11

FACHINFORMATION

TALOXA 400, 400 mg, Tabletten

TALOXA 600, 600 mg, Tabletten

1 Tablette TALOXA 400 enthält 400 mg Felbamat

1 Tablette TALOXA 600 enthält 600 mg Felbamat

Sonstige Bestandteile

1 Tablette TALOXA 400 enthält 40 mg Lactose-Monohydrat.

1 Tablette TALOXA 600 enthält 60 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

400 mg: Weiße, kapselförmige Tabletten mit einer vertikalen Bruchkerbe auf einer Seite der Tablette. Einprägung SP-Logo auf der einen Seite der Bruchkerbe, die Aufschrift „400“ auf der anderen Seite.

600 mg: Weiße, kapselförmige Tabletten mit einer vertikalen Bruchkerbe auf einer Seite der Tablette. Einprägung: SP-Logo auf der einen Seite der Bruchkerbe, die Aufschrift „600“ auf der anderen Seite.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

TALOXA ist kein Mittel der ersten Wahl zur Therapie von Epilepsien.

TALOXA wird nach sorgfältig durchgeführter Nutzen/Risiko-Abschätzung unter besonderer Beachtung einer Bluterkrankung - insbesondere aplastischer Anämie - und schwerer Lebertoxizität zur Anwen­dung bei der folgenden Indikation empfohlen. Das möglicherweise durch die Anwendung von TALOXA bedingte Risiko sollte abgewogen werden gegen Gefahren, die aus dem Fehlen einer alternativen Behandlung resultieren.

- Zur Kombinationsbehandlung mit anderen Antiepileptika von Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Lennox-Gastaut-Syndrom, die mit allen bisher zur Verfügung stehenden relevanten Antiepileptika nicht ausreichend behandelbar waren.

Nach 2-3 Behandlungsmonaten sollte eine sorgfältige Bewertung der Wirksamkeit von TALOXA durchgeführt werden. Nur die Patienten, die während dieser Zeit eine klinisch bedeutende Herab­setzung der Anfallshäufigkeit oder des Schweregrades der Anfälle erreicht haben, sollten die Behand­lung fortführen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Patienten müssen vor Behandlungsbeginn über das mögliche Risiko bei der Einnahme von TALOXA informiert werden (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Patienten sollten darüber in Kenntnis gesetzt werden, dass die Anwendung von TALOXA in Verbindung gebracht wird mit aplastischer Anämie und Leberversagen, beides möglicherweise zum Tode führende Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

TALOXA sollte nur unter Aufsicht eines Neurologen oder eines Kinderarztes mit Fachkenntnis in der Epilepsiebehandlung angewendet werden.

LENNOX-GASTAUT-SYNDROM

Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren

Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika:

Wird TALOXA zusammen mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Valproinsäure verab­reicht, können deren charakteristische unerwünschte Arzneimittelwirkungen vermehrt auftreten (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Die TALOXA-Anfangsdosis von 600-1 200 mg/Tag wird in 2 oder 3 Einzelgaben verabreicht. Zu Beginn der TALOXA-Behandlung wird die Dosis der Begleitmedikamente Carbamazepin, Phenytoin, Pheno­barbital und/oder Valproinsäure um 20-30% reduziert. Die TALOXA-Dosis wird dann in Intervallen von etwa einer Woche in Schritten von 600-1 200 mg/Tag bis auf ein Maximum von 3 600 mg/Tag erhöht, verabreicht in 3 bis 4 Einzelgaben. Bei Erhöhung der TALOXA-Dosis sollte eine Dosisanpassung von Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Valproinsäure in Betracht gezogen werden.

Die Wechselwirkungen sind dosisabhängig und unterliegen individuellen Schwankungen von Patient zu Patient. Daher sollten alle Dosisanpassungen der Begleitantiepileptika nicht nur aufgrund der Steady-state-Serumspiegel, sondern auch aufgrund klinischer Gesichtspunkte erfolgen.

Dosierung bei Kindern: Kinder von 4 bis 11 Jahren und Jugendliche von 12 bis 14 Jahren

Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika:

TALOXA kann in Kombination mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Valproinsäure die Häufigkeit der charakteristischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5 Wechsel­wirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Die TALOXA-Anfangsdosis von 7,5 bis 15 mg/kg täglich wird auf 2 oder 3 Einzelgaben verteilt. Zu Beginn der TALOXA-Therapie wird die Dosis der Begleitantiepileptika Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und/oder Valproinsäure um 20-30% reduziert. In Intervallen von wenigstens 1 Woche kann die TALOXA-Dosis in Schritten von 7,5 bis 15 mg/kg bis auf eine maximale Dosis von
45 mg/kg/Tag erhöht werden (jedoch auf nicht mehr als 3 600 mg/Tag), verabreicht in 3 bis
4 Einzelgaben. Bei Erhöhung der TALOXA-Dosis sollte eine Dosisanpassung von Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Valproinsäure in Betracht gezogen werden.

Die Wechselwirkungen sind dosisabhängig und unterliegen individuellen Schwankungen von Patient zu Patient. Daher sollten alle Dosisanpassungen der Begleitantiepileptika nicht nur aufgrund der Steady-state-Serumspiegel, sondern auch aufgrund klinischer Gesichtspunkte vorgenommen werden.

Ältere Patienten

Limitierte klinische Daten bei über 65-jährigen Patienten, die mit TALOXA behandelt wurden, lassen Anwendungsbeschränkungen für Ältere nicht erkennen. Im Allgemeinen sollte jedoch bei älteren Patienten die Dosis vorsichtig erhöht werden.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TALOXA bei Kindern unter 4 Jahren ist nicht belegt.

Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit einer Kreatininclearance 50 ml/min sollte die Anfangsdosis halbiert und die folgende Dosistitration vorsichtig erfolgen.

Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Felbamat werden durch die Nahrung nicht beeinflusst.

TALOXA ist kontraindiziert bei Patienten mit

• einer aus der Vorgeschichte bekannten Bluterkrankung oder Leberfunktionsstörung,

• einer Überempfindlichkeit gegen Felbamat oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Die schwerwiegendste dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist aplastische Anämie, die in 30% der Fälle tödlich verlief. Die Häufigkeit wird auf ungefähr 1 Fall je 4 000 behandelte Patienten geschätzt. Dies entspricht einer starken Zunahme (100fach größer) gegenüber der erwarteten Häufigkeit (2 bis 5 Fälle je 1 Million Personen pro Jahr). Folglich sollte TALOXA nur bei Patienten mit refraktärem Lennox-Gastaut-Syndrom angewendet werden, wenn keine alternative Behandlung zur Verfügung steht.

Die Fälle von aplastischer Anämie wurden im Zeitraum zwischen 2 und 12 Monaten nach Therapie­beginn mit TALOXA diagnostiziert.

Allerdings kann die Schädigung der Knochenmarkszellen, die letzten Endes für die aplastische Anämie verantwortlich gemacht wird, bereits Wochen bis Monate früher stattfinden. Demnach bleibt nach Absetzen von TALOXA noch mehrere Monate das Risiko bestehen, eine aplastische Anämie zu ent­wickeln. Es ist nicht bekannt, ob dieses Risiko von der Dauer der Behandlung abhängt.

Demzufolge bleibt trotz unauffälligem Blutbild über einen langen Behandlungszeitraum mit TALOXA noch ein Risiko bestehen.

- Ein Gesamtblutbild muss vor Beginn der TALOXA-Therapie und alle zwei Wochen während der Behandlung erstellt werden.

- Falls die Blutbildkontrollen eine Neutropenie (neutrophile Granulozyten < 1.500/mm³) und/oder Thrombopenie (Thrombozyten < 150.000/mm³) zeigen, muss TALOXA abgesetzt und der Patient hinsichtlich des Verdachts auf eine aplastische Anämie untersucht werden.

- Auf die klinischen Symptome wie Ekchymosen, Petechien, Blutungen oder Symptome einer Infek­tion und/oder Anämie (Müdigkeit, Schwäche etc.) muss sorgfältig geachtet werden.

Falls diese Symptome auftreten sollten, muss sofort eine Gesamtblutbild-Kontrolle (inklusive Bestimmung der neutrophilen Granulozyten und der Thrombozyten) durchgeführt werden.

- Leberfunktionswerte (AST, ALT, Bilirubin) müssen vor Therapiebeginn mit TALOXA bestimmt werden. Patienten mit Leberfunktionsstörungen dürfen nicht mit TALOXA behandelt werden.

- Während einer Behandlung mit TALOXA müssen die Leberfunktionswerte jede 2. Woche bestimmt werden. Patienten, bei denen sich klinisch signifikante Leberfunktionsstörungen entwickeln, dürfen TALOXA nicht weiter erhalten.

- Bei Patienten, bei denen klinische Symptome wie Gelbsucht, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerzen auftreten, müssen sofort die Leberfunktionswerte bestimmt werden.

TALOXA 400 und TALOXA 600 enthält Lactosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu ‘natriumfrei’.

Während der Einnahme von TALOXA müssen die Patienten gut hydratisiert sein, um die Wahr­scheinlichkeit einer Kristallurie zu reduzieren, von deren Auftreten sehr selten berichtet wurde.

Überempfindlichkeitsreaktionen

- TALOXA sollte bei Patienten mit einer bekannten allergischen Reaktion gegenüber anderen Carb­aminsäurederivaten mit Vorsicht eingesetzt werden.

- Über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischen Schocks, Stevens-Johnson-Syndrom, Ausschlag mit Blasenbildung und epidermaler Nekrolyse wurde in Verbindung mit Felbamat berichtet. Diese traten in der Regel 2-3 Wochen nach Therapiebeginn auf.

Symptome sind: Hautausschlag, Fieber, Schleimhautschwellung sowie Anaphylaxie, Leukopenie, Thrombozytopenie, erhöhte Leberfunktionswerte, Gelenk- und Muskelschmerzen, Rachenent­zündung. Im Falle einer Überempfindlichkeit gegenüber Felbamat ist TALOXA abzusetzen und eine geeignete symptomatische Therapie einzuleiten.

Absetzen von TALOXA

Antiepileptika, einschließlich TALOXA, sollten im Allgemeinen nicht plötzlich abgesetzt werden, da sonst die Gefahr einer zunehmenden Anfallshäufigkeit besteht. Wenn aber der Schweregrad der Nebenwirkungen ein sofortiges Absetzen erfordert, sollte dies bei sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen.

Patienten, bei denen TALOXA aufgrund schwerwiegender mit Felbamat in Zusammenhang stehender Nebenwirkungen abgesetzt wurde, sollten nicht erneut mit TALOXA behandelt werden.

Zunahme der Anfallshäufigkeit

Wie von anderen Antiepileptika ebenfalls berichtet, kann bei einigen Patienten eine Zunahme der Anfallshäufigkeit oder ein neuer Anfallstyp auftreten (siehe Abschnitt 4.8. Nebenwirkungen). Dieses Phänomen kann die Folge einer Überdosierung, einer Verringerung der Serumkonzentration der Begleitanti­epileptika oder ein paradoxer Effekt sein.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Felbamat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Felbamat verändert den Serumspiegel von Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Valproinsäure und/oder deren Metaboliten.

Um die Gefahr potentieller Nebenwirkungen infolge von Arzneimittelwechselwirkungen möglichst gering zu halten, sollte die Dosierung von Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Valproinsäure dem Bedarfsfall entsprechend in Abhängigkeit von klinischen Symptomen und gegebenenfalls den Steady-state-Serumkonzentrationen reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Einfluss von Felbamat auf andere Antiepileptika

Carbamazepin:

Felbamat senkt den Steady-state-Serumspiegel von Carbamazepin um etwa 25%, erhöht jedoch den Carbamazepinepoxidspiegel um etwa 50%.

Phenytoin:

Felbamat hemmt die Phenytoin-Ausscheidung in Abhängigkeit von der Dosis. Die Phenytoinkonzentration im Serum kann um 20 bis 60% steigen.

Phenobarbital:

Felbamat erhöht bei einer Dosis von 1 200 mg zweimal täglich den AUC-Wert von Pheno­barbital um etwa 25%.

Valproinsäure:

Bei einer Dosierung von 600 mg oder 1 200 mg zweimal täglich wurde ein dosisabhängiger, linearer Anstieg der Steady-state-Serumkonzentration von Valproat beobachtet. Unter der niedrigeren Felbamat-Dosis stieg der mittlere AUC-Wert um 28% und die minimale Serumkonzentration von Valproat um 18% an. Unter der höheren Felbamat-Dosis nahmen diese Werte proportional zu.

Clonazepam, Oxcarbazepin, Vigabatrin und Lamotrigin:

Obwohl Felbamat in Dosierungen von 1 200 mg alle 12 Stunden statistisch signifikante Veränderun­gen im pharmakokinetischen Verhalten von Clonazepam, Lamotrigin und Vigabatrin verursachte, waren diese Veränderungen minimal und klinisch nicht relevant. Keine Veränderungen wurden in der Pharmakokinetik des aktiven Monohydroxy-Metaboliten von Oxcarbazepin beobachtet. Da eine pharmakodynamische Interaktion von Felbamat mit einer dieser Substanzen nicht ausgeschlossen werden kann, soll die Dosisanpassung immer auf der Basis des klinischen Ansprechens und der Verträglichkeit erfolgen.

Einfluss anderer Antiepileptika auf Felbamat

Carbamazepin/Phenytoin/Phenobarbital:

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Felbamat und Carbamazepin bzw. Phenytoin kann der Steady-state-Serumspiegel von Felbamat um bis zu 20% abfallen. Die gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital verursacht eine Reduzierung der Steady-state-Talkonzentration von Felbamat um ungefähr 35%.

Valproinsäure:

Valproinsäure beeinflusst anscheinend die Ausscheidung von Felbamat kaum. Allerdings stellte man bei einer der Studien fest, dass der minimale Felbamat-Serumspiegel um ca. 50% höher lag als unter einer Monotherapie mit TALOXA.

Wechselwirkungen zwischen Felbamat und nicht antiepileptisch wirkenden Mitteln

Orale Kontrazeptiva:

Felbamat reduzierte bei Frauen, die mit einem niedrig dosierten oralen Kombinations-Kontrazeptivum behandelt wurden, die AUC-Werte von Gestoden um 42% und von Ethinylestradiol um 13%. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von oralen Kontrazeptiva könnte verändert sein. Weitere Kombina­tionen wurden nicht untersucht.

Einfluss von Felbamat auf Cytochrom P-450

Felbamat scheint sowohl ein Inhibitor als auch ein schwacher Aktivator von Cytochrom P-450 beim Menschen zu sein. Mögliche Wechselwirkungen mit Arzneistoffen, die durch dieses Leberenzym metabolisiert werden, lassen sich deshalb nicht ausschließen. Es hat sich gezeigt, dass Felbamat ein Substrat für CYP3A4 und CYP2E1 ist, aber die Hemmung dieser Stoffwechselwege lässt keine Folgen in Bezug auf die Pharmakokinetik erwarten.

Schwangerschaft:

Die Sicherheit der Anwendung von Felbamat in der Schwangerschaft ist bisher nicht ausreichend belegt. Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine Felbamat-bedingte Fertilitätsstörung oder Schädigung des Feten, die Plazentaschranke wird jedoch von Felbamat passiert. Da sich Reproduktionsstudien am Tiermodell nicht unmittelbar auf den Menschen übertragen lassen und aufgrund der Möglichkeit einer fetalen Knochenmarksuppression soll TALOXA während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit:

Felbamat geht in die Muttermilch über. Aufgrund des möglichen Risikos einer durch Felbamat indu­zierten Knochenmarksuppression bei Säuglingen darf TALOXA stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es können bei Patienten Schwindel oder Benom­menheit auftreten, so dass Patienten vor der Ausführung möglicherweise gefährlicher Aktivitäten gewarnt werden sollten.

Während der Anwendung von TALOXA kommt es vermehrt zu Blutdyskrasie (siehe Abschnitt 4.4), einschließlich aplasti­scher Anämie. Weitere schwerwiegende hämatologische unerwünschte Ereignisse waren seltene Fälle von Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Anämie oder deren Kombination, einschließlich Panzytopenie. Einige davon traten in Zusammenhang mit einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion auf (siehe Abschnitt 4.4). Es wurde von einigen Fällen schwerer Hepatitis, einschließlich akuten Leberversagens mit Todesfolge, durch Felbamat berichtet (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Unerwünschte Ereignisse bei erwachsenen Patienten, die während einer Therapie mit TALOXA in klinischen Studien aufgetreten sind und welche als therapieabhängig eingestuft wurden, sind in der folgenden Tabelle, pro Organkategorie und mit der jeweiligen Häufigkeit, verzeichnet.

Bei Kindern zeigte sich ein ähnliches Nebenwirkungsprofil.

Zusätzlich wurden bei Kindern häufig Infektionen der oberen Atemwege beobachtet. Ein Zusammen­hang mit der Behandlung ist jedoch nicht wahrscheinlich.

Patienten, die während der klinischen Studien unabsichtlich Felbamat-Überdosen - zwischen 4 000 und 12 000 mg/Tag - im Rahmen einer Kombinationstherapie oder als Monotherapie einnahmen, zeigten unerwünschte Arzneimittelwirkungen geringeren bis mittleren Schweregrades.

Dazu gehörten Schwindel, Verstopfung, Purpura, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gewichts­abnahme, Fieber, Mittelohrentzündung, Somnolenz und leichte Tachykardie (100 Schläge/Minute).

Des Weiteren wurde nach Markteinführung von Überdosierungen mit bis zu 40 000 mg Felbamat berichtet. Die meisten Patienten erholten sich ohne Folgen. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen umfassten Ataxie, Nystagmus, Doppeltsehen, ausgeprägte Unruhe, Kristallurie und Koma.

Von Todesfällen bei Patienten, die eine Überdosis von verschiedenen Mitteln einschließlich TALOXA eingenommen hatten, wurde berichtet.

Im Falle einer Überdosierung sollten Allgemeinmaßnahmen ergriffen werden. Es ist nicht bekannt, ob Felbamat dialysierbar ist.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nervensystem, Antiepileptika.

ATC-Code: N03A X10

Felbamat stellt sowohl chemisch als auch pharmakologisch gesehen ein neues Antiepileptikum dar. Es ist ein Dicarbamat, das sich strukturell von bisher bekannten Carbamaten unterscheidet. Der genaue Wirkmechanismus ist bisher nicht bekannt.

In vitro Untersuchungen zur Rezeptorbindung zeigten, dass Felbamat keine bzw. nur schwache Hemmwirkung auf die GABA- und Benzodiazepin-Rezeptorbindung aufweist. Darüber hinaus zeigte Felbamat keine exzitotoxischen und antagonistischen Wirkungen gegenüber der Neurotoxizität von NMDA, Kainat oder Quisqualat, woraus sich schließen lässt, dass Felbamat kein NMDA-Antagonist ist.