Document: 21.02.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 25.08.2014   Fachinformation (deutsch)
• 21.02.2013   Fachinformation (deutsch)

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FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 86046.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tafenyl 12,5 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jedes transdermale Pflaster (7,5cm² Freisetzungsfläche) enthält 2,4 mg Fentanyl. Dies entspricht einer Freisetzung von 12,5 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster

Tafenyl ist ein dünnes transparentes transdermales Pflaster mit abgerundeten Ecken und folgendem Aufdruck in schwarzer Druckertinte:

Fentanyl 12,5 µg/h

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

Tafenyl wird angewendet:

bei Kindern und Jugendlichen

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene:

Wahl der Anfangsdosis

Die Anfangsdosis von Tafenyl ist individuell und sollte auf der Opioid-Vorgeschichte des Patienten basieren, einschließlich des Grades der eventuellen Opioidtoleranz sowie des aktuellen Allgemeinzustands und medizinischen Status des Patienten und des Schweregrads der Erkrankung.

Die Dosierung von Tafenyl sollte anhand des Alters, des Körpergewichts, des physischen Status, der Grunderkrankung, des Einsatzes anderer Arzneimittel und der Art des Eingriffs und der Anästhesie individuell bestimmt werden.

Die erforderliche Dosis Fentanyl wird individuell angepasst und sollte regelmäßig nach jeder Verabreichung beurteilt werden.

Die Anfangsdosis sollte bei älteren und geschwächten Patienten geringer bemessen werden. Die Wirkung der Anfangsdosis sollte bei der Bestimmung zusätzlicher Dosen berücksichtigt werden.

Opioidnaive Patienten

Bei opioidnaiven Patienten sollte Tafenyl in der Dosierung 12,5Mikrogramm/Stunde als Anfangsdosis verwendet werden.

Die klinische Erfahrung mit Tafenyl bei opioidnaiven Patienten ist begrenzt. Wenn eine Therapie mit Tafenyl bei opioidnaiven Patienten als geeignet angesehen wird, wird empfohlen, dass bei diesen Patienten zunächst ein Opioid mit kurzer Wirkungsdauer in geringen Dosen titriert wird. Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12,5 Mikrogramm/Stunde sollten als Anfangsdosis verwendet werden. Die Patienten können anschließend auf ein Fentanyl-haltiges transdermales Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 25 Mikrogramm/Stunde umgestellt werden. Die Dosis kann anschließend, falls nötig, in Schritten von 12,5 oder 25 Mikrogramm/Stunde hoch- oder heruntertitriert werden, um je nach Ansprechen und zusätzlichem Analgetikabedarf die niedrigste angemessene Dosis des Fentanyl-haltigen transdermalen Pflasters zu erhalten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Opiodidtolerante Patienten

Bei opioidtoleranten Patienten sollte die Anfangsdosis Tafenyl anhand des vorhergehenden Bedarfs an Opioidanalgetika in 24 Stunden bestimmt werden. Tabelle 1 zeigt im Folgenden ein empfohlenes Umstellungsschema von oralem Morphin auf Tafenyl:

Wechsel von anderen Opioiden

Beim Wechsel von oralen oder parenteralen Opioiden zur Behandlung mit transdermalem Fentanyl sollte die Anfangsdosis wie folgt berechnet werden:

Tabelle 1: Umrechnung auf die äquianalgetische Potenz

Alle Dosierungen in der Tabelle haben eine gleichwertige analgetische Wirkung wie 10 mg Morphin.

Wirkstoff	Äquianalgetische Dosis (mg)
	Parenteral / i.m.	Oral
Morphin	10	30-40
Hydromorphon	1,5	7,5
Methadon	10	20
Oxycodon	10-15	20-30
Levorphanol	2	4
Oxymorphin	1	10 (rektal)
Diamorphin	5	60
Pethidin	75	-
Codein	-	200
Buprenorphin	0,4	0,8 (sublingual)
Ketobemidon	10	20-30

Tabelle 2: Empfohlene Dosis des Fentanyl-haltigen transdermalen Pflasters basierend auf der täglichen oralen Morphindosis

Morphin oral für 24 Stunden (mg/Tag)	Fentanyl-haltiges transdermales Pflaster (Mikrogramm/Stunde)
<90	25
90 – 134	37,5
135 – 224	50
190 – 224	62,5
225 – 314	75
315 – 404	100
405 – 494	125
495 – 584	150
585 – 674	175
675 – 764	200
765 – 854	225
855 – 944	250
945 – 1034	275
1035 – 1124	300

Tabelle 3: Empfohlene Anfangsdosis von transdermalem Fentanyl basierend auf der täglichen oralen Morphindosis (für Patienten unter stabiler und gut vertragener Opioidtherapie)

Dosis Morpin oral (mg/24 h)	Transdermale Fentanyl-Freisetzung (Mikrogramm/h)
< 60	12,5
60 - 89	25
90 - 149	50
150 - 209	75
210 - 269	100
270 - 329	125
330 - 389	150
390 - 449	175
450 - 509	200
510 - 569	225
570 - 629	250
630 - 689	275
690 - 749	300

Durch die Kombination mehrerer transdermaler Pflaster lässt sich eine Freisetzungsrate von über 100 Mikrogramm/Stunde erreichen.

Die vorhergehende analgetische Therapie sollte ab der ersten Anbringung eines Pflasters langsam ausgeschlichen werden, bis eine analgetische Wirkung von Tafenyl erzielt wird. Bei opioidnaiven sowie opioidtoleranten Patienten sollte die erste Beurteilung der analgetischen Wirkung von Tafenyl erst erfolgen, wenn das Pflaster bereits 24 Stunden getragen wurde, da die Serum-Fentanyl-Konzentration innerhalb dieses Zeitraums nach und nach ansteigt.

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Das Tafenyl transdermale Pflaster sollte alle 72 Stunden ersetzt werden. Die Dosis sollte individuell titriert werden, bis eine analgetische Wirkung erreicht ist. Bei Patienten mit deutlichem Wirkungsrückgang im Zeitraum 48-72 Stunden nach dem Anbringen kann es erforderlich sein, das transdermale Pflaster bereits nach 48 Stunden zu ersetzen.

Wenn die analgetische Wirkung gegen Ende der anfänglichen Anbringung unzureichend ist, kann die Dosis erhöht werden. Eine Dosisanpassung sollte, wenn nötig, normalerweise in folgenden Titrationsschritten von 25 Mikrogramm/Stunde auf 75 Mikrogramm/Stunde erfolgen: 25 Mikrogramm/Stunde, 37,5 Mikrogramm/Stunde, 50 Mikrogramm/Stunde, 62,5 Mikrogramm/Stunde und 75 Mikrogramm/Stunde. Danach sollte die Dosisanpassung normalerweise in Schritten von 25 Mikrogramm/Stunde erfolgen, obwohl auch der zusätzliche Analgetikabedarf (Morphin oral 90 mg/Tag ≈ einem Fentanyl-haltigen transdermalen Pflaster von 25 Mikrogramm/Tag) und der Schmerzstatus des Patienten berücksichtigt werden sollten. Zum Erreichen der gewünschten Dosis kann mehr als ein Pflaster verwendet werden. Patienten können gegen sog. Durchbruchschmerzen eventuell periodische Zusatzdosen eines Analgetikums mit kurzer Wirkungsdauer benötigen. Zusätzliche oder alternative Methoden der Schmerztherapie sollten erwogen werden, wenn die Fentanyl-Dosis über 300 Mikrogramm/Stunde hinausgeht.

Absetzen von Tafenyl

Ist ein Abbruch der Therapie mit Tafenyl erforderlich, dann sollte jeder Ersatz durch andere Opioide nach und nach erfolgen, beginnend mit einer geringen Dosis, die langsam erhöht wird. Der Grund dafür ist, dass die Fentanyl-Serumkonzentration nach Entfernen von Tafenyl schrittweise abfällt. Nach der Entfernung des Systems sinken die Serum-Fentanyl-Konzentrationen langsam, mit einer terminalen Halbwertszeit von 13-25 Stunden ab. Als allgemeine Regel sollte das Absetzen von Opioidanalgetika nach und nach erfolgen, um Entzugserscheinungen vorzubeugen.

Anwendung bei älteren Patienten

Daten aus Studien zu Fentanyl intravenös deuten darauf hin, dass bei älteren Patienten die Clearance herabgesetzt und die Halbwertszeit verlängert sein kann und dass sie empfindlicher auf das Arzneimittel reagieren können als jüngere Patienten. Studien zu Tafenyl an älteren Patienten haben gezeigt, dass Fentanyl dabei eine Pharmakokinetik hat, die sich nicht signifikant von der bei jungen Patienten unterscheidet, obwohl die Serumkonzentration tendenziell höher war. Ältere, kachektische oder geschwächte Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität hin überwacht werden und bei Bedarf ist ihre Dosis zu reduzieren.

Bei sehr betagten oder schwachen Patienten wird der Behandlungsbeginn mit Tafenyl aufgrund der bekannten Empfindlichkeit solcher Patienten gegen Opioidtherapien nicht empfohlen. In diesen Fällen wäre ein Behandlungsbeginn mit geringen Dosen Morphin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung vorzuziehen und nach Bestimmung der optimalen Dosis die anschließende Verordnung von Tafenyl.

Anwendung bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung sollten sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Jugendliche ab 16 Jahren: Dosierung für Erwachsene anwenden.

Kinder und Jugendliche zwischen 2 und 16 Jahren:

Tafenyl sollte nur opioidtoleranten pädiatrischen Patienten (zwischen 2 und 16 Jahren) verabreicht werden, die bereits mindestens 30 mg Morphinäquivalent oral pro Tag erhalten. Zur Umstellung pädiatrischer Patienten von oralen Opioiden auf Tafenyl siehe Tabelle 2 – Empfohlene Dosis von Tafenyl basierend auf der täglichen oralen Morphindosis.

Tabelle 4: Empfohlene Dosis eines Fentanyl-haltigen transdermalen Pflasters basierend auf der täglichen oralen Morphindosis¹

Orales Morphin für 24 Stunden (mg/Tag)	Fentanyl-haltiges transdermales Plaster (Mikrogramm/Stunde)
Für pädiatrische Patienten2
30 – 44	12,5
45 – 134	25
1In klinischen Studien wurden diese Bereiche oraler Morphindosen als Basis für die Umrechnung auf ein Fentanyl-haltiges transdermales Plaster herangezogen.
2 Die Umrechnung auf ein Fentanyl-haltiges transdermales Pflaster mit Dosen über 25 Mikrogramm/Stunde ist für erwachsene und pädiatrische Patienten gleich.

Für Kinder, die über 90 mg orales Morphin am Tag erhalten, gibt es derzeit nur begrenzte Informationen aus klinischen Studien. In den pädiatrischen Studien wurde die erforderliche Fentanyl-Dosis im transdermalen Pflaster konservativ berechnet: 30 mg bis 44 mg orales Morphin pro Tag oder die äquivalente Opioiddosis wurde ersetzt durch ein Fentanyl 12,5 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster. Es ist zu beachten, dass diese Umrechnungstabelle für Kinder nur für die Umstellung von oralem Morphin (oder Äquivalent) auf Fentanyl-haltige Pflaster anzuwenden ist. Die Umrechnungstabelle sollte nicht für die Umstellung von Fentanyl auf andere Opioide angewandt werden, da eine Überdosierung möglich ist.

Die analgetische Wirkung der ersten Dosis Tafenyl Transdermales Pflaster wird in den ersten 24 Stunden nicht optimal ausfallen. Deshalb sollte der Patient in den ersten 12 Stunden nach der ersten Anwendung von Tafenyl die vorherige normale Analgetikadosis erhalten. In den nächsten 12 Stunden sollten diese Analgetika nach klinischem Bedarf gegeben werden.

Da die Spitzenwerte Fentanyl nach 12 bis 24 Stunden der Behandlung erreicht werden, wird für mindestens 48 Stunden nach dem Behandlungsbeginn mit Tafenyl bzw. nach Auftitrierung der Dosis eine Überwachung des Patienten auf Nebenwirkungen empfohlen, zu denen u.a. Hypoventilation gehören kann (siehe auch Abschnitt 4.4).

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Sollte die analgetische Wirkung von Tafenyl unzureichend sein, dann sollte zusätzlich Morphin oder ein anderes Opioid mit kurzer Wirkungsdauer verabreicht werden. Je nach dem zusätzlichen Analgetikabedarf und dem Schmerzstatus des Kindes, kann die Dosis erhöht werden.

Eine Dosisanpassung sollte in Schritten von 12,5 Mikrogramm/Stunde erfolgen.

Art der Anwendung

Zur transdermalen Anwendung.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Verabreichung des Arzneimittels:

Tafenyl sollte an einer flachen Stelle am Rumpf oder Oberarm auf nicht gereizte und nicht bestrahlte Haut angebracht werden. Bei kleinen Kindern ist der obere Rücken die beste Zone zur Anbringung des Pflasters, um die Möglichkeit zu minimieren, dass das Kind das Pflaster entfernt. Es sollte eine unbehaarte Stelle gewählt werden. Ist dies nicht möglich, sollten Haare an der Anbringungsstelle vor der Anbringung abgeschnitten (nicht abrasiert) werden. Sollte die Anbringungsstelle für Tafenyl vor der Anbringung des Pflasters gereinigt werden müssen, sollte dies mit Wasser getan werden. Seifen, Öle, Lotionen oder andere Mittel, die die Haut reizen oder ihre Eigenschaften verändern könnten, sollten nicht verwendet werden. Die Haut sollte absolut trocken sein, bevor das Pflaster angebracht wird. Vor dem Gebrauch sollte das Pflaster untersucht werden. Pflaster mit Schnitten, Rissen oder irgendwelchen Schäden sollten nicht verwendet werden. Das transdermale Pflaster sollte nicht zerschnitten werden, da keine Informationen zur Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit derart geteilter Pflaster vorliegen.

Beim Gebrauch einer Schere zum Öffnen der Verpackung sollte eng an der Schweißkante geschnitten werden, damit das Pflaster darin nicht beschädigt wird.

Tafenyl sollte sofort nach der Entnahme aus der versiegelten Verpackung angebracht werden. Ein Berühren der Klebeseite des Pflasters ist zu vermeiden. Nach dem Entfernen beider Teile der Schutzfolie sollte das transdermale Pflaster mit der Handfläche etwa 30 Sekunden lang fest angedrückt werden, dabei soll sichergestellt werden, dass ein vollständiger Kontakt besteht, insbesondere an den Rändern. Anschließend mit sauberem Wasser die Hände waschen.

Da das transdermale Pflaster durch einen wasserfesten äußeren Film geschützt ist, kann es auch beim Duschen getragen werden. Gelegentlich kann eine zusätzliche Fixierung des Pflasters erforderlich sein.

Tafenyl sollte 72 Stunden lang ununterbrochen getragen werden. Dann sollte nach dem Entfernen des alten transdermalen Pflasters an einer anderen Hautstelle ein neues Pflaster angebracht werden. Vor dem Anbringen eines neuen Pflasters an derselben Hautstelle sollten mehrere Tage vergehen.

In regelmäßigen Abständen ist der Bedarf für die Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- Akute oder postoperative Schmerzen, da eine Dosistitration beim Kurzzeitgebrauch nicht möglich ist

- Schwere Atemdepression

- Schwere Beeinträchtigung des zentralen Nervensystems

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tafenyl sollte vor und nach der Anwendung außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel sollte nur in Fällen, in denen der Patient medizinisch, sozial und psychologisch angemessen betreut wird, als Teil einer integrierten Schmerzbehandlung angewendet werden.

Zerschneiden Sie Tafenyl Pflaster nicht. Ein Pflaster, das in irgendeiner Weise geteilt, zerschnitten oder beschädigt wurde, sollte nicht mehr verwendet werden.

Die Therapie mit Tafenyl sollte nur durch einen erfahrenen Arzt eingeleitet werden, der sich mit der Pharmakokinetik von Fentanyl in transdermalen Pflastern auskennt und die Risiken schwerer Hypoventilation kennt.

Nach einer schweren unerwünschten Reaktion sollte der Patient nach dem Entfernen des transdermalen Pflasters wegen der Halbwertszeit von Fentanyl 24 Stunden lang überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ein Behandlungsbeginn mit Dosen von über 12,5 Mikrogramm/Stunde wird bei opioidnaiven Patienten nicht empfohlen. Der Einsatz höherer Anfangsdosen bei opioidnaiven Patienten wurde mit sehr seltenen Fällen signifikanter Atemdepression und/oder Tod in Verbindung gebracht.

Bei chronischen nicht krebsinduzierten Schmerzen kann es empfehlenswert sein, die Behandlung mit starken Opioiden mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (z. B. Morphin) zu beginnen und nach der Bestimmung der Wirksamkeit und der optimalen Dosierung des starken Opioids Fentanyl in transdermalen Pflastern zu verordnen.

Die häufigsten Nebenwirkungen nach der Verabreichung der gewöhnlichen Dosen sind Benommenheit, Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation. Alle bis auf die letzte dieser Nebenwirkungen sind vorübergehend. Bestehen sie länger, dann sollte ihre Ursache ermittelt werden. Obstipation dagegen besteht bei Weiterbehandlung fort. All diese Wirkungen sind zu erwarten und es sollte zur Optimierung der Behandlung mit ihnen gerechnet werden, insbesondere mit Verstopfung. Oft ist eine korrektive Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Durchbruchschmerzen

Studien haben gezeigt, dass fast alle Patienten trotz der Behandlung mit einem Fentanyl-Pflaster eine zusätzliche Behandlung mit potenten Arzneimitteln mit schneller Wirkstofffreisetzung benötigen, um Durchbruchschmerzen zu bekämpfen.

Atemdepression

Wie bei allen potenten Opioiden können manche Patienten mit Tafenyl eine Atemdepression erleiden, und die Patienten sind auf diese Wirkung hin zu überwachen. Die Atemdepression kann nach dem Entfernen des Pflasters noch weiter anhalten. Die Inzidenz von Atemdepression steigt mit ansteigender Fentanyl-Dosis. Wirkstoffe, die das ZNS beeinflussen, können die Atemdepression verschlimmern (siehe Abschnitt 4.9).

Bei Patienten mit vorhandener Atemdepression sollte Fentanyl nur mit Vorsicht eingesetzt werden und in geringerer Dosis.

Chronische Lungenerkrankung

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver oder anderer Lungenerkrankung kann Fentanyl schwerere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten können Opioide den Atemantrieb herabsetzen und den Widerstand der Atemwege erhöhen.

Arzneimittelabhängigkeit

Toleranz und körperliche und psychische Abhängigkeit können bei wiederholter Verabreichung von Opioiden entstehen. Eine iatrogene Abhängigkeit nach Verabreichung von Opioiden ist selten.

Patienten mit einer Vorgeschichte mit Drogenabhängigkeit/Alkoholmissbrauch haben ein höheres Risiko der Abhängigkeit und des Missbrauchs bei einer Opioidtherapie. Patienten mit erhöhtem Risiko des Opioidmissbrauchs können trotzdem adäquat mit Opioidzusammensetzungen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung behandelt werden, diese Patienten erfordern aber eine Überwachung auf Anzeichen von Missbrauch oder Abhängigkeit hin. Fentanyl kann ähnlich wie andere Opioidagonisten missbraucht werden. Missbrauch oder absichtlicher Fehlgebrauch von Tafenyl kann zu Überdosierung und zum Tod führen.

Erhöhter intrakranieller Druck

Tafenyl sollte bei Patienten, die besonders empfänglich für die intrakraniellen Auswirkungen einer CO₂-Retention sein könnten, mit Vorsicht eingesetzt werden. Dazu gehören Patienten mit Hinweisen auf erhöhten intrakraniellen Druck, Bewusstseinstrübung oder Koma.

Fentanyl sollte bei Patienten mit erkanntem Gehirntumor mit Vorsicht eingesetzt werden.

Herzerkrankungen

Opioide können zu Hypotonie führen, insbesondere bei Patienten mit Hypovolämie. Grundlegende, symptomatische Hypotonie und/oder Hypovolämie sollten vor Behandlungsbeginn mit Fentanyl-haltigen transdermalen Pflastern behoben werden.

Fentanyl kann zu Bradykardie führen. Tafenyl sollte Patienten mit Bradyarrhythmie nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Leberfunktionsstörung

Fentanyl wird in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt, so dass bei Patienten mit Lebererkrankungen die Eliminierung verzögert sein könnte. Patienten mit Leberfunktionsstörung sollten sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Fentanyl wird zu weniger als 10 % unverändert über die Nieren ausgeschieden, und im Gegensatz zu Morphin gibt es bei Fentanyl keine bekannten aktiven Metaboliten, die durch die Nieren eliminiert werden. Wenn Patienten mit Nierenfunktionsstörung mit transdermal verabreichtes Fentanyl erhalten, dann sollten sie sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität hin überwacht werden und bei Bedarf ist ihre Dosis zu reduzieren (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Fieber/äußerer Hitze

Ein pharmakokinetisches Modell deutet darauf hin, dass die Serum-Fentanyl-Konzentrationen um etwa ein Drittel ansteigen können, wenn die Hauttemperatur auf 40 °C steigt. Deshalb sollten Patienten, die Fieber bekommen, auf Opioidnebenwirkungen hin überwacht werden und die Tafenyl Dosis ist dann ggf. anzupassen. Es besteht die Möglichkeit, dass das System temperaturbedingt mehr Fentanyl freisetzt, was möglicherweise zu Überdosierung und Tod führen kann. Eine klinische Pharmakologiestudie an gesunden erwachsenen Probanden hat gezeigt, dass Wärme, der das transdermale Pflastersystem ausgesetzt wird, dazu führt, dass die durchschnittlichen Fentanyl-AUC-Werte um 120 % ansteigen und die durchschnittlichen C_max-Werte um 61 %.

Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Anbringungsstelle für Tafenyl nicht direkten Wärmequellen ausgesetzt werden sollte. Solche Quellen könnten ein Wärmepflaster, eine Heizdecke, ein beheiztes Wasserbett, ein Wärme- oder Bräunungsstrahler, intensive Sonneneinstrahlung, eine Wärmflasche, ein ausgedehntes warmes Bad, Sauna und ein warmer Whirlpool sein.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern:

Der gleichzeitige Einsatz von Tafenyl und Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) Hemmern (z.B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Troleandomycin, Clarithromycin, Nelfinavir, Nefazodon, Verapamil, Diltiazem und Amiodaron) können zu einem Anstieg der Plasma-Fentanyl-Konzentration führen, was wiederum zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkung sowie der Nebenwirkungen führen kann und somit eine schwere Atemdepression verursachen kann. In diesem Fall sind besondere Sorgfalt und Überwachung des Patienten angezeigt. Deshalb wird der gleichzeitige Einsatz von transdermal verabreichtem Fentanyl und CYP3A4-Hemmern nicht empfohlen, es sei denn, der Patient wird genau überwacht. Patienten, insbesondere solche, die Tafenyl und CYP3A4-Hemmer erhalten, sollten auf Anzeichen von Atemdepression hin überwacht werden und ggf. ist eine Dosisanpassung angezeigt.

Ältere Patienten

Daten aus intravenösen Studien mit Fentanyl deuten darauf hin, dass ältere Patienten eine verringerte Clearance und eine längere Halbwertszeit haben. Außerdem können ältere Patienten empfindlicher auf den Wirkstoff reagieren als jüngere. Ältere Patienten sollten sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Fentanyl darf opioidnaiven pädiatrischen Patienten nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Es besteht die Möglichkeit einer schweren, lebensbedrohlichen Hypoventilation, unabhängig von der Dosis des verabreichten transdermalen Fentanyl-Systems (siehe Tabelle 1 und 2 in Abschnitt 4.2).

Fentanyl wurde nicht an Kinder unter 2 Jahren erprobt. Fentanyl darf nur opioidtoleranten Kindern ab 2 Jahren verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Fentanyl darf nicht bei Kindern unter 2 Jahren eingesetzt werden.

Um ein versehentliches Verschlucken bei Kindern zu verhindern, sollte die Anbringungsstelle für das Fentanyl-haltige transdermale Pflaster sorgfältig gewählt und die Haftung überwacht werden.

Stillzeit

Da Fentanyl in die Muttermilch übergeht, sollte das Stillen für die Behandlung mit Tafenyl eingestellt werden (siehe auch Abschnitt 4.6).

Patienten mit Myasthenia gravis

Nichtepileptische (myo)klonische Reaktionen sind möglich. Die Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis ist mit Vorsicht durchzuführen.

Gleichzeitiger Einsatz gemischter Agonisten-Antagonisten

Der gleichzeitige Gebrauch von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Entsorgung des Pflasters

Verwendete Pflaster können signifikante Restmengen des Wirkstoffs enthalten. Deshalb sollten verwendete Pflaster, nachdem sie abgenommen wurden, fest mit der Klebefläche nach Innen in der Mitte gefaltet werden, so dass die Klebefläche nicht freiliegt, und dann sicher und außerhalb der Reichweite von Kindern den Anweisungen auf der Packung entsprechend entsorgt werden.

Die Anwendung von Tafenyl kann zu positiven Dopingtests führen. Die Anwendung von Tafenyl als Dopingmittel kann gesundheitsgefährdend sein.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der gleichzeitige Einsatz anderer ZNS-Depressoren kann zu einer gegenseitigen Verstärkung führen und Hypoventilation, Hypotension sowie tiefe Sedierung, Koma oder Tod können auftreten. Zu den o.g. ZNS-Depressoren gehören:

- Opioide

- Sedativa

- Phenothiazine

- Tranquilizer

- Hypnotika

- allgemeine Anästhetika

- Skelettmuskelrelaxantien

- sedierende Antihistamine

- alkoholische Getränke

Deshalb muss der Patient beim gleichzeitigen Einsatz der o.g. Arzneimittel und des Wirkstoffs überwacht werden.

Fentanyl, eine Substanz mit hoher Clearance, wird schnell und umfassend verstoffwechselt, vor allem durch CYP3A4.

Der gleichzeitige Einsatz von potenten CYP3A4-Hemmern (z.B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Troleandomycin, Clarithromycin, Nelfinavir, Nefazodon, Verapamil, Diltiazem und Amiodaron) mit transdermal verabreichtem Fentanyl kann zu erhöhten Plasma-Fentanyl-Konzentrationen führen. Dies kann zu einer Verstärkung oder Verlängerung sowohl der therapeutischen Wirkung als auch der Nebenwirkungen führen und somit eine schwere Atemdepression verursachen kann. In solchen Fällen sind besondere Sorgfalt und Überwachung des Patienten angezeigt. Der gleichzeitige Einsatz von Ritonavir oder anderen potenten CYP3A4-Hemmern mit transdermal verabreichtem Fentanyl wird nicht empfohlen, es sei denn der Patient wird sorgfältig überwacht.

Monoaminooxidase-Inhibitoren (MAOI):

Tafenyl wird nicht empfohlen bei Patienten, die zusätzlich eine Behandlung mit MAOI benötigen. Es gibt Berichte von schweren und unvorhersehbaren Interaktionen mit MAOI einschließlich Potenzierung der Opiatwirkungen oder Potenzierung der serotoninergen Wirkungen. Deshalb darf Tafenyl nicht innerhalb von 14 Tagen nach Abbruch einer MAOI-Behandlung eingesetzt werden.

Gleichzeitiger Einsatz gemischter Agonisten-Antagonisten

Der gleichzeitige Gebrauch von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen. Diese haben eine starke Affinität zu Opioidrezeptoren mit einer relativ geringen intrinsischen Wirkung und wirken deshalb teilweise der analgetischen Wirkung von Fentanyl entgegen und können bei opioidabhängigen Patienten Entzugserscheinungen induzieren (siehe auch Abschnitt 4.4.).

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Daten zum Gebrauch von Tafenyl durch schwangere Frauen vor. Tierstudien haben eine gewisse Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist zwar nicht bekannt, aber es wurde gezeigt, dass Fentanyl bei i.v.-Gabe als Anästhetikum bei Menschen in der frühen Schwangerschaft die Plazenta passiert. Bei neugeborenen Babys, deren Mütter in der Schwangerschaft chronisch Tafenyl verwendet haben, wurde vom Auftreten eines neonatalen Abstinenzsyndroms berichtet. Tafenyl sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Der Gebrauch von Tafenyl während der Geburt wird nicht empfohlen, da es nicht zur Behandlung akuter oder postoperativer Schmerzen verwendet werden sollte (siehe Abschnitt 4.4). Außerdem kann der Gebrauch von Tafenyl, weil Fentanyl die Plazenta passiert, während der Geburt zu Atemdepression beim Neugeborenen führen.

Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann zu Sedierung und Atemdepression beim gestillten Säugling führen. Deshalb sollte während der Behandlung mit Tafenyl und für mindestens 72 Stunden nach Entfernen des Pflasters das Stillen unterlassen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fentanyl hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies ist insbesondere zu Beginn der Behandlung, bei jeder Dosisänderung und in Verbindung mit Alkohol oder Antipsychotika zu erwarten. Patienten, die stabil auf eine spezifische Dosis eingestellt sind, sind nicht notwendigerweise eingeschränkt. Deshalb sollten Patienten ihren Arzt fragen, ob das Fahren im Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen vertretbar ist.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Folgende Angaben werden zur Beschreibung der Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen verwendet:

Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die Unbedenklichkeit von Fentanyl-Pflastern wurde in 11 klinischen Studien (doppelblind Fentanyl-Pflaster [placebo- oder wirkstoffkontrolliert] und/oder Open-Label Fentanyl-Pflaster [keine Kontrollgruppe oder wirkstoffkontrolliert]) an 1854 Probanden im Einsatz zur Therapie chronischer maligner und nichtmaligner Schmerzen erprobt. Diese Probanden erhielten mindestens 1 Dosis des Fentanyl-Pflasters und lieferten Unbedenklichkeitsdaten. Basierend auf zusammengefassten Unbedenklichkeitsdaten aus diesen klinischen Studien waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (mit Inzidenz in %): Übelkeit (35,7 %), Erbrechen (23,2 %), Obstipation (23,1 %), Somnolenz (15,0 %), Schwindel (13,1 %) und Kopfschmerzen (11,8 %).

Die Nebenwirkungen, von denen beim Gebrauch von Fentanyl-Pflastern in diesen klinischen Studien berichtet wurde, einschließlich der o.g. Nebenwirkungen, und die Nebenwirkungen seit dem Inverkehrbringen sind im Folgenden aufgelistet.

Die angegebenen Häufigkeitskategorien entsprechen folgender Konvention: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100 bis <1/10), gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100), selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

System-organklasse (SOC)	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immun-systems		Über-empfindlich-keit				Ana-phylak-tischer Schock, ana-phylak-tische Reaktion, ana-phylak-toide Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen		Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosig-keit, Depression, Angst-zustände, Zustand der Verwirrung, Halluzina-tion	Erregung, Orientierungs-störungen, euphorische Stimmung
Erkrankungen des Nerven-systems	Somno-lenz, Schwin-del, Kopf-schmer-zen	Tremor, Parästhesie	Hypästhesie, Krampfanfälle (einschließlich klonische Krampfanfälle und Grand-mal-Anfälle), Amnesie, Sprach-störungen
Augen-erkrankungen		Bindehaut-entzündung		Miosis, Am-blyopie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Schwindel
Herz-erkrankungen		Pal-pitationen, Tachykardie	Bradykardie, Zyanose	Ar-rhythmie
Gefäß-erkrankungen		Hypertonie	Hypotonie	Vaso-dilation
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe, Gähnen, Rhinitis	Atem-depression, Atemnot	Apnoe, Hypo-ventila-tion		Brady-pnoe
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts	Übelkeit, Er-brechen, Obsti-pation	Diarrhoe, Mund-trockenheit, abdominale Schmerzen, Oberbauch-schmerzen Dyspepsie	Ileus	Subileus Schluck-auf	Schmerzhafte Flatulenz
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes		Hyper-hidrose, Juckreiz, Ausschlag, Erythem	Ekzem, allergische Dermatitis, Hauterkrank-ung, Dermatitis, Kontakt-dermatitis
Skelett-muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen		Muskel-spasmen	Muskelzucken
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harn-retention			Oligurie, Zystalgie
Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse			Erektions-störungen, sexuelle Funktions-störung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Müdigkeit, peripheres Ödem, Asthenie, Unwohlsein, Frieren	Reaktionen am Verabreich-ungsort, grippeähnliche Erkankung, Gefühl der Veränderung der Körper-temperatur, Über-empfindlichkeit am Verabreich-ungsort, Entzugs-syndrom	Derma-titis am Ver-abreich-ungsort, Ekzem am Ver-abreich-ungsort

Wie auch bei anderen Opioidanalgetika können bei wiederholtem Gebrauch von Tafenyl Toleranz, körperliche und psychische Abhängigkeit entstehen (siehe Abschnitt 4.4).

Symptome des Opioidentzugs (wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Angstzustände und Zittern) sind bei manchen Patienten nach der Umstellung von einem Opioidanalgetikum auf Tafenyl möglich, oder bei abruptem Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.2). Es gab sehr selten Berichte von Neugeborenen mit neonatalem Abstinenzsyndrom, wenn die Mütter während der Schwangerschaft chronisch Fentanyl-Pflaster verwendeten (siehe Abschnitt 4.6).

Falls eine höhere Dosierung als 500 mg Morphinäquivalent erforderlich ist, wird eine erneute Beurteilung der Opioidtherapie empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen, die mit Fetanyl-haltigen transdermalen Pflastern behandelt wurden ähnelte dem von Erwachsenen. In der pädiatrischen Population wurde kein Risiko über das Risiko hinaus beobachtet, das beim Gebrauch von Opioiden zur Linderung von Schmerzen durch schwere Erkrankungen zu erwarten ist. Es scheint kein spezifisch pädiatrisches Risiko beim Gebrauch von Fentanyl-haltigen transdermalen Pflastern bei Kindern ab 2 Jahren zu geben, wenn dieser anleitungsgemäß erfolgt. Sehr häufige Nebenwirkungen, von denen in pädiatrischen klinischen Studien berichtet wird, sind Fieber, Erbrechen und Übelkeit.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Die Symptome bei einer Überdosis Fentanyl sind eine Ausweitung der pharmakologischen Wirkungen, wie z.B. Lethargie, Koma, Atemdepression mit Cheyne-Stokes-Atmung und/oder Zyanose. Andere mögliche Symptome sind Hypothermie, verringerter Muskeltonus, Bradykardie, Hypotonie. Anzeichen für eine Toxizität sind tiefe Sedierung, Ataxie, Miosis, Krampfanfälle und Atemdepression, wobei Letzteres das Hauptsymptom ist.

Behandlung

Zur Behandlung von Atemdepression sollten sofort Gegenmaßnahmen eingeleitet werden, und u.a. das Pflaster entfernt und der Patient körperlich oder verbal stimuliert werden. Nach diesen Maßnahmen kann ein spezifischer Opioidantagonist wie Naloxon verabreicht werden.

Die Atemdepression nach einer Überdosis kann länger anhalten als die Wirkung des Opioidantagonisten. Die Abstände zwischen i.v. Dosen des Antagonisten sollten sorgfältig gewählt werden, weil die Möglichkeit einer Re-Narkotisierung nach Entfernen des Pflasters besteht. Es kann eine wiederholte Verabreichung oder eine Dauerinfusion von Naloxon erforderlich sein. Eine Antagonisierung kann zu akutem Auftreten von Schmerzen und zur Ausschüttung von Katecholaminen führen.

Eine Anfangsdosis von 0,4-2 mg Naloxonhydrochlorid intravenös wird bei Erwachsenen empfohlen. Falls nötig, kann eine ähnliche Dosis alle 2 oder 3 Minuten verabreicht werden oder als Dauerinfusion von 2 mg in 500 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder in Glucoselösung 50 mg/ml (5 %). Die Infusionsrate sollte je nach der vorherigen Bolusinjektion und nach der individuellen Reaktion des Patienten angepasst werden. Ist eine intravenöse Verabreichung nicht möglich, so kann Naloxonhydrochlorid auch intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. Nach der intramuskulären oder subkutanen Verabreichung ist der Wirkungseintritt langsamer als bei intravenöser Verabreichung. Die intramuskuläre Verabreichung hat eine längere Wirkung als die intravenöse Verabreichung. Die Atemdepression nach einer Überdosis kann länger anhalten als die Wirkung des Opioidantagonisten. Eine Umkehrung der narkotischen Wirkung kann zu akutem Auftreten von Schmerzen und zur Ausschüttung von Katecholaminen führen. Die Behandlung auf der Intensivstation ist wichtig, wenn es der klinische Zustand des Patienten erfordert. Bei starker oder anhaltender Hypotonie sollte eine Hypovolämie in Betracht gezogen und das Problem mit angemessener parenteraler Flüssigkeitstherapie behandelt werden.

Wenn die klinische Situation es erforderlich macht, dann sollte für die Sicherung und Aufrechterhaltung offener Atemwege gesorgt werden, möglicherweise mit einem Oropharyngealtubus oder einem Endotrachealtubus, und Sauerstoff sollte gegeben werden und die Atmung je nach Notwendigkeit unterstützt oder kontrolliert. Eine angemessene Körpertemperatur und Flüssigkeitsaufnahme sollte aufrechterhalten werden.

Bei starker oder anhaltender Hypotonie sollte eine Hypovolämie in Betracht gezogen und das Problem mit angemessener parenteraler Flüssigkeitstherapie behandelt werden.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nervensystem; Analgetika; Opioide; Phenylpiperidin-Derivate

ATC-Code: N02AB03

Fentanyl ist ein Opioidanalgetikum, das besonders mit dem -Rezeptor interagiert. Seine hauptsächliche therapeutische Wirkung ist Analgesie und Sedierung. Die Serum-Fentanyl-Konzentrationen, die eine minimale analgetische Wirkung bei opioidnaiven Patienten haben, schwanken zwischen 0,3 und 1,5 ng/ml. Eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen wird beobachtet, wenn die Serumkonzentration über 2 ng/ml hinausgeht.

Sowohl die geringste noch wirksame Fentanyl-Konzentration als auch die Konzentration, die zu Nebenwirkungen führt, steigen mit der Entwicklung einer zunehmenden Toleranz. Die Tendenz, eine Toleranz zu entwickeln, variiert zwischen einzelnen Personen stark.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit von Fentanyl-haltigen transdermalen Pflastern wurde in drei Open-Label-Studien an 293 pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 18 Jahren mit chronischen Schmerzen bestimmt, wovon 66 Kinder zwischen 2 und 6 Jahre alt waren. In diesen Studien wurden 30 bis 45 mg Morphin oral am Tag durch ein Fentanyl-haltiges transdermales Pflaster mit 12,5 Mikrogramm/Stunde ersetzt. Anfangsdosen von 25 Mikrogramm/Stunde und mehr wurden bei 181 Patienten verwendet, die zuvor eine tägliche Opioiddosis von mindestens 45 mg Morphin oral erhielten.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach der Anbringung von Tafenyl wird Fentanyl über 72 Stunden hinweg kontinuierlich über die Haut absorbiert. Aufgrund der Polymermatrix und der Diffusion von Fentanyl durch die Hautschichten bleibt die Freisetzungsrate relativ konstant. Ein pharmakokinetisches Modell deutet darauf hin, dass die Serum-Fentanyl-Konzentration um 14 % ansteigen kann (Bereich 0-26 %), wenn nach 24 Stunden ein neues Pflaster angebracht wird und nicht nach 72 Stunden, wie empfohlen.

Resorption

Nach der ersten Anbringung von Tafenyl steigt die Serum-Fentanyl-Konzentration nach und nach und pendelt sich normalerweise nach 12 bis 24 Stunden ein. Danach bleibt sie für die restliche Zeit der 72 Stunden Tragedauer relativ konstant. Die erreichte Serum-Fentanyl-Konzentration hängt von der Größe der Fentanyl-haltigen transdermalen Pflaster ab. In der Praxis ist bis zur zweiten Anbringung eines 72-Stunden-Pflasters eine Steady-State-Serumkonzentration erreicht, die auch bei weiteren Anbringungen von Pflastern derselben Größe erhalten bleibt.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Fentanyl beträgt 84 %.

Biotransformation

Fentanyl wird hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 abgebaut. Das Hauptmetabolit Nerfentanyl ist inaktiv.

Elimination

Bei einem Abbruch der Behandlung mit Tafenyl sinkt die Serum-Fentanyl-Konzentration schrittweise, in 13-22 Stunden bei Erwachsenen auf etwa 50 % und bei Kindern in 22-25 Stunden. Die kontinuierliche Absorption von Fentanyl über die Haut führt zu einer langsameren Reduktion der Serumkonzentration als bei der intravenösen Infusion, bei der die apparente Halbwertszeit etwa 7 Stunden beträgt (zwischen 3 und 12 Stunden).

Etwa 75 % des Fentanyl wird mit dem Urin ausgeschieden, hauptsächlich als Metabolite, wobei der Anteil des unveränderten Wirkstoffs weniger als 10 % ausmacht. Etwa 9 % der Dosis ist im Stuhl zu finden, hauptsächlich als Metabolite.

Pharmakokinetik in speziellen Gruppen

Bei älteren und geschwächten Patienten kann die Clearance von Fentanyl reduziert sein, was zu einer verlängerten terminalen Halbwertszeit führt. Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung kann die Fentanyl-Clearance aufgrund von Veränderungen der Plasmaproteine und der metabolischen Clearance verändert sein, was zu einer erhöhten Serumkonzentration führt.

Angepasst an das Körpergewicht scheint die Clearance (1/Stunde/kg) bei pädiatrischen Patienten höher zu sein: 82 % bei Kindern zwischen 2 und 5 Jahren und 25 % bei Kindern zwischen 6 und 10 Jahren, und zwar im Vergleich zu Jugendlichen zwischen 11 und 16 Jahren, deren Clearance wahrscheinlich dieselbe ist wie bei Erwachsenen. Diese Ergebnisse wurden bei der Bestimmung der Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten berücksichtigt.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen die nicht klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten und Kaninchen durchgeführte Toxizitätsstudien zur embryofetalen Entwicklung ließen bei Verabreichung während der Organogenese keine substanzbedingten Missbildungen oder Entwicklungsabweichungen erkennen. In einer Studie zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung bei Ratten wurde bei hohen Dosierungen (300 μg/kg/Tag, s.c.) ein durch die männlichen Tiere vermittelter Effekt beobachtet, der in Einklang mit den sedierenden Wirkungen von Fentanyl in den tierexperimentellen Untersuchungen steht.

In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten war die Überlebensrate der Nachkommen bei Dosierungen, die zu einer starken maternellen Toxizität führen, signifikant reduziert. Weitere Befunde nach Gabe maternaltoxischer Dosen waren bei F1-Jungtieren eine Verzögerung der körperlichen Entwicklung, der sensorischen Funktionen, der Reflexe und des Verhaltens. Diese Effekte könnten entweder indirekte Wirkungen, basierend auf einem veränderten mütterlichen Pflegeverhalten und/oder einer verminderten Milchproduktion oder eine direkte Wirkung von Fentanyl auf die Jungtiere darstellen.

Kanzerogenitätsstudien (26-wöchiger alternativer dermaler Bioassay an transgenen Tg.AC-Mäusen; zweijährige subkutane Kanzerogenitätsstudie bei Ratten) führten zu keinen Befunden, die auf ein onkogenes Potenzial schließen lassen würden.

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Klebeschicht

Poly[(2-ethylhexyl)acrylat-co-vinylacetat](50:50)

Poly[(2-ethylhexyl)acrylat-co-methylacrylat-co-acrylsäure-

co-(2,3-epoxypropyl)methacrylat] (61,5:33:5.5:0,02)

Dodecan-1-ol

Trägerfolie

Polyester / Poly(ethylen-co-vinylacetat)

Schutzfolie

Polyester, siliconisiert

Schwarze Drucktinte

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In dem Originalbeutel aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jedes transdermale Pflaster ist einzeln in einem hitzeversiegelten Beutel verpackt, der aus Papier, Polyethylenterephthalat, Aluminium, Polyacrylnitril-Copolymer besteht.

Jeder Beutel ist kindergesichert.

Packungsgrößen:

Packung mit 3 transdermalen Pflastern

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Auch nach der Anwendung verbleiben große Mengen an Fentanyl im transdermalen Pflaster. Verwendete Pflaster sollten mit der Klebefläche nach Innen in der Mitte gefaltet und entsorgt oder, wann immer möglich, zur Apotheke zurückgebracht werden, je nach nationalem Gesetz. Nicht verwendetes Arzneimittel sollten entsorgt werden oder zur Apotheke zurückgebracht.

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

Helm AG

Nordkanalstr. 28

20097 Hamburg

Deutschland

F5 8. ZULASSUNGSNUMMER

86046.00.00

F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

F10 10. STAND DER INFORMATION

F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel