^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 38340.00.00

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FC Fachinformation

FD 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Sulpirid-RPh^® 200 mg

Tabletten

FE Wirkstoff: Sulpirid

FF 2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

FG 3. Zusammensetzung des Arzneimittels

FH 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Benzamidderivat, Neuroleptikum

FJ 3.2 Arzneilich wirksame Arzneimittel

1 Tablette enthält 200 mg Sulpirid.

FK 3.3 Sonstige Bestandteile

Crospovidon, Lactose, Maisstärke, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Povidon K 25, Hochdisperses Siliciumdioxid

FM 4. Anwendungsgebiete

Akute und chronische Schizophrenien im Erwachsenen- und Kindesalter.

FN 5. Gegenanzeigen

Sulpirid-RPh^® 200 mg darf nicht angewendet werden bei

- bekannter Überempfindlichkeit gegen Sulpirid oder Benzamidderivate,

- akuter Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika(Opiate)- und Psychopharmaka-Intoxikationen,

- maniformen Psychosen,

- hirnorganischen Erkrankungen, insbesondere des Alters, die mit Erregungszuständen einhergehen (organisches Psychosyndrom),

- Krampfanfällen (z. B. Epilepsie),

- bestehender Hyperprolaktinämie,

- Tumoren der Nebennieren (Phäochromozytome),

- prolaktinabhängigen Tumoren sowie allen Mamma­tumoren,

- Kinder unter 6 Jahren.

Sulpirid-RPh^® 200 mg darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei

- jüngeren Frauen mit Störungen der Monatsblutungen (Zyklusstörungen),

- Patienten mit sehr niedrigem oder erhöhtem Blut­druck,

- schizophrenen Psychosen, die mit Erregungs- und Aggressivitätssymptomen einhergehen,

- Patienten mit Vorschäden der Gefäße, insbesondere Herzkranzgefäße (Angina pectoris) und des Herzens (Herzinsuffizienz),

- Patienten mit Neigung zu Thrombosen,

- schweren Leber- und Nierenschäden,

- malignem neuroleptischen Syndrom in der Anamnese (vergleiche Abschnitt Nebenwirkungen unter "Hinweise").

Da Sulpirid überwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, sollte bei eingeschränkter Nierenfunktion (Niereninsuffizienz) die Dosis vom Arzt vermindert, bei starker Einschränkung der Nierenfunktion sollte Sulpirid-RPh^® 200 mg nach ärztlicher Anordnung abgesetzt werden (siehe "Dosierung").

Besondere Vorsicht ist auch geboten bei Anwendung von Sulpirid-RPh^® 200 mg an Patienten mit Glaukom, Pylorusstenose, Harnverhalten und Prostatahypertrophie in der Anamnese.

Kinder ab 6 Jahren sowie Jugendliche mit Schizophre­nien dürfen nur nach strenger fachärztlicher Nutzen-Risiko-Abwägung mit Sulpirid-RPh^® 200 mg behandelt werden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Sulpirid ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine Erfahrungen mit einer Anwendung an schwan­geren Frauen vorliegen und es im Tierversuch unzu­reichend geprüft wurde. Sulpirid ist in der Stillzeit kontraindiziert, da die durch die Muttermilch aufge­nommene Arzneimittelmenge ausreichen kann, um im Säugling pharmakologische Effekte zu induzieren.

FO 6. Nebenwirkungen

Sulpirid-RPh^® 200 mg kann allergische Hautreaktionen in Form von Hautjucken und Hautausschlägen (Exanthem) hervorrufen.

Übelkeit, Schwindel, Mundtrockenheit oder übermäßige Speichelsekretion, Transpiration, Obstipation, Kopf­schmerzen, Tachykardie, Müdigkeit, herabgesetzte körperliche Aktivität (Hypokinesie) sowie gastro­intestinale Störungen mit Übelkeit und Erbrechen, können gelegentlich auftreten.

Seltenere, aber schwerwiegende unerwünschte Wirkungen treten dosisabhängig auf und äußern sich, insbesondere unter hohen Dosen, als extrapyramidal-motorische Stö­rungen, wie z. B. medikamentöses Parkinson-Syndrom (Tremor, Rigor, Akinese) im Extremitäten- und Ge­sichtsbereich, Frühdyskinesien (z. B. Zungen-Schlund-, Blick-, Kiefermuskelkrämpfe, Schiefhals, Versteifung der Rückenmuskulatur, torsionsdystonische Bewegungs­abläufe der oberen Extremitäten), Erregungszuständen mit innerer Unruhe und Unfähigkeit zum Sitzen (Akathi­sie), Nervosität, Schlaf- und Konzentrationsstörun­gen.

Selten können Sehstörungen, Miktionsstörungen, Appetitsteigerung mit Gewichtszunahme sowie Blut­druckabfall oder - insbesondere bei erhöhtem Blut­druck - Blutdrucksteigerung auftreten. In diesen Fällen ist die Dosis von Sulpirid-RPh^® 200 mg zu reduzieren oder Sulpirid-RPh^® 200 mg ganz abzusetzen. Als Gegenmittel kann z. B. Biperiden i.v. angewendet werden. Daher ist der Patient anzuweisen, beim Auftreten von solchen Nebenwirkungen den behandelnden Arzt aufzusuchen.

Bei längerer und zumeist hochdosierter Therapie mit Sulpirid-RPh^® 200 mg kann eine irreversible Spätdys-kinesie (extra­pyramidal-motorische Störungen vornehmlich im Mund-, Gesichts- und Extremitäten-bereich) auftreten, Frauen sowie Ältere scheinen davon eher betroffen zu sein. Über Einzelfälle wurde berichtet. Der Patient muss regelmäßig auf sich entwickelnde Symptome, die manchmal erst nach Abschluss der Behandlung auftreten, untersucht werden.

Sulpirid-RPh^® 200 mg besitzt besonders ausgeprägte Wirkungen auf den Hormonhaushalt. Diese äußern sich in Form von Brust­schmerzen, Spannungsgefühl in der Brust, Vergrößerung der Brust und Milchfluss (Mastopathie, Gynäkomastie, Galaktorrhöe). Bei der Frau kommt es zu Zyklus­störungen (Dysmenorrhöe, Amenorrhöe), beim Mann zu Abnahme der Libido und Potenz. Diese Störungen bilden sich in der Regel nach Absetzen von Sulpirid-RPh^® 200 mg wieder zurück.

Hinweise:

In sehr seltenen Fällen kann es unter der Behandlung mit Neuroleptika, zu denen Sulpirid-RPh^® 200 mg gehört, zu einem malignem neuroleptischen Syndrom (lebensbedrohlicher Zustand mit hohem Fieber, Muskelsteifigkeit bis hin zu Bewusstseinsstörungen, etc.) kommen. Ein Bericht über das Auftreten des Syndroms unter der Behandlung mit Sulpirid-RPh^® 200 mg liegt in der Literatur vor. Daher sind die Pa­tienten anzuweisen, beim Auftreten derartiger Symptome sofort Sulpirid-RPh^® 200 mg abzusetzen und den Arzt aufzusuchen. Beim Auftreten dieser Erscheinungen sind sofort intensiv­medizinische Maßnahmen einzuleiten.

Über Blutbildschäden unter der Therapie mit Sulpirid-RPh^® 200 mg wurde bislang nicht berichtet.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer:

Wegen dem Auftreten zentralnervöser Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Erregungszuständen kann dieses Arzneimittel auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

FP 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Sulpirid-RPh^® 200 mg verstärkt die sedierende Wirkung von zentral­dämpfenden Arzneimitteln (Schlafmittel, Beruhigungs­mittel, Tranquilizer u. a.).

Sulpirid-RPh^® 200 mg kann in Verbindung mit Arzneimitteln, die stimu­lierend auf das Zentralnervensystem wirken (z. B. Appetitzügler, Asthmamittel) verstärkte Unruhe, Ner­vosität, Angst und Erregung bewirken.

Sulpirid-RPh^® 200 mg kann die Wirkung von Antihypertonika schwächen oder zu krisenhaftem Blutdruckanstieg führen.

Der gleichzeitige Genuss von Alkohol unter der Be­handlung mit Sulpirid-RPh^® 200 mg ist wegen nicht voraussehbarer Reaktionen zu vermeiden.

FQ 8. Warnhinweise

Keine

FR 9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

FS 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die Dosierung und Anwendungsdauer richten sich nach der individuellen Reaktionslage des Patienten sowie Art und Schwere des Krankheitsbildes.

Behandlung von Schizophrenien

Die Behandlung wird einschleichend mit 1 1/2 Tabletten Sulpirid-RPh^® 200 mg (entsprechend 300 mg Sulpirid/Tag) begonnen.

In der Regel beträgt die Tagesdosis für Erwachsene 2 bis 4 Tabletten Sulpirid-RPh^® 200 mg (entsprechend 400 bis 800 mg Sulpirid), verteilt auf 2 - 4 Einzelgaben.

Die Tages­dosis von 5 Tabletten Sulpirid-RPh^® 200 mg (entsprechend 1000 mg Sulpirid/Tag), verteilt auf mehrere Gaben, darf im allgemeinen nicht überschritten werden.

Bei therapieresistenten Schizophrenien darf die Maximaldosis von 8 Tabletten Sulpirid-RPh^® 200 mg (entsprechend 1600 mg Sulpirid/Tag) im Einzelfall nur über die psychiatrische Verordnung erfolgen.

Akute Krankheitszustände können anfangs mit paren­teralen Gaben (200 - 1000 mg Sulpirid i.m. täglich) über 2 - 9 Tage behandelt werden.

Hinweise:

Ältere Patienten erhalten die Hälfte der oben angegebenen Erwachsenendosis.

Patienten mit einge­schränkter Nierenfunktion erhalten - abhängig vom Schweregrad der Einschränkung - niedrigere Tagesdosen.

Folgende Richtwerte sind zu beachten:

- Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min:
50 % der Tagesdosis

- Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min:
30 % der Tagesdosis

- Kreatinin-Clearance weniger als 10 ml/min:

20 % der Tagesdosis

Bei Kindern ab 6 Jahren sowie bei Jugendlichen darf die Tagesdosis von 3 - 10 mg Sulpirid/kg Körper­gewicht, verteilt auf 2 - 3 Einzelgaben, nicht überschritten werden. Als Anfangsdosis werden 1 bis 2 mg Sulpirid/kg Körper­gewicht/Tag, als Erhaltungs­dosis 5 mg Sulpirid/kg Körpergewicht/Tag empfohlen.

FT 11. Art und Dauer der Anwendung

Nehmen Sie Sulpirid-RPh^® 200 mg unzerkaut mit etwas Flüssigkeit ein. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Die Tabletten sind teilbar (Kreuzbruchrille).

Der behandelnde Arzt bestimmt die Menge der täglichen Einnahme und die Dauer der Behandlung je nach dem Verlauf des Krankheitsbildes des Patienten.

Je nach Beschwerdebild kann vom Arzt die Tagesdosis nach etwa 1 - 3 Wochen verringert bzw. erhöht werden.

Bei einer Langzeittherapie sollte vom Arzt die Not­wendigkeit der fortgesetzten Behandlung alle 3 - 6 Monate überprüft werden.

Wegen der zentralerregenden Wirkungen von Supirid-RPh^® 200 mg emp­fiehlt es sich, die letzte Dosis in der Regel vor 16.00 Uhr einzunehmen, um Schlaf­störungen zu vermeiden.

Regelmäßige Kontrollen des Blutbildes sowie der Nieren- und Kreislauffunktion werden empfohlen.

FU 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Bei jeder Beurteilung einer Überdosierung und Intoxi­kation sollte an das Vorliegen einer Mehrfachintoxi­kation, beispielsweise bei Einnahme mehrerer Arznei­mittel in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Symptome einer Überdosierung:

Angaben zu schwerwiegenden Komplikationen durch Sulpirid-RPh^® 200 mg - Überdosierungen liegen bisher nicht vor.

Der in der Literatur beschriebene toxische Dosis­bereich beim Menschen reicht von 1 - 16 g Sulpirid.

Über folgende dosisabhängige klinische Symptome einer Vergiftung wurde in der Literatur berichtet:

Nach Einnahme einer Einzeldosis von 1 - 3 g Sulpirid traten Unruhe, Bewusstseinstrübungen und extra­pyramidale Störungen auf, Dosen von 3 - 7 g Sulpirid können Erregung, Verwirrtheit und die extrapyramidalen Störungen verstärken (siehe Nebenwirkungen), Dosen von mehr als 7 g Sulpirid können darüber hinaus Koma und Blutdruckabfall hervorrufen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Im akuten Fall oraler Überdosierung empfiehlt sich eine frühzeitige Magenspülung. Die Anwendung von Emetika wird in Literaturberichten nicht empfohlen.

Beim Auftreten ausgeprägter extrapyramidal-motorischer Störungen in Form eines hyper- oder dyskinetischen Syndroms können Antiparkinson-Mittel eingesetzt werden (z. B. Biperiden). Intensivpflege und -überwachung des Patienten (Herz-Kreislauf-Atemfunktionen) ist er­forderlich. Je nach Vergiftungsbild sind Leber- und Nierenfunktion zu kontrollieren. Eine forcierte Diurese mit alkalisierenden Infusionslösungen kann sinnvoll sein. Spezielle Antidota sind nicht bekannt.

FV 13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

FW 13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Sulpirid ist ein schwaches bis mittelstarkes Neuro­leptikum und gehört zur Gruppe der substituierten Benzamide.

Sulpirid wirkt über die Blockade der D₂-Rezeptoren.

Es reichert sich mehr im mesolimbischen als im nigrostriatären System an. Möglicherweise treten aufgrund dieser, von den klassischen Neuroleptika abweichenden, lokalen Verteilung extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen seltener auf.

In tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Sulpirid folgende Eigenschaften:

- keine kataleptogene Wirkung,

- keinen Einfluss auf die Dopamin-empfindlich reagierenden Adenylat-Zyclase-Systeme,

- keinen Einfluss auf den Umsatz von Norepinephrin und Serotonin,

- keine Bindung an die cholinergen muskarinergen und GABA-Rezeptoren.

Durch Sulpirid wird über eine Blockade von Dopamin­rezeptoren im tuberoinfundibulären System die Prolaktinkonzentration relativ stark erhöht.

In niedriger Dosierung scheint Sulpirid eine anti­depressive Wirkung zu haben, weil dann wahrscheinlich die durch Blockade präsynaptischer Dopaminrezeptoren verursachte gesteigerte Neurotransmitterfreisetzung die Antagonisierung postsynaptischer Rezeptoren funktionell überwiegt. Erst ab höheren Dosen von 300 bis 600 mg beeinflusst Sulpirid die schizophrene Symptomatik. Dies erklärt die dosisabhängig unter­schiedlich zur Wirkung kommenden neuroleptischen und wahrscheinlich antidepressiven wie antivertiginösen Effekte.

FX 13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität am Tier haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. a. Ziff. 12 Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegen­mittel).

b) Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität am Tier ergaben keine Hinweise auf toxische Effekte.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Sulpirid wurde ausführlich bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. In-vitro- und In-vivo-Tests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen verliefen klar negativ.

Unter Sulpirid kommt es zu einer erhöhten Pro­laktinausschüttung. Diese bedingt das Auftreten von Mammatumoren in Kanzerogenitätsstudien an kleinen Nagern. In epidemiologischen Studien konnte beim Menschen jedoch kein Zusammenhang zwischen erhöhtem Prolaktinspiegel und der Entstehung von Mamma­tumoren festgestellt werden. Andererseits kann eine Hyperprolaktinämie eine schlechtere Prognose für einen bereits bestehenden Mammatumor darstellen.

In Kanzerogenitätsversuchen an Wistar-Ratten kam es unter Sulpirid-Gabe dosisabhängig zu vermehrtem Auftreten von Inselzelltumoren des Pankreas. Eine direkte stimulierende Wirkung auf das Teilungs­wachstum der Inselzellen konnte ausgeschlossen werden. Bei dem Tumorwachstum handelt es sich um ein speziesspezifisches und durch den Rattenstamm beeinflusstes Phänomen. In ähnlichen Versuchen an einem anderen Rattenstamm und an Mäusen wurden keine erhöhten Tumorraten des Pankreas nachge­wiesen.

Nach dem gegenwärtigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ist die Bedeutung dieses Befundes für den Menschen als unwahrscheinlich anzusehen.

d) Reproduktionstoxizität

Sulpirid passiert die Plazenta. Es liegen Fallbe­richte über das Auftreten extrapyramidalmoto­rischer Symptome bei Neugeborenen vor, deren Mütter über längere Zeit mit hohen Dosen von Neuroleptika therapiert worden waren.
Sulpirid wurde unzureichend auf mögliche embryo­toxische Wirkungen geprüft. Nach Sulpiridexposi­tion im letzten Trächtigkeitsdrittel, wurden bei Rattenfeten erhöhte Prolaktinspiegel und ein er­höhtes Körpergewicht festgestellt.

FY 13.3 Pharmakokinetik

Sulpirid ist eine hydrophile Substanz mit geringer Lipidlöslichkeit. Nach intramuskulärer Injektion wird Sulpirid eher resorbiert als nach oraler Gabe, maximale Plasmaspiegel werden innerhalb 10 - 30 min erreicht.

Im steady-state liegt die Plasmakonzentration bei oraler Verabreichung von 800 mg/Tag in der Größen­ordnung von 2 µg/ml.

Sulpirid zeigt kaum Plasmaproteinbindung, das Ver­teilungsvolumen liegt bei ca. 1 - 2,7 l pro kg.

Studien zufolge werden nur ca. 5 % der oral verab­reichten Dosis beim Menschen metabolisiert.

Beim Menschen wurden bislang keine Metabolite be­stimmt. Bei Hund und Ratte wurden zwar Metabolite identifiziert, jedoch deren pharmakologische Aktivität bislang nicht untersucht.

Sulpirid wird rasch und überwiegend renal eliminiert. Bis zu 95 % des systemisch verfügbaren Sulpirid wird unverändert über die Nieren eliminiert. Beim Gesunden betrug die totale wie renale Clearance etwa 7,5 l/h. Etwa 80 % der im Urin ausgeschiedenen Substanz finden sich bereits in den ersten 24 Stunden nach Verab­reichung des Präparates. In Kinetikstudien wurde beobachtet, daß die Harnausscheidung nach oraler Gabe langsamer verläuft als nach i.m. oder i.v. Gaben. 30 bis 50 % der verabreichten Dosis werden im Harn, der Rest im Stuhl ausgeschieden.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt durchschnittlich etwa 8 Stunden (7,2 - 10 h, bei der Lösung 9,5 - 10,2 h).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wie bei Älteren ist von einer verlangsamten Elimination im Harn und Kumulationsgefahr auszugehen, obwohl bislang keine ausreichenden klinischen Berichte vorliegen. In einer Kinetikstudie wurde nach Einmalgabe von 100 mg Sulpirid i.v. an 18 Patienten mit unterschiedlicher Kreatininclearance (weniger als 60 ml/min) versus 6 gesunden Probanden nach dem Kruskal-Wallis-Test statistisch signifikante Differenzen festgestellt: Gegenüber den Gesunden waren die Werte t 1/2 (von 6 h auf 26 h), MRT (von 7,3 h auf 35 h), AUC (von 16 auf 56 mg/1 x h) erhöht und die totale Clearance (von 7,6 auf 2,2 l/h), renale Clearance (von 5,8 auf 0,5 l/h), unveränderte Muttersubstanz (von 88 % auf 26 %) redu­ziert. Daraus schlossen die Autoren, daß die Sulpirid-Dosis sowohl nach parenteraler wie oraler Gabe bei Langzeitanwendung um 35 bis 70 % reduziert werden sollte.

FZ 13.4 Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1994 durchgeführte Bioverfügbarkeits­untersuchung an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Testpräparat	Referenzpräparat
Cmax [ng/ml] maximale Plasma- konzentration	417,12 ± 156,44	375,88 ± 144,92
tmax [h] Zeitpunkt der maximalen Plasma­konzentration AUC (0-t) [ng · h/ml] Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve	2,42 ± 0,70 4631,88 ± 1201,88	2,13 ± 0,63 4494,71 ± 1194,94
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC):	5137,71 ± 1299,85	5107,21 ± 1217,47

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

spcde-pic001.pdf

F1 14. Sonstige Hinweise

- Wegen der zentralerregenden Wirkungen von Sulpirid-RPh^® 200 mg empfiehlt es sich, die letzte Dosis in der Regel vor 16 Uhr anzuwenden, um Schlafstörungen zu vermeiden.

- Vorsichtsmaßnahmen: siehe Gegenanzeigen

F2 15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalls­datums nicht mehr angewendet werden.

F3 16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Keine.

F4 17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Originalpackungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten.

F5 18. Stand der Information

Juli 2003

F6 19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Rodleben Pharma GmbH

Am Wäldchen 19

06862 Rodleben

Tel.: 034901 / 892 01

Fax: 034901 / 892 13