfrequenzsteigerungen durch Pancuronium werden durch Sufentanil nicht oder nur teilweise unterdrückt.

Sufentanil besitzt eine hohe Sicherheitsbreite (LD50/ED50 für den niedrigsten Analgesiegrad) bei Ratten; mit 25211 ist dieser Quotient höher als der von Fentanyl (277) oder Morphin (69,5). Aufgrund einer begrenzten Akkumulation und schnellen Elimination aus den Speicherkompartimenten kommt es zu einer schnellen Erholung. Die Analgesietiefe ist dosisabhängig und kann während der Operation dem Schmerzniveau entsprechend angepasst werden.

Viele durch Sufentanil ausgelöste Wirkungen (insbesondere Atemdepression) können durch Gabe eines Antagonisten wie Naloxon aufgehoben werden.

Studien mit intravenösen Dosen von 250 - 1500 Mikrogramm Sufentanil, in denen über einen längeren Zeitraum Blutproben und Messungen der Serumkonzentrationen durchgeführt werden konnten, zeigten folgende Ergebnisse:

Die Halbwertszeiten der Verteilungsphase betrugen 2,3 - 4,5 Minuten und 35 - 73 Minuten, die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit 784 (Bereich 656 - 938) Minuten, das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment 14,2 l, das Verteilungsvolumen im Steady State 344 l und die Clearance-Rate 917 ml/min.

Aufgrund der methodisch bedingten Nachweisgrenze ergab sich nach der 250-Mikrogramm-Dosis eine signifikant kürzere Eliminationshalbwertszeit (240 Minuten) als nach Dosen von 500 - 1500 Mikrogramm (10 - 16 Stunden).

Für den Abfall der Plasmakonzentrationen vom therapeutischen in den subtherapeutischen Bereich sind die Halbwertszeiten der Verteilungsphase eher bestimmend als die Eliminationshalbwertszeit. Im untersuchten Dosisbereich zeigte die Pharmakokinetik von Sufentanil einen linearen Verlauf. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich in Leber und Dünndarm. Annähernd 80% der zugeführten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, nur 2% der Dosis als unveränderte Substanz. Sufentanil wird zu 92,5% an Plasmaproteine gebunden.

Zusatz von Epinephrin (50 - 75 Mikrogramm) vermindert die anfängliche Resorptionsrate von Sufentanil um 25 - 50%.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Informationen für Kinder sind begrenzt.

Intravenöse Anwendung

Die Plasmaproteinbindung ist bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen niedriger und steigt mit dem Alter an. Bei Neugeborenen ist ca. 80,5% des Sufentanils an Proteine gebunden im Vergleich zu 88,5% bei Säuglingen und Kleinkindern, 91,9% bei Kindern und 92,5% bei Erwachsenen.

Nach Anwendung eines intravenösen Sufentanil-Bolus von 10 - 15 Mikrogramm/kg Körpergewicht bei pädiatrischen Patienten in der Herzchirurgie kann die Pharmakokinetik von Sufentanil durch eine triexponentielle Kurve wie bei Erwachsenen beschrieben werden (siehe Tabelle 1).

Die Plasmaclearance bezogen auf das Körpergewicht war bei Säuglingen und Kindern im Vergleich zu Jugendlichen höher, wobei deren Plasmaclearance-Raten vergleichbar mit denen von Erwachsenen waren. Bei Neugeborenen war die Plasmaclearance signifikant geringer und wies eine große Variabilität auf (Bereich 1,2 bis 8,8 ml/min/kg; ein einzelner Wert lag bei 21,4 ml/min/kg). Neugeborene zeigten ein größeres Verteilungsvolumen im Steady-State und eine verlängerte Halbwertszeit. Pharmakodynamische Unterschiede, beruhend auf Unterschieden pharmakokinetischer Parameter, können größer sein, wenn die ungebundene Fraktion berücksichtigt wird.

Tabelle 1: Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von Sufentanil bei Kindern nach Anwendung von 10 - 15 Mikrogramm/kg Körpergewicht Sufentanil als einzelne intravenöse Bolusgabe (N=28)

Altersgruppe	N	Vdss (l/kg) Mittelwert (± SD)	t1/2ß (min) Mittelwert (± SD)	CL (ml/kg/min) Mittelwert (± SD)
Neugeborene (0 bis 30 Tage)	9	4,15 (1,01)	737 (346)	6,7 (6,1)
Säuglinge und Kleinkinder (1 bis 23 Monate)	7	3,09 (0,95)	214 (41)	18,1 (2,8)
Kinder (3 bis 11 Jahre)	7	2,73 (0,50)	140 (30)	16,9 (3,2)
Jugendliche (13 bis 18 Jahre)	5	2,75 (0,53)	209 (23)	13,1 (3,6)

CL = Plasmaclearance, bezogen auf das Körpergewicht; N = Anzahl der in die Analyse eingeschlossenen Patienten; SD = Standardabweichung; t1/2ß = Eliminationshalbwertszeit; Vdss = Verteilungsvolumen im Steady State. Die genannte Altersspanne entspricht derjenigen der pädiatrischen Studienteilnehmer.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Auswirkungen auf die Reproduktion (verminderte Fertilität, embryotoxische Wirkungen, fetotoxische Wirkungen, Neugeborenensterblichkeit) wurden bei Ratten und Kaninchen nur nach der Anwendung von Dosen festgestellt, die toxisch für die Elterntiere waren (das 2,5-fache der Dosis beim Menschen für 10 - 30 Tage). Teratogene Effekte wurden nicht berichtet. Langzeituntersuchungen am Tier zum karzinogenen Potential von Sufentanil wurden nicht publiziert.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure-Monohydrat

Natriumchlorid

Citronensäure 0,1 M (zur pH-Wert Einstellung) Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Sufentanil ist physikalisch inkompatibel mit Diazepam, Lorazepam, Phenobarbital-Natrium, Phenytoin-Natrium und Thiopental-Natrium.

6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch:

Das Arzneimittel sollte unmittelbar nach Anbruch angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen (Klarglas, Typ I) mit einem Brombutyl-Gummistopfen.

Packungen mit 1, 5, 10 Durchstechflaschen zu je 50 ml Injektionslösung-/Infusionslösung. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

hameln pharma plus gmbh Langes Feld 13 31789 Hameln Deutschland

8.    ZULASSUNGSNUMMER

94564.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

01.08.2016

10.    STAND DER INFORMATION

Juni 2016

11.    VERKAUF SABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig, Betäubungsmittel

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