Document: 12.07.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 12.12.2014   Fachinformation (deutsch)
• 12.07.2010   Fachinformation (deutsch)

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1. Bezeichnung des Arzneimittels

Symbicort Turbohaler 80/4,5 Mikrogramm/Dosis Pulver zur Inhalation

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Einzeldosis enthält eine über das Mundstück abgegebene Menge von:

80 Mikrogramm Budesonid

4,5 Mikrogramm Formoterolhemifumarat 1 H₂O

Die Einzeldosis Symbicort Turbohaler 80/4,5 Mikrogramm/Dosis entspricht Turbohaler-Monopräparaten mit 100 Mikrogramm Budesonid (im Behältnis abgemessene Dosis) bzw. 6 Mikrogramm Formoterolhemifumarat 1 H₂O (im Behältnis abgemessene Dosis).

Sonstiger Bestandteil: 1 Einzeldosis enthält eine über das Mundstück abgegebene Menge von 810 Mikrogramm Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver zur Inhalation

Weißes Pulver

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Symbicort Turbohaler 80/4,5 Mikrogramm/Dosis ist angezeigt für die regelmäßige Behandlung von Asthma, bei der die Anwendung eines inhalativen Kortikosteroids und eines lang wirksamen Betaagonisten in Kombination angezeigt ist:

oder

Hinweis:

Symbicort Turbohaler 80/4,5 Mikrogramm/Dosis ist nicht angezeigt bei Patienten mit schwerem Asthma.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Symbicort Turbohaler 80/4,5 Mikrogramm/Dosis ist nicht zur Anfangsbehandlung von Asthma bestimmt. Die Dosierung der Einzelkomponenten von Symbicort Turbohaler 80/4,5 Mikrogramm/Dosis erfolgt individuell und sollte dem Schweregrad der Erkrankung angepasst werden. Dies sollte nicht nur zu Beginn der Behandlung mit Kombinationspräparaten beachtet werden, sondern auch bei Anpassungen der Erhaltungsdosis. Wenn ein Patient Dosiskombinationen benötigt, die nicht mit dem Kombinationspräparat zur Verfügung stehen, sollten geeignete Dosierungen eines Beta-2-Agonisten und/oder eines Kortikosteroids mit separaten Inhalatoren verordnet werden.

Patienten sollten auf die niedrigste Dosis eingestellt werden, mit der eine effektive Kontrolle der Symptome erreicht wird. Patienten sollten regelmäßig ärztlich untersucht werden, so dass eine optimale Dosierung von Symbicort erhalten bleibt. In Fällen, in denen eine langfristige Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten empfohlenen Dosisstärke erreicht wird, könnte der nächste Schritt darin bestehen, ein inhalatives Kortikosteroid allein anzuwenden.

Für eine Behandlung mit Symbicort gibt es zwei Therapie-Regime:

A. Symbicort für die Erhaltungstherapie:

Symbicort wird zur regelmäßigen Erhaltungstherapie zusammen mit einem zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatator für die Notfallmedikation angewendet.

B. Symbicort für die Erhaltungs- und Bedarfstherapie(„Symbicort Maintenance And Reliever Therapy“):

Symbicort wird zur regelmäßigen Erhaltungstherapie und zur Bedarfstherapie bei Symptomen angewendet.

A. Symbicort für die Erhaltungstherapie:

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatator für die Notfallmedikation jederzeit griffbereit zu haben.

Empfohlene Dosierung:

Erwachsene (ab 18 Jahren): zweimal täglich 1 - 2 Inhalationen.

Einige Patienten können bis zu 4 Inhalationen zweimal täglich benötigen.

Jugendliche (12-17 Jahre):zweimal täglich 1 - 2 Inhalationen.

Kinder (ab 6 Jahren): zweimal täglich 2 Inhalationen.

Wird durch die übliche zweimal tägliche Dosierung eine Kontrolle der Symptome erreicht, könnte eine Dosisreduktion auf die niedrigste, wirksame Dosis von Symbicort auch eine einmal tägliche Dosierung einschließen, sofern nach ärztlichem Ermessen ein lang wirksamer Bronchodilatator zur Symptomkontrolle weiterhin benötigt wird.

Der zunehmende Gebrauch eines zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatators lässt auf eine Verschlechterung der Grunderkrankung schließen, was eine erneute Beurteilung der Asthmatherapie notwendig macht.

Kinder unter 6 Jahren: Symbicort Turbohaler 80/4,5 Mikrogramm/Dosis wird für Kinder unter 6 Jahren nicht empfohlen.

B. Symbicort für die Erhaltungs- und Bedarfstherapie(„Symbicort Maintenance And Reliever Therapy“):

Patienten wenden Symbicort zur täglichen Erhaltungstherapie und zusätzlich zur Bedarfstherapie bei Symptomen an. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Symbicort für den Bedarfsfall jederzeit griffbereit zu haben.

Symbicort für die Erhaltungs- und Bedarfstherapie sollte besonders für Patienten in Betracht gezogen werden mit:

- unzureichender Asthmakontrolle und einem häufigen Bedarf an Bronchodilatatoren.

- Asthma-Exazerbationen in der Vergangenheit, die einer medizinischen Intervention bedurften.

Eine engmaschige Überwachung von dosisabhängigen Nebenwirkungen ist bei Patienten erforderlich, die häufig eine hohe Anzahl an Symbicort -Inhalationen im Bedarfsfall anwenden.

Empfohlene Dosierung:

Erwachsene (ab 18 Jahren):

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 2 Inhalationen pro Tag. Die Anwendung kann entweder als 1 Inhalation morgens und abends oder als 2 Inhalationen morgens bzw. abends erfolgen.

Die Patienten sollten bei Symptomen einmal zusätzlich inhalieren. Wenn die Symptome nach einigen Minuten weiterhin bestehen, sollte 1 weitere Inhalation erfolgen. Es sollten nicht mehr als 6 Inhalationen pro Anlass angewendet werden.

Eine Tagesgesamtdosis von mehr als 8 Inhalationen wird normalerweise nicht benötigt; jedoch kann eine Tagesgesamtdosis von bis zu 12 Inhalationen für einen begrenzten Zeitraum angewendet werden. Patienten, die mehr als 8 Inhalationen täglich anwenden, sollte dringend empfohlen werden, ärztlichen Rat einzuholen. Diese Patienten sollten neu beurteilt, und ihre Erhaltungstherapie sollte überdacht werden.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren: Die Anwendung von Symbicort für die Erhaltungs- und Bedarfstherapie wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Spezielle Patientengruppen:

Für ältere Patienten gibt es keine speziellen Dosierungsanforderungen.

Für die Anwendung von Symbicort bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor. Da Budesonid und Formoterol vorwiegend über den Leberstoffwechsel eliminiert werden, sind bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose erhöhte Serumspiegel zu erwarten.

Hinweise zum richtigen Gebrauch des Turbohaler:

Der Turbohaler wird durch den Inspirationsfluss gesteuert, d. h. das Arzneimittel wird mit der Luft in die Atemwege transportiert, wenn der Patient durch das Mundstück inhaliert.

Es ist wichtig, den Patienten darauf hinzuweisen,

• dass er die Anwendungshinweise in der Gebrauchsinformation, die jedem Inhalator beigelegt ist, sorgfältig lesen sollte,

• dass er kräftig und tief durch das Mundstück einatmen sollte, damit eine optimale Dosis in die Lunge gelangt,

• dass er niemals durch das Mundstück ausatmen darf,

• dass er die Schutzkappe des Symbicort Turbohaler nach der Anwendung wieder fest aufschrauben sollte,

• dass er den Mund nach Inhalation der Erhaltungsdosis mit Wasser ausspülen sollte, um das Risiko für Soor zu vermindern. Falls Soor auftritt, sollte der Patient auch nach den Bedarfsinhalationen den Mund mit Wasser ausspülen.

Aufgrund der geringen abgegebenen Menge kann es sein, dass der Patient beim Gebrauch des Turbohaler das Arzneimittel nicht schmeckt oder fühlt.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit (Allergie) gegenüber Budesonid, Formoterol oder Lactose (enthält geringe Mengen Milchprotein).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es wird empfohlen, die Dosis schrittweise zu verringern, wenn die Behandlung beendet werden soll. Die Anwendung von Symbicort darf nicht abrupt beendet werden.

Wenn Patienten die Behandlung als wirkungslos empfinden oder die empfohlene Höchstdosis von Symbicort überschreiten, ist eine Rücksprache mit dem behandelnden Arzt notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Beschwerden ist potenziell lebensbedrohlich, und der Patient sollte dringend von einem Arzt untersucht werden. In dieser Situation sollte überlegt werden, ob eine intensivierte Therapie mit Kortikosteroiden notwendig ist, wie z. B. eine Behandlungsphase mit oralen Kortikosteroiden, oder, im Falle einer Infektion, eine Behandlung mit Antibiotika.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Inhalator für den Notfall jederzeit griffbereit zu haben: Entweder Symbicort (bei Patienten, die Symbicort für die Erhaltungs- und Bedarfstherapie anwenden) oder einen zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatator (bei Patienten, die Symbicort nur für die Erhaltungstherapie anwenden).

Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, ihre Symbicort-Erhaltungsdosis wie verordnet anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben. Es liegen keine Studien zur prophylaktischen Anwendung von Symbicort, z. B. vor einer körperlichen Anstrengung, vor. Die Bedarfstherapie mit Symbicort sollte bei Symptomen erfolgen. Eine regelmäßige vorbeugende Anwendung, z. B. vor körperlichen Anstrengungen, ist jedoch nicht vorgesehen. Für diesen Zweck sollte die Anwendung eines zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatators in Betracht gezogen werden.

Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, kann eine schrittweise Reduzierung der Dosis von Symbicort in Betracht gezogen werden. In diesem Fall ist eine regelmäßige Kontrolle der Patienten wichtig. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Der Therapiebeginn mit Symbicort sollte nicht während einer Exazerbation oder wenn sich das Asthma signifikant verschlechtert oder akut verschlimmert erfolgen.

Während der Behandlung mit Symbicort können schwere asthma-assoziierte unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Patienten sollten aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese nach Therapiebeginn mit Symbicort verschlimmern.

Wie bei anderen inhalativen Arzneimitteln kann unmittelbar nach der Dosierung ein paradoxer Bronchospasmus mit vermehrten pfeifenden Atemgeräuschen auftreten. In diesem Fall sollte Symbicort abgesetzt werden; die Behandlung sollte erneut überdacht und gegebenenfalls eine andere Therapie eingeleitet werden.

Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, besonders wenn das Arzneimittel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verschrieben wird. Diese Wirkungen sind jedoch bei oralen Kortikosteroiden viel wahrscheinlicher als unter der Inhalationsbehandlung. Mögliche systemische Wirkungen sind Funktionsminderung der Nebennierenrinde, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, verringerte Knochendichte, Katarakt und Glaukom.

Es wird empfohlen, die Körpergröße von Kindern, die über einen längeren Zeitraum mit Kortikoiden zur Inhalation behandelt werden, regelmäßig zu kontrollieren. Bei einer Wachstumsverzögerung sollte die Behandlung hinsichtlich einer Reduktion der inhalativen Kortikosteroiddosis überdacht werden. Die Vorteile der Kortikoidtherapie sind gegen das mögliche Risiko einer Wachstumshemmung sorgfältig abzuwägen. Zusätzlich sollte die Überweisung des Kindes bzw. Jugendlichen an einen Spezialisten für pädiatrische Pneumologie in Betracht gezogen werden.

Begrenzte Daten aus Langzeitstudien deuten darauf hin, dass die meisten Kinder und Jugendlichen, die inhalativ mit Budesonid behandelt wurden, letztendlich ihre Zielgröße als Erwachsene erreichen werden. Zu Behandlungsbeginn ist jedoch eine geringe, wenn auch kurzfristige Wachstumsreduktion (ca. 1 cm) beobachtet worden. Diese tritt normalerweise innerhalb des ersten Behandlungsjahres auf.

Langzeitstudien mit Kindern, die eine mittlere Tagesdosis von 400 Mikrogramm Budesonid (im Behältnis abgemessene Dosis) inhalierten, oder Erwachsenen, die eine mittlere Tagesdosis von 800 Mikrogramm Budesonid (im Behältnis abgemessene Dosis) inhalierten, haben keine signifikanten Wirkungen auf die Knochendichte gezeigt. Es liegen keine Informationen bezüglich der Effekte von Symbicort Turbohaler bei höheren Dosen vor.

Wenn es einen Anhaltspunkt dafür gibt, dass die Nebennierenfunktion durch eine frühere systemische Steroidtherapie eingeschränkt ist, sollten Patienten nur mit Vorsicht auf Symbicort umgestellt werden.

Eine Inhalationstherapie mit Budesonid vermindert normalerweise den Bedarf an oralen Steroiden. Bei Patienten, die von oralen Steroiden auf eine Inhalationstherapie umgestellt werden, kann jedoch über einen längeren Zeitraum das Risiko einer eingeschränkten Funktion der Nebennierenrinde bestehen bleiben. Für Patienten, die in der Vorgeschichte eine hoch dosierte Kortikosteroidgabe als Notfallmedikation benötigt haben oder die mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide über einen längeren Zeitraum behandelt wurden, vor allem wenn diese über der empfohlenen Dosierung lagen, kann ebenfalls ein Risiko bestehen. Die zusätzliche Gabe von systemischen Kortikoiden sollte vor allem während Stresssituationen oder vor einer anstehenden Operation in Erwägung gezogen werden.

Um das Risiko einer Candida-Infektion der Mund- und Rachenschleimhaut zu vermindern, sollte der Patient darauf hingewiesen werden, nach Inhalation der Erhaltungsdosis den Mund mit Wasser auszuspülen. Wenn eine Candida-Infektion im Mund-Rachen-Raum auftritt, sollte der Patient den Mund auch nach den Inhalationen im Bedarfsfall mit Wasser ausspülen.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol und Ritonavir oder anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn dies nicht möglich ist, sollte der zeitliche Abstand zwischen der Gabe der in Wechselwirkung stehenden Arzneimittel möglichst groß sein. Bei Patienten, die potente CYP3A4-Inhibitoren anwenden, wird Symbicort für die Erhaltungs- und Bedarfstherapie nicht empfohlen.

Symbicort ist bei Patienten mit Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Diabetes mellitus, unbehandelter Hypokaliämie, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, idiopathischer subvalvulärer Aortenstenose, schwerer Hypertonie, Aneurysmen oder anderen schweren kardiovaskulären Störungen wie ischämischer Herzerkrankung, Tachyarrhythmie oder schwerer Herzinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit verlängertem QTc-Intervall. Formoterol kann selbst eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen.

Bei Patienten mit offener oder geschlossener Lungentuberkulose, Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege sollte sowohl die Notwendigkeit einer Gabe als auch die Dosierung der inhalativen Kortikosteroide sehr sorgfältig beurteilt werden.

Hohe Dosierungen eines Beta-2-Agonisten können zu einer möglicherweise schweren Hypokaliämie führen. Eine gleichzeitige Behandlung mit Beta-2-Agonisten und Arzneimitteln, die zu einer Hypokaliämie führen oder eine hypokaliämische Wirkung erhöhen können, wie z. B. Xanthinderivate, Steroide und Diuretika, kann die mögliche hypokaliämische Wirkung der Beta-2-Agonisten noch verstärken. Besondere Vorsicht ist daher bei instabilem Asthma mit variablem Gebrauch an Bronchodilatatoren für die Notfallmedikation geboten. Außerdem gilt besondere Vorsicht bei Patienten mit akutem schwerem Asthma, da das damit verbundene Risiko durch eine Hypoxie erhöht werden kann, und unter anderen Bedingungen, bei denen die Wahrscheinlichkeit hypokaliämischer Nebenwirkungen zunimmt. Unter diesen Umständen wird die regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels empfohlen.

Wie bei allen Beta-2-Agonisten sollten bei Diabetikern zusätzliche Kontrollen des Blutzuckerspiegels erwogen werden.

Symbicort Turbohaler enthält Lactose (< 1 mg/Inhalation). Diese Menge verursacht gewöhnlich bei Patienten mit Lactoseüberempfindlichkeit keine Probleme.

Der sonstige Bestandteil Lactose enthält geringe Mengen Milchprotein, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Interaktionen:

Die metabolische Umwandlung von Budesonid wird durch Substanzen behindert, die über das CYP P450 3A4 Enzymsystem verstoffwechselt werden (z. B. Itraconazol, Ritonavir). Die gleichzeitige Verabreichung dieser stark wirksamen CYP P450 3A4-Inhibitoren kann die Plasmaspiegel von Budesonid erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen. Bei Patienten, die potente CYP3A4-Inhibitoren anwenden, wird Symbicort für die Erhaltungs- und Bedarfstherapie nicht empfohlen.

Pharmakodynamische Interaktionen:

Betarezeptorenblocker können die Wirkung von Formoterol abschwächen oder hemmen. Symbicort darf daher nicht zusammen mit Betarezeptorenblockern (einschließlich Augentropfen) angewendet werden, wenn nicht zwingende Gründe vorliegen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Pheno­thiazinen, Antihistaminika (Terfenadin), Monoamin­oxidasehemmern und tri­zyklischen Antidepressiva kann das QTc-Inter­vall verlängern und das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen.

Zusätzlich können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz gegenüber Beta-2-Sympathomimetika beeinträchtigen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Monoamin­oxidasehemmern, einschließlich Wirkstoffen mit ähnlichen Eigenschaften wie Furazolidon und Procarbazin, kann die hypertensiven Reaktionen verstärken.

Ein erhöhtes Arrhythmierisiko besteht bei Patienten, die gleichzeitig eine Anästhesie mit halogenierten Kohlenwasserstoffen erhalten.

Die gleichzeitige Anwendung anderer betaadrenerger Arzneimittel kann eine additive Wirkung haben.

Bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden behandelt werden, kann eine Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.

Es sind keine Wechselwirkungen zwischen Budesonid oder Formoterol und anderen bei der Behandlung von Asthma angewendeten Arzneimitteln beobachtet worden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Daten zu Symbicort oder der gleichzeitigen Behandlung mit Formoterol und Budesonid in der Schwangerschaft vor. Ergebnisse einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Ratten eragaben keine Hinweise auf zusätzliche Effekte durch die Kombination.

Zur Anwendung von Formoterol bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität löste Formoterol nach Gabe sehr hoher systemischer Dosen Nebenwirkungen aus (siehe Abschnitt 5.3).

Daten von ca. 2.000 exponierten Schwangerschaften zeigten bei der Anwendung von Budesonid zur Inhalation kein erhöhtes teratogenes Risiko. In Tierstudien wurde gezeigt, dass Glukokortikosteroide Missbildungen verursachen können (siehe Abschnitt 5.3). Dies ist aber wahrscheinlich für den Menschen in den empfohlenen Dosierungen nicht von Bedeutung.

Tierstudien haben ebenfalls gezeigt, dass ein Übermaß von pränatalen Glukokortikosteroiden bei einer Exposition unterhalb des teratogenen Dosisbereichs zu einem erhöhten Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Erwachsenenalter und zu einer bleibenden Veränderung der Glukokortikoidrezeptordichte, des Neurotransmitterumsatzes und des Verhaltens beiträgt.

Während der Schwangerschaft sollte Symbicort nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Es sollte die niedrigst wirksame Dosis an Budesonid eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Kontrolle der Asthmasymptome zu gewährleisten. Budesonid geht in die Muttermilch über. Bei Anwendung therapeutische Dosen sind jedoch keine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten.Es ist nicht bekannt, ob Formoterol in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten ist Formoterol in kleinen Mengen in der Muttermilch nachgewiesen worden. Die Anwendung von Symbicort bei stillenden Müttern sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als das mögliche Risiko für das Kind.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Symbicort hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Da Symbicort sowohl Budesonid als auch Formoterol enthält, können die für diese Substanzen bekannten Nebenwirkungen in gleicher Art und Weise auftreten. Bei gleichzeitiger Anwendung der beiden Substanzen war die Nebenwirkungsrate nicht erhöht. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel sind die pharmakologisch vorhersehbaren Nebenwirkungen einer Therapie mit Beta-2-Agonisten, wie z. B. Tremor und Palpitationen. Diese sind meistens leicht und verschwinden in der Regel nach einigen Behandlungstagen.

Nachfolgend sind Nebenwirkungen zusammengestellt, die unter Budesonid oder Formoterol aufgetreten sind. Sie sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet. „Häufigkeit“ ist definiert als:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100), selten

(≥ 1/10.000 und < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Kardiale Störungen	Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten	Palpitationen Tachykardie Kardiale Arrhythmien, z. B. Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen Angina pectoris
Endokrine Störungen	Sehr selten	Anzeichen oder Symptome systemischer Kortikosteroidwirkungen, z. B. Funktionsminderung der Nebennierenrinde, Wachstumsverzögerung, verringert Knochendichte, Katarakt und Glaukom (
Gastrointestinale Störungen	Gelegentlich	Übelkeit
Störungen des Immunsystems	Selten	Sofortige und verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Exantheme, Urtikaria, Juckreiz, Dermatitis, Angioödem und anaphylaktische Reaktionen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Candida-Infektionen der Mund- und Rachenschleimhaut
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Selten Sehr selten	Hypokaliämie Hyperglykämie
Störungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen	Gelegentlich	Muskelkrämpfe
Störungen des Nervensystems	Häufig Gelegentlich Sehr selten	Kopfschmerzen, Tremor Schwindel Störungen des Geschmackssinns
Psychiatrische Störungen	Gelegentlich Sehr selten	Erregung, Unruhe, Nervosität, Schlafstörungen Depression, Verhaltensstörungen (hauptsächlich bei Kindern)
Störungen im Bereich der Atemwege, des Thorax und des Mediastinums	Häufig Selten	leichte Reizung des Rachens, Husten, Heiserkeit Bronchospasmus
Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich	Blutergüsse
Gefäßerkrankungen	Sehr selten	Blutdruckschwankungen

Wie bei anderen Inhalationstherapien können in sehr seltenen Fällen paradoxe Bronchospasmen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit Beta-2-Agonisten kann zu einer Erhöhung der Blutspiegel von Insulin, freien Fettsäuren, Glyzerin und Ketonkörpern im Blut führen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung von Formoterol lässt die für beta-2-adrenerge Agonisten typischen Wirkungen erwarten wie Tremor, Kopfschmerzen, Palpitationen. In Einzelfällen wurde über Symptome wie Tachykardie, Hyperglykämie, Hypokaliämie, verlängertes QTc-Intervall, Herzrhythmusstörungen, Übelkeit und Erbrechen berichtet. Eine unterstützende und symptomatische Behandlung kann angezeigt sein. Eine bei Patienten mit akuter Obstruktion der Bronchien über 3 Stunden verabreichte Dosis von 90 Mikrogramm Formoterol erwies sich als unbedenklich.

Eine akute Überdosierung von Budesonid dürfte selbst in extrem hohen Dosen kein klinisches Problem sein. Bei chronischer Überdosierung können systemische Glukokortikoidwirkungen wie Hyperkortizismus und Hemmung der Nebennierenrindenfunktion auftreten.

Falls die Behandlung mit Symbicort aufgrund einer Überdosierung der Formoterol-Komponente des Arzneimittels abgesetzt werden muss, müssen Maßnahmen für eine angemessene inhalative Behandlung mit einem Kortikosteroid in Betracht gezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sympathomimetika und andere Antiasthmatika

ATC-Code: R03AK07

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Symbicort enthält Formoterol und Budesonid, die unterschiedliche Wirkweisen haben und im Hinblick auf eine Verminderung der Asthmaanfälle additiv wirken. Die spezifischen Eigenschaften von Budesonid und Formoterol ermöglichen den Einsatz der Wirkstoffkombination sowohl für die Erhaltungs- als auch die Erhaltungs- und Bedarfstherapie von Asthma.

Budesonid:

Budesonid ist ein Glukokortikosteroid, das bei inhalativer Anwendung eine dosisabhängige entzündungshemmende Wirkung in der Lunge hat. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und Exazerbationen. Budesonid bei inhalativer Anwendung verursacht weniger schwere Nebenwirkungen als systemische Glukokortikosteroide. Der genaue Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung der Glukokortikosteroide ist unbekannt.

Formoterol:

Formoterol ist ein selektiver beta-2-adrenerger Agonist, der nach Inhalation bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege schnell und lang wirkend eine Erschlaffung der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilatatorische Wirkung ist dosisabhängig und setzt innerhalb von 1 - 3 Minuten ein. Die Wirkdauer beträgt mindestens 12 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis.

Symbicort Turbohaler

Klinische Wirksamkeit von Symbicort Turbohaler in der Erhaltungstherapie

Klinische Studien bei Erwachsenen haben gezeigt, dass die zusätzliche Gabe von Formoterol zu Budesonid eine Verbesserung der Asthmasymptome und der Lungenfunktion bewirkte und die Häufigkeit von Exazerbationen verminderte.

In zwei Studien über 12 Wochen erwies sich die Wirkung von Symbicort Turbohaler auf die Lungenfunktion als gleichwertig mit dem Effekt einer freien Kombination aus Budesonid und Formoterol und war der alleinigen Wirkung von Budesonid überlegen. In allen Behandlungsarmen wurde ein kurz wirksamer Beta-2-Agonist im Bedarfsfall angewendet. Es gab keine Anzeichen für eine Abnahme der antiasthmatischen Wirkung im Laufe der Zeit.

In einer 12-wöchigen pädiatrischen Studie erhielten 85 Kinder im Alter von 6 - 11 Jahren eine Erhaltungstherapie mit Symbicort (2 Inhalationen Symbicort Turbohaler 80/4,5 Mikrogramm/Dosis zweimal täglich) sowie einen kurz wirksamen Beta-2-Agonisten für den Bedarfsfall. Im Vergleich zu einer entsprechenden Dosierung eines budesonidhaltigen Turbohaler^®wurde die Lungenfunktion verbessert, und die Therapie wurde gut vertragen.

Klinische Wirksamkeit von Symbicort Turbohaler in der Erhaltungs- und Bedarfstherapie

Insgesamt wurden 12.076 Asthmapatienten für 6 oder 12 Monate in 5 doppelblinde Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien eingeschlossen (4.447 Patienten wurden in den Symbicort Turbohaler-Arm für die Erhaltungs- und Bedarfstherapie randomisiert). Die Patienten mussten trotz der Anwendung inhalativer Kortikosteroide Symptome aufweisen.

Alle Vergleiche in den 5 Studien ergaben eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Abnahme der Häufigkeit schwerer Exazerbationen unter einer Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Symbicort. Dies schloss einen Vergleich mit Symbicort in einer höheren Erhaltungsdosis und Terbutalin zur Anwendung im Bedarfsfall (Studie 735) sowie mit Symbicort in gleicher Erhaltungsdosis und entweder Formoterol oder Terbutalin für den Bedarfsfall ein (Studie 734) (Tabelle 1 Überblick der schweren Exazerbationen in klinischen Studien). In Studie 735 waren Lungenfunktion, Symptomkontrolle und Anzahl der Anwendungen im Bedarfsfall in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Im Vergleich mit den beiden Komparatortherapien nahmen Symptome und Bedarfsanwendungen in Studie 734 ab, und die Lungenfunktion verbesserte sich. In allen 5 Studien zusammengefasst benötigten Patienten, die Symbicort für die Erhaltungs- und Bedarfstherapie erhielten, durchschnittlich an 57 % der Behandlungstage keine Inhalationen im Bedarfsfall. Es gab keine Anzeichen für eine Toleranzentwicklung im Laufe der Zeit. In 2 weiteren Studien mit Patienten, die aufgrund akuter Asthmasymptome einen Arzt aufsuchten, führte Symbicort ähnlich wie Salbutamol oder Formoterol zu einer schnellen und effektiven Abnahme der Bronchokonstriktion.

Tabelle 1 Überblick der schweren Exazerbationen in klinischen Studien

Studie Dauer	Behandlungsarme	N	Schwere Exazerbationena
			Ereignisse	Ereignisse/ Patient-Jahr
Studie 735 6 Monate	Symbicort Turbohaler 160/4,5 µg 2-mal täglich + bei Bedarf Symbicort Turbohaler 320/9 µg 2-mal täglich + 0,4 mg Terbutalin bei Bedarf Salmeterol/Fluticason 2-mal 25/125 µg 2-mal täglich + 0,4 mg Terbutalin bei Bedarf	1103 1099 1119	125 173 208	0,23b 0,32 0,38
Studie 734 12 Monate	Symbicort Turbohaler 160/4,5 µg 2-mal täglich + bei Bedarf Symbicort Turbohaler 160/4,5 µg 2-mal täglich + 4,5 µg Formoterol bei Bedarf Symbicort Turbohaler 160/4,5 µg 2-mal täglich + 0,4 mg Terbutalin bei Bedarf	1107 1137 1138	194 296 377	0,19b 0,29 0,37

^aKrankenhauseinweisung/Behandlung in der Notaufnahme oder Behandlung mit oralen Kortikosteroiden

^bAbnahme der Exazerbationsrate bei beiden Vergleichen statistisch signifikant (p < 0,01)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Es konnte gezeigt werden, dass Symbicort Turbohaler und die entsprechenden Monopräparate in Bezug auf die systemische Exposition von Budesonid bzw. Formoterol bioäquivalent sind. Trotzdem wurde nach Anwendung von Symbicort eine im Vergleich zu den Monopräparaten etwas erhöhte Kortisolhemmung beobachtet. Es ist aber nicht anzunehmen, dass dieser Unterschied Auswirkungen auf die klinische Sicherheit hat.

Es gab keine Hinweise auf pharmakokinetische Interaktionen zwischen Budesonid und Formoterol.

Die pharmakokinetischen Parameter für die entsprechenden Substanzen waren nach der Anwendung der Monopräparate Budesonid und Formoterol mit denen nach der Anwendung von Symbicort Turbohaler vergleichbar. Bei Budesonid waren nach Anwendung der fixen Kombination die AUC geringfügig erhöht, die Resorptionsgeschwindigkeit größer und die maximale Plasmakonzentration höher. Bei Formoterol war die maximale Plasmakonzentration nach Anwendung der fixen Kombination ähnlich.

Inhaliertes Budesonid wird schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten nach der Inhalation erreicht. In Untersuchungen lag die durchschnittliche Deposition von Budesonid in der Lunge nach Inhalation aus dem Turbohaler bei 32 - 44 % der über das Mundstück abgegebenen Dosis. Die systemische Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 49 % der über das Mundstück abgegebenen Dosis. Nach Gabe der gleichen Dosis ist die Lungendeposition bei Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren und Erwachsenen etwa gleich. Die daraus resultierenden Plasmakonzentrationen wurden nicht untersucht.

Inhaliertes Formoterol wird schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 10 Minuten nach der Inhalation erreicht. In Untersuchungen betrug die durchschnittliche Deposition von Formoterol in der Lunge nach Inhalation mittels Turbohaler 28 - 49 % der über das Mundstück abgegebenen Dosis. Die systemische Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 61 % der über das Mundstück abgegebenen Dosis.

Verteilung und Metabolismus

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 50 % für Formoterol und 90 % für Budesonid. Das Verteilungsvolumen beträgt für Formoterol ungefähr 4 l/kg und für Budesonid 3 l/kg. Formoterol wird durch Konjugations­reaktionen inaktiviert (es werden zwar aktive O-demethylierte und deformylierte Metaboliten gebildet, doch treten diese hauptsächlich als inaktive Konjugate auf). Budesonid unterliegt in starkem Maße (ca. 90 %) einem First-pass-Metabolismus in der Leber zu Metaboliten mit geringer Glukokortikosteroidaktivität. Die Glukokortikosteroidaktivität der Hauptmetaboliten, 6-beta-Hydroxybudesonid und 16-alpha-Hydroxy­prednisolon, beträgt weniger als 1 % der Aktivität von Budesonid. Es gibt keine Hinweise auf Stoffwechsel­interaktionen oder Verdrängungsreaktionen zwischen Formoterol und Budesonid.

Elimination

Der Hauptanteil der Formoteroldosis wird in der Leber verstoffwechselt und nachfolgend über die Nieren eliminiert. Nach der Inhalation werden 8 - 13 % der über das Mundstück abgegebenen Formoteroldosis unverändert im Urin ausgeschieden. Formoterol hat eine hohe systemische Clearance (ungefähr 1,4 l/min) und die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt durchschnittlich 17 Stunden.

Budesonid wird hauptsächlich durch vom Enzym CYP3A4 katalysierte Stoffwechselreaktionen eliminiert. Die Metaboliten von Budesonid werden als solche oder in konjugierter Form im Urin ausgeschieden. Nur unbedeutende Mengen von unverändertem Budesonid sind im Urin nachgewiesen worden. Budesonid hat eine hohe systemische Clearance (ungefähr 1,2 l/min), und die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach i.v.-Applikation beträgt durchschnittlich 4 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Formoterol ist bei Kindern noch nicht untersucht worden. Über die Pharmakokinetik von Budesonid und Formoterol bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nichts bekannt. Bei Patienten mit Lebererkrankungen kann die systemische Verfügbarkeit von Budesonid und Formoterol erhöht sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei der in Tierstudien mit gleichzeitig oder getrennt angewendetem Budesonid und Formoterol beobachteten Toxizität handelt es sich um Wirkungen, die sich aus einer erhöhten pharmakologischen Aktivität ergeben.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien hat sich gezeigt, dass Kortikosteroide wie Budesonid Missbildungen hervorrufen können (Gaumenspalten, Skelettfehlbildungen). Diese Studienergebnisse sind jedoch offensichtlich in den empfohlenen Dosierungen für den Menschen nicht relevant. Reproduktionsstudien mit Formoterol bei Tieren zeigten bei hoher systemischer Exposition eine etwas verminderte Fruchtbarkeit bei der männlichen Ratte und Implantationsverluste sowie eine geringere postnatale Überlebensrate und ein geringeres Geburtsgewicht der Neugeborenen bei erheblich stärkerer systemischer Exposition als sie während der klinischen Anwendung erreicht wird. Diese Ergebnisse sind offensichtlich für die Anwendung beim Menschen nicht relevant.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat (welches Milchproteine enthält)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Das Behältnis fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Symbicort Turbohaler ist ein Mehrfachdosis-Pulverinhalator, welcher Pulver zur Inhalation enthält, das durch die Atemluft angesaugt wird.

Der Pulverinhalator ist ein weißes Behältnis mit rotem Dosierrad und besteht aus verschiedenen Kunststoffen (PP, PC, HDPE, LDPE, LLDPE, PBT).

Packungsgrößen:

1 Pulverinhalator mit 120 Einzeldosen [N 1]

2 Pulverinhalatoren mit jeweils 120 Einzeldosen [N2]

3 Pulverinhalatoren mit jeweils 120 Einzeldosen [N2]

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Milinda Arzneimittel GmbH

Friedrich-Gauß-Straße 1

53757 Sankt Augustin

Tel. 02241/1654870

Fax. 02241/1656180

E-Mail: registration@milinda.info

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

79228.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

06.10.2009

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig