Fachinformation

Syntestan^®

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Syntestan^® 2,5 mg

Syntestan^® 5,0 mg

Wirkstoff: Cloprednol

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

3. Zusammensetzung der Arzneimittel

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Synthetische Corticoide

3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

1 Tablette Syntestan 2,5 mg enthält 2,5 mg Cloprednol.

1 Tablette Syntestan 5,0 mg enthält 5,0 mg Cloprednol.

3.3 Sonstige Bestandteile

Lactose; Maisstärke; Povidon K 30; Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

4. Anwendungsgebiete

Asthma (Asthma bronchiale)

Chronische Polyarthritis (entzündlich hochaktive Phasen und besondere Verlaufsformen, z.B. sehr schnell destruierend verlaufende Formen und/oder viszerale Manifestationen).

5. Gegenanzeigen

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Cloprednol, andere Glucocorticoide oder die oben genannten Hilfsstoffe soll Syntestan nicht angewendet werden.

Für eine kurzfristige hochdosierte Corticoidtherapie gibt es bei lebensbedrohenden Zuständen keine Gegenanzeige.

Eine länger dauernde Behandlung mit Glucocorticoiden ist kontraindiziert bei Systemmykosen, Virusinfektionen (Herpes simplex, virämische Form des Herpes zoster, Poliomyelitis, Varizellen), Amöbeninfektionen, fulminanter oder disseminierender Lungentuberkulose (es sei denn, dass gleichzeitig eine angemessene Behandlung betrieben wird), Magen-Darm-Ulzera, plötzlichem Leberversagen, unkomplizierter Virushepatitis, Eng- und Weitwinkelglaukom, psychischen Störungen, Osteoporose, vor und unmittelbar nach Schutzimpfungen sowie bei bestimmten Impfschädigungen (Lymphome nach BCG-Impfungen).

Hinweise

Bei Hypothyreose, schwerer Leberzirrhose und eingeschränkter Nierenfunktion ist der gesteigerten Wirkung von Syntestan durch Dosisreduzierung Rechnung zu tragen.

Bei Patienten mit Nieren- und/oder Herzinsuffizienz, Hypertonie, Myasthenia gravis oder frischen intestinalen Anastomosen ist Syntestan nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses anzuwenden.

Bei bestehenden Infektionen darf Syntestan nur unter gleichzeitiger spezifischer antiinfektiöser Therapie angewendet werden.

Die Anwendung von Syntestan im Wachstumsalter erfordert eine sehr strenge Indikationsstellung.

Bei älteren Patienten sollte die Anwendung nur unter besonderer Nutzen/Risiko-Abwägung erfolgen (Osteoporose-Risiko erhöht).

Wegen der Gefahr einer Darmperforation darf Syntestan nur bei zwingender Indikation und unter entsprechender Überwachung angewendet werden bei

• schwerer Colitis ulcerosa mit drohender Perforation;

• Divertikulitis;

• Enteroanastomosen (unmittelbar postoperativ).

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Während der Schwangerschaft und während der Stillzeit sollte eine Behandlung nur unter strenger Indikationsstellung (lebensbedrohende Zustände) erfolgen. Obwohl nach den bisherigen Erfahrungen bei Schwangeren keine Anhaltspunkte dafür vorliegen, dass die im Tierversuch aufgetretenen teratogenen Wirkungen von Glucocorticoiden für den Menschen von Bedeutung sind, können andere Formen der Schädigung (z.B. intrauterine Wachstumsstörungen, Atrophie der Nebennierenrinde) und Spätfolgen bei Langzeittherapien nicht sicher ausgeschlossen werden. Insbesondere synthetische Glucocorticoide, die von der Plazenta nur unzureichend inaktiviert werden können, stehen im Verdacht, durch eine In-utero-Programmierung beim Feten zu späteren kardiovaskulären Erkrankungen beizutragen.

6. Nebenwirkungen

Bei der Behandlung mit Syntestan kann es - besonders bei hoher Dosierung und langdauernder Anwendung - zum Auftreten der unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoidtherapie kommen. Hierzu gehören insbesondere:

Vollmondgesicht, Stammfettsucht, verminderte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus, Myasthenie, Osteoporose, aseptische Knochennekrose (besonders Femur- und Humeruskopf), Wachstumsverzögerung bei Kindern, verzögerte Wundheilung, Sodbrennen, Magenbeschwerden, Magen- bzw. Darmulzera (im Einzelfall mit Blutung und/oder Perforation), Pankreatitis, psychische Störungen, Ermüdung, Stimmungswechsel, Schlafstörungen, Unruhe, Schwindel, Funktionseinschränkung der Nebennierenrinde, verminderte Natriumausscheidung mit Ödembildung, erhöhte Kalium- und Stickstoffausscheidung, Hypertonie, Gewichtszunahme, Katarakt, Glaukom, Optikusnervschäden, Erhöhung des Infektionsrisikos durch Behinderung der Immunvorgänge, Thrombose, Vaskulitis, Hautveränderungen (Akne, Petechien, Ekchymosen, Striae rubrae, Depigmentierungen), Störungen der Sexualhormonsekretion (Amenorrhoe, Hirsutismus, Impotenz), Überempfindlichkeitsreaktionen (beschrieben wurden für Glucocorticoide vor allem Urtikaria, Exantheme und Ekzeme).

Hinweise

Durch Behinderung der Immunvorgänge ist eine Maskierung gleichzeitig vorhandener Infektionen möglich.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft oder in der Stillzeit mit Glucocorticoiden behandelt wurden, sind Nebenwirkungen, wie z.B. intrauterine Wachstumsstörungen oder verminderte Nebennierenrindenfunktion, möglich.

Während der Therapie mit Syntestan kann es zu Veränderungen der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kommen.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Bei gleichzeitiger Anwendung von Salicylaten, Indometacin und anderen nichtsteroidalen Antiphlogistika kann die Gefahr gastrointestinaler Ulcerationen und Blutungen erhöht sein.

Die blutzuckersenkende Wirkung von oralen Antidiabetika und Insulin wird vermindert.

Enzyminduktoren, z.B. Barbiturate, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, vermindern die Glucocorticoidwirkung.

Orale Antikoagulanzien (Cumarinderivate) werden in ihrer Wirkung abgeschwächt; bei gleichzeitiger Anwendung ist eine Dosisanpassung der Antikoagulanzien erforderlich.

Östrogene (z.B. Ovulationshemmer) können die klinische Wirkung von Syntestan verstärken.

Zusätzliche Augeninnendrucksteigerung bei gleichzeitiger Anwendung von Syntestan und Atropin sowie anderen Anticholinergika ist nicht ausgeschlossen.

Herzwirksame Glykoside können durch Kaliummangel in ihrer Wirkung verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Saluretika kommt es zu einer zusätzlichen Kaliumausscheidung. Auch durch Laxanzien kann der Kaliumverlust verstärkt werden.

Durch Corticosteroide ist ein Abfall der Praziquantel-Konzentration im Blut möglich.

Bei gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmstoffen kann das Risiko des Auftretens von Blutbildveränderungen erhöht sein.

Chloroquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin: Erhöhtes Risiko des Auftretens von Myopathien, Kardiomyopathien.

Die Wirkung von Somatropin kann bei Langzeitgabe vermindert werden.

Der TSH-Anstieg bei Gabe von Protirelin kann reduziert sein.

Die Blutspiegel von Ciclosporin werden erhöht, erhöhte Gefahr zerebraler Krampfanfälle.

8. Warnhinweise

Keine

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Keine bekannt

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Abhängig vom jeweiligen individuellen Krankheitsbild werden 1,25 bis 12,5 mg Cloprednol pro Tag verabreicht. Sowohl die Syntestan 5,0 mg als auch die Syntestan 2,5 mg Tabletten sind mit einer Bruchrille versehen, so dass eine Dosierung in Schritten von 2,5 mg bzw. 1,25 mg vorgenommen werden kann. Höhere Tagesdosen können bei einer Verschlimmerung der Krankheit notwendig werden. Die Dosierung ist dem Einzelfall anzupassen.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Einnahme der gesamten Tagesdosis sollte morgens zwischen 6 und 8 Uhr erfolgen (zirkadian), um eine Anpassung an den Tagesrhythmus der körpereigenen Cortisolproduktion zu erreichen. Wenn eine einmalige morgendliche Gabe keine ausreichende Wirkung zeigt, so kann die Tagesdosis aufgeteilt werden, wobei ca. 2/3 der Dosis morgens und 1/3 abends verabreicht werden sollte (ultradian).

In der Langzeittherapie sollte die geringste effektive Cloprednol-Dosis angewandt werden. Bei längerem Überschreiten der Cushing-Schwellendosis ist bei empfindlichen Patienten vermehrt mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen. Aus einer klinischen Untersuchung mit unterschiedlichen Tagesdosierungen geht hervor, dass die Cushing-Schwelle bei einer Tagesdosis von etwa 10 mg Cloprednol liegt.

Eine Dosisreduzierung sollte jederzeit angestrebt werden und ist langsam durchzuführen. Im Falle einer Aufteilung der Tagesdosis sollte die Dosisreduktion zuerst abends erfolgen.

Bei zu rascher Dosisreduktion nach langdauernder Behandlung kann es zu Zeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz, zu einem Rezidiv der behandelten Krankheit und zu Beschwerden wie Fieber, Schwäche, Muskel- und Gelenkschmerzen kommen, die sich durch Dosiserhöhung rasch wieder beseitigen lassen. Die letztgenannten Symptome können auch ohne Zeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz auftreten.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Verlauf der Erkrankung.

Die Einnahme der Tabletten soll mit etwas Flüssigkeit erfolgen.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Eine wiederholte Überdosierung von Cloprednol kann die verschiedenen Effekte auslösen, die bei einer Langzeittherapie mit Glucocorticoiden beobachtet werden können (siehe Abschnitt 6 “Nebenwirkungen").

Beim Auftreten von Corticoid-bedingten Intoxikationssymptomen ist eine ausschleichende Dosisreduktion vorzunehmen. Kein plötzlicher Behandlungsabbruch!

Antidot-Maßnahmen sind symptomatisch durchzuführen.

Der Elektrolyt- und Wasserhaushalt sowie die Nieren-, Leber- und Herzkreislauffunktion sind zu überwachen.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Syntestan 2,5 mg bzw. Syntestan 5,0 mg Tabletten enthalten 2,5 mg bzw. 5,0 mg des Wirkstoffes Cloprednol. Cloprednol ist ein systemisch wirkendes, chloriertes Glucocorticoid mit antiallergischen, antiphlogistischen und immunsuppressiven Eigenschaften. Daneben kommen die Glucocorticoid-typischen Stoffwechseleffekte wie Gluconeogenese, Hyperglykämie und Eiweißkatabolie zum Tragen. Bei Asthma bronchiale unterdrückt Cloprednol das entzündliche Ödem der Bronchialschleimhaut, hemmt die Bronchokonstriktion, reduziert die bronchiale Schleimproduktion und dämpft die bronchiale Hyperreagibilität. Die Wirkung bronchialerweiternder Beta-Sympathomimetika wird verstärkt (permissiver Effekt).

Die immunhemmende Wirkung beruht vermutlich in erster Linie auf einem antiproliferativen Effekt auf den zellulären Teil des Immunsystems.

In präklinischen Studien erwies sich Cloprednol als ausgeprägt antiphlogistisch und thymolytisch wirksam. Beim Cotton-Pellet-induzierten Granulom an der adrenalektomierten Ratte war die antiproliferative Wirkung von Cloprednol 17fach stärker als die von Cortisol und 4fach stärker als die von Prednisolon. Beim Carrageenin-induzierten Pfotenödem der Ratte erwies sich die antiexsudative Wirkung von Cloprednol als 25fach stärker verglichen mit Cortisol. Die thymolytische Wirkung von Cloprednol war bei adrenalektomierten Ratten 17fach stärker als die von Cortisol und 4fach stärker als die von Prednisolon.

Beim Menschen ergaben Untersuchungen zum Eosinopenie-induzierenden Effekt, dass Cloprednol die zweifache relative Potenz im Vergleich zu Prednisolon besitzt.

Cloprednol besitzt eine etwa 8fach stärkere glucocorticoide Wirkung als das körpereigene Cortisol. Im Vergleich zu Cortisol besitzt Cloprednol jedoch keine relevante mineralocorticoide Wirkung.

Wie alle Glucocorticoide diffundiert Cloprednol durch Zellmembranen und bindet an ein zytoplasmatisches Rezeptorprotein. Über den Hormon-Rezeptor-Komplex wird die Biosynthese von spezifischen Mediatorproteinen induziert, welche die Glucocorticoid-typischen Wirkungen vermitteln. Dies hat zur Folge, dass die volle Wirkung erst mit einigen Stunden Verzögerung eintritt. Die Wirkung einer Einzeldosis kann länger als einen Tag anhalten (mittellange Wirkdauer).

Die besonders im Rahmen einer systemischen Therapie zu beobachtenden Nebenwirkungen der Glucocorticoide sind als übersteigerte Hormonwirkungen anzusehen und entsprechen qualitativ zum größten Teil den Symptomen des endogenen Cushing-Syndroms.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besonderen Empfindlichkeiten ergeben (siehe Punkt 12. “Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel”)

Subchronische/chronische Toxizität

Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an verschiedenen Tierspezies zeigten dosisabhängig Symptome einer Glucocorticoidüberdosierung.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen mit Cloprednol an Mikroorganismen und am Knochenmark der Ratte ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Reproduktionstoxizität

Glucocorticoide zeigen bei Reproduktionsstudien in Tierversuchen teratogene Aktivität (z.B. Gaumenspalten, skelettale Anomalien). In Untersuchungen mit Cloprednol an Mäusen, Ratten und Kaninchen wurden diese Glucocorticoid-typischen teratologischen Effekte bestätigt. Die klinische Relevanz dieser Eigenschaften ist bisher nicht geklärt.

13.3 Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe wird Cloprednol rasch und vollständig absorbiert, wie aus einer Vergleichsstudie mit der i.v.-Applikation hervorgeht:

Abb. 1: Plasmaspiegel (ng/ml) bei gesunden Erwachsenen nach intravenöser und oraler Applikation von 2 mg Cloprednol

Nach der oralen Gabe konnte keine Degradation der Substanz im Magen oder ein First-Pass-Metabolismus nachgewiesen werden.

Die Absorptionshalbwertszeit beträgt 20 - 30 Minuten.

Der Plasmaspitzenspiegel wird in 50 - 60 Minuten erreicht. Er beträgt nach oraler Gabe von 2 mg Cloprednol etwa 30 ng/ml und nach oraler Gabe von 12,5 mg Cloprednol etwa 200 ng/ml (siehe Abb. 1 und Abb. 2). Das Verteilungsvolumen liegt bei 0,7 l/kg.

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt 1,7 - 2,1 Stunden; 16 - 24 Stunden nach einer Gabe von 12,5 mg Cloprednol sind der Wirkstoff und seine Metaboliten im Plasma nicht mehr nachweisbar.

Abb. 2: Plasmaspiegel (ng/ml) nach einmaliger Gabe von 12,5 mg Cloprednol

Radioisotopen-Untersuchungen haben gezeigt, dass beim Menschen Cloprednol zu ca. 20 % über die Fäzes und ca. 80 % über den Urin ausgeschieden wird (siehe Abb. 3). Diese Ergebnisse stimmen für die orale und intravenöse Applikationsform überein. Die Ausscheidung erfolgt mit monoexponentieller Kinetik, wobei die Plasmaclearance 0,3 l/kgh beträgt. Die im Urin auffindbaren Metaboliten sind zu 3/4 wasserlöslich (biologische Konjugate). Hauptsächliche Vertreter der nicht-wasserlöslichen Metaboliten sind 20-Hydroxy-Cloprednol und Cloprednon (siehe Abb. 3).

Abb. 3: Metabolismus und Ausscheidung von Cloprednol beim Menschen

Wie Cortisol und Prednisolon wird auch Cloprednol an Plasmaglobulin und

-albumin gebunden. Dabei besitzt es eine starke Affinität zu dem Corticosteroid-bindenden Globulin und nur eine geringe Affinität zu Albumin.

Praktisch bedeutet dies, dass bei einer Cloprednol-Plasmakonzentration von 100 ng/ml eine 67%ige, bei 3 ng/ml eine 84%ige Plasmaproteinbindung vorliegt.

Die Plasmaeiweißbindung von Cloprednol wird durch die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika, wie z.B. Naproxen, Acetylsalicylsäure, Indometacin, nicht beeinflusst, da diese nur eine geringe Affinität zum Corticosteroid-bindenden Globulin besitzen.

13.4 Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit von Syntestan beträgt 100 %.

14. Sonstige Hinweise

In klinischen Untersuchungen wurde die Wirksamkeit von Cloprednol im Vergleich zu herkömmlichen Glucocorticoiden ermittelt.

Die Äquivalenztabelle ermöglicht die Umrechnung von Dosierungen herkömmlicher Corticoide in therapeutisch vergleichbare Dosen von Cloprednol (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Äquivalenztabelle

Herkömmliches Corticoid	Cloprednol	Cloprednol	Cloprednol
	2,5 mg	5 mg	10 mg
Cortison	25 mg	50 mg	100 mg
Hydrocortison	20 mg	40 mg	80 mg
Prednyliden	6 mg	12 mg	24 mg
Fluocortolon	5 mg	10 mg	20 mg
Prednison	5 mg	10 mg	20 mg
Prednisolon	5 mg	10 mg	20 mg
Methylprednisolon	4 mg	8 mg	16 mg
Triamcinolon	4 mg	8 mg	16 mg
Paramethason	2 mg	4 mg	8 mg
Dexamethason	0,75 mg	1,5 mg	3 mg
Betamethason	0,6 mg	1,2 mg	2,4 mg

Für Patienten, die über längere Zeit Corticoide einnehmen, sind anfangs in kürzeren, später in längeren Abständen Kontrolluntersuchungen zu empfehlen.

Bei Diabetikern muss die Stoffwechsellage kontrolliert und die antidiabetische Behandlung gegebenenfalls neu eingestellt werden.

Bei einer langdauernden Corticoidtherapie sind regelmäßig augenärztliche Kontrollen der Linse und des Augeninnendrucks in etwa dreimonatigen Abständen angezeigt.

Unter Stressbedingungen (z.B. bei Operationen, Infektionskrankheiten) muss die Dosierung von Cloprednol der Belastung angepasst werden.

Den Patienten ist eine kalium-, calcium-, eiweiß- und vitaminreiche, aber fett-, kohlenhydrat- und kochsalzarme Ernährung zu empfehlen.

Spezielle Viruserkrankungen (Windpocken, Masern) können bei Patienten, die mit Glucocorticoiden behandelt werden, besonders schwer verlaufen. Insbesondere gefährdet sind abwehrgeschwächte (immunsupprimierte) Kinder und Personen ohne bisherige Windpocken- oder Maserninfektion. Wenn diese Personen während einer Behandlung mit Syntestan Kontakt zu masern- oder windpockenerkrankten Personen haben, sollte gegebenenfalls eine vorbeugende Behandlung eingeleitet werden.

15. Dauer der Haltbarkeit

Syntestan 2,5 mg und Syntestan 5,0 mg sind 3 Jahre haltbar.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Keine

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Syntestan® 2,5 mg

OP mit 50 Tabletten N2

OP mit 100 Tabletten N3

Syntestan® 5,0 mg

OP mit 20 Tabletten N1

OP mit 50 Tabletten N2

OP mit 100 Tabletten N3

18. Stand der Information

Juli 2002

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Hoffmann-La Roche AG

Emil-Barell-Straße 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Telefon: (07624) 14-0

Telefax: (07624) 1019