FACHINFORMATION

TALOXA Saft, 600 mg/5 ml, Suspension zum Einnehmen

5 ml TALOXA Saft enthalten 600 mg Felbamat

Sonstige Bestandteile

5 ml TALOXA Saft enthalten 1,5 g Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420), 6,5 mg Methyl-4‑hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E 218) und 1 mg Propyl-4‑hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E 216).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Suspension zum Einnehmen

Weiße bis beige, opake, viskose Suspension

TALOXA ist kein Mittel der ersten Wahl zur Therapie von Epilepsien.

TALOXA wird nach sorgfältig durchgeführter Nutzen/Risiko-Abschätzung unter besonderer Beachtung einer Bluterkrankung - insbesondere aplastischer Anämie - und schwerer Lebertoxizität zur Anwen­dung bei der folgenden Indikation empfohlen. Das möglicherweise durch die Anwendung von TALOXA bedingte Risiko sollte abgewogen werden gegen Gefahren, die aus dem Fehlen einer alternativen Behandlung resultieren.

- Zur Kombinationsbehandlung mit anderen Antiepileptika von Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Lennox-Gastaut-Syndrom, die mit allen bisher zur Verfügung stehenden relevanten Antiepileptika nicht ausreichend behandelbar waren.

Nach 2 ‑ 3 Behandlungsmonaten sollte eine sorgfältige Bewertung der Wirksamkeit von TALOXA durchgeführt werden. Nur die Patienten, die während dieser Zeit eine klinisch bedeutende Herab­setzung der Anfallshäufigkeit oder des Schweregrades der Anfälle erreicht haben, sollten die Behand­lung fortführen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Patienten müssen vor Behandlungsbeginn über das mögliche Risiko bei der Einnahme von TALOXA informiert werden (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Patienten sollten darüber in Kenntnis gesetzt werden, dass die Anwendung von TALOXA in Verbindung gebracht wird mit aplastischer Anämie und Leberversagen, beides möglicherweise zum Tode führende Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

TALOXA sollte nur unter Aufsicht eines Neurologen oder eines Kinderarztes mit Fachkenntnis in der Epilepsiebehandlung angewendet werden.

LENNOX-GASTAUT-SYNDROM

Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren

Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika:

Wird TALOXA zusammen mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Valproinsäure verab­reicht, können deren charakteristische unerwünschte Arzneimittelwirkungen vermehrt auftreten (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Die TALOXA-Anfangsdosis von 600 – 1.200 mg/Tag wird in 2 oder 3 Einzelgaben verabreicht. Zu Beginn der TALOXA-Behandlung wird die Dosis der Begleitmedikamente Carbamazepin, Phenytoin, Pheno­barbital und/oder Valproinsäure um 20 ‑ 30 % reduziert. Die TALOXA-Dosis wird dann in Intervallen von etwa einer Woche in Schritten von 600 ‑ 1.200 mg/Tag bis auf ein Maximum von 3.600 mg/Tag erhöht, verabreicht in 3 bis 4 Einzelgaben. Bei Erhöhung der TALOXA-Dosis sollte eine Dosisanpassung von Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Valproinsäure in Betracht gezogen werden.

Die Wechselwirkungen sind dosisabhängig und unterliegen individuellen Schwankungen von Patient zu Patient. Daher sollten alle Dosisanpassungen der Begleitantiepileptika nicht nur aufgrund der Steady-State-Serumspiegel, sondern auch aufgrund klinischer Gesichtspunkte erfolgen.

Dosierung bei Kindern: Kinder von 4 bis 11 Jahren und Jugendliche von 12 bis 14 Jahren

Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika:

TALOXA kann in Kombination mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Valproinsäure die Häufigkeit der charakteristischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5 Wechsel­wirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Die TALOXA-Anfangsdosis von 7,5 bis 15 mg/kg täglich wird auf 2 oder 3 Einzelgaben verteilt. Zu Beginn der TALOXA-Therapie wird die Dosis der Begleitantiepileptika Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und/oder Valproinsäure um 20 ‑ 30 % reduziert. In Intervallen von wenigstens 1 Woche kann die TALOXA-Dosis in Schritten von 7,5 bis 15 mg/kg bis auf eine maximale Dosis von
45 mg/kg/Tag erhöht werden (jedoch auf nicht mehr als 3.600 mg/Tag), verabreicht in 3 bis
4 Einzelgaben. Bei Erhöhung der TALOXA-Dosis sollte eine Dosisanpassung von Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Valproinsäure in Betracht gezogen werden.

Die Wechselwirkungen sind dosisabhängig und unterliegen individuellen Schwankungen von Patient zu Patient. Daher sollten alle Dosisanpassungen der Begleitantiepileptika nicht nur aufgrund der Steady-State-Serumspiegel, sondern auch aufgrund klinischer Gesichtspunkte vorgenommen werden.

TALOXA Saft sollte in Millilitern verordnet werden (siehe unten stehende Tabelle zur Umrechnung der Dosen von Milligramm in Milliliter)

Die in der Tabelle genannten Dosen gelten nur für Patienten im Alter von 4 Jahren und älter. Diese Gesamttagesdosen sollten in Teildosen über den Tag verabreicht werden.

Tabelle 1: Gesamttagesdosis in ml für unterschiedliche Dosierungen und nach Gewicht des Kindes. Die Tagesdosis sollte in zwei, drei oder vier getrennten Dosen über den Tag verteilt verabreicht werden (siehe vorangegangener Absatz).

Tabelle 1		Gesamttagesdosis in ml, die über den Tag verteilt verabreicht werden soll
Körpergewicht	7,5		15	22,5	30	37,5	45
in kg	mg/kg		mg/kg	mg/kg	mg/kg	mg/kg	mg/kg
12	0,8		1,5	2,3	3,0	3,8	4,5
14	0,9		1,8	2,6	3,5	4,4	5,3
16	1,0		2,0	3,0	4,0	5,0	6,0
18	1,1		2,3	3,4	4,5	5,6	6,8
20	1,3		2,5	3,8	5,0	6,3	7,5
22	1,4		2,8	4,1	5,5	6,9	8,3
24	1,5		3,0	4,5	6,0	7,5	9,0
26	1,6		3,3	4,9	6,5	8,1	9,8
28	1,8		3,5	5,3	7,0	8,8	10,5
30	1,9		3,8	5,6	7,5	9,4	11,3
32	2,0		4,0	6,0	8,0	10,0	12,0
34	2,1		4,3	6,4	8,5	10,6	12,8
36	2,3		4,5	6,8	9,0	11,3	13,5
38	2,4		4,8	7,1	9,5	11,9	14,3
40	2,5		5,0	7,5	10,0	12,5	15,0

Ältere Patienten

Limitierte klinische Daten bei über 65‑jährigen Patienten, die mit TALOXA behandelt wurden, lassen Anwendungsbeschränkungen für Ältere nicht erkennen. Im Allgemeinen sollte jedoch bei älteren Patienten die Dosis vorsichtig erhöht werden.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TALOXA bei Kindern unter 4 Jahren ist nicht belegt.

Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit einer Kreatininclearance 50 ml/min sollte die Anfangsdosis halbiert und die folgende Dosistitration vorsichtig erfolgen.

Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Felbamat werden durch die Nahrung nicht beeinflusst.

TALOXA ist kontraindiziert bei Patienten mit

• einer aus der Vorgeschichte bekannten Bluterkrankung oder Leberfunktionsstörung,

• einer Überempfindlichkeit gegen Felbamat oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Information für Patienten: Patienten müssen vor Therapiebeginn darüber informiert werden, dass die Anwendung von TALOXA in Verbindung gebracht wird mit aplastischer Anämie und Leberversagen - beides möglicherweise zum Tode führende Erkrankungen.

Bluterkrankung: Eine Reihe von schwerwiegenden hämatologischen Nebenwirkungen, darunter Thrombopenie, Leukopenie, Panzytopenie, Anämie und aplastische Anämie, wurden in Verbindung mit der Anwendung von TALOXA berichtet.

Die schwerwiegendste dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist aplastische Anämie, die in 30 % der Fälle tödlich verlief. Die Häufigkeit wird auf ungefähr 1 Fall je 4.000 behandelte Patienten geschätzt. Dies entspricht einer starken Zunahme (100fach größer) gegenüber der erwarteten Häufigkeit (2 bis 5 Fälle je 1 Million Personen pro Jahr). Folglich sollte TALOXA nur bei Patienten mit refraktärem Lennox-Gastaut-Syndrom angewendet werden, wenn keine alternative Behandlung zur Verfügung steht.

Die Fälle von aplastischer Anämie wurden im Zeitraum zwischen 2 und 12 Monaten nach Therapie­beginn mit TALOXA diagnostiziert.

Allerdings kann die Schädigung der Knochenmarkszellen, die letzten Endes für die aplastische Anämie verantwortlich gemacht wird, bereits Wochen bis Monate früher stattfinden. Demnach bleibt nach Absetzen von TALOXA noch mehrere Monate das Risiko bestehen, eine aplastische Anämie zu ent­wickeln. Es ist nicht bekannt, ob dieses Risiko von der Dauer der Behandlung abhängt.

Demzufolge bleibt trotz unauffälligem Blutbild über einen langen Behandlungszeitraum mit TALOXA noch ein Risiko bestehen.

- Ein Gesamtblutbild muss vor Beginn der TALOXA-Therapie und alle zwei Wochen während der Behandlung erstellt werden.

- Falls die Blutbildkontrollen eine Neutropenie (neutrophile Granulozyten < 1.500/mm³) und/oder Thrombopenie (Thrombozyten < 150.000/mm³) zeigen, muss TALOXA abgesetzt und der Patient hinsichtlich des Verdachts auf eine aplastische Anämie untersucht werden.

- Auf die klinischen Symptome wie Ekchymosen, Petechien, Blutungen oder Symptome einer Infek­tion und/oder Anämie (Müdigkeit, Schwäche etc.) muss sorgfältig geachtet werden.

Falls diese Symptome auftreten sollten, muss sofort eine Gesamtblutbild-Kontrolle (inklusive Bestimmung der neutrophilen Granulozyten und der Thrombozyten) durchgeführt werden.

Lebertoxizität: Schwerwiegende Fälle von akutem Leberversagen (in 30 % der Fälle mit letalem Ausgang) wurden bei Patienten berichtet, die TALOXA eingenommen hatten.

- Leberfunktionswerte (AST, ALT, Bilirubin) müssen vor Therapiebeginn mit TALOXA bestimmt werden. Patienten mit Leberfunktionsstörungen dürfen nicht mit TALOXA behandelt werden.

- Während einer Behandlung mit TALOXA müssen die Leberfunktionswerte jede 2. Woche bestimmt werden. Patienten, bei denen sich klinisch signifikante Leberfunktionsstörungen entwickeln, dürfen TALOXA nicht weiter erhalten.

- Bei Patienten, bei denen klinische Symptome wie Gelbsucht, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerzen auftreten, müssen sofort die Leberfunktionswerte bestimmt werden.

TALOXA Saft enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

TALOXA Saft enthält Propyl-4‑Hydroxybenzoat (E 216) und Methyl-4‑Hydroxybenzoat (E 218), die Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen können.

TALOXA Saft enthält weniger als 1 mmol Natrium (2,9 mg) pro 5 ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Während der Einnahme von TALOXA müssen die Patienten gut hydratisiert sein, um die Wahr­scheinlichkeit einer Kristallurie zu reduzieren, von deren Auftreten sehr selten berichtet wurde.

Überempfindlichkeitsreaktionen

- TALOXA sollte bei Patienten mit einer bekannten allergischen Reaktion gegenüber anderen Carb­aminsäurederivaten mit Vorsicht eingesetzt werden.

- Über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischen Schocks, Stevens-Johnson-Syndrom, Ausschlag mit Blasenbildung und epidermaler Nekrolyse, wurde in Verbindung mit Felbamat berichtet. Diese traten in der Regel 2 ‑ 3 Wochen nach Therapiebeginn auf.

Symptome sind: Hautausschlag, Fieber, Schleimhautschwellung sowie Anaphylaxie, Leukopenie, Thrombozytopenie, erhöhte Leberfunktionswerte, Gelenk- und Muskelschmerzen, Rachenent­zündung. Im Falle einer Überempfindlichkeit gegenüber Felbamat ist TALOXA abzusetzen und eine geeignete symptomatische Therapie einzuleiten.

Absetzen von TALOXA

Antiepileptika, einschließlich TALOXA, sollten im Allgemeinen nicht plötzlich abgesetzt werden, da sonst die Gefahr einer zunehmenden Anfallshäufigkeit besteht. Wenn aber der Schweregrad der Nebenwirkungen ein sofortiges Absetzen erfordert, sollte dies bei sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen.

Patienten, bei denen TALOXA aufgrund schwerwiegender mit Felbamat in Zusammenhang stehender Nebenwirkungen abgesetzt wurde, sollten nicht erneut mit TALOXA behandelt werden.

Zunahme der Anfallshäufigkeit

Wie von anderen Antiepileptika ebenfalls berichtet, kann bei einigen Patienten eine Zunahme der Anfallshäufigkeit oder ein neuer Anfallstyp auftreten (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Dieses Phänomen kann die Folge einer Überdosierung, einer Verringerung der Serumkonzentration der Begleitanti­epileptika oder ein paradoxer Effekt sein.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Felbamat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Felbamat verändert den Serumspiegel von Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Valproinsäure und/oder deren Metaboliten.

Um die Gefahr potentieller Nebenwirkungen infolge von Arzneimittelwechselwirkungen möglichst gering zu halten, sollte die Dosierung von Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Valproinsäure dem Bedarfsfall entsprechend in Abhängigkeit von klinischen Symptomen und gegebenenfalls den Steady-State-Serumkonzentrationen reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Einfluss von Felbamat auf andere Antiepileptika

Carbamazepin:

Felbamat senkt den Steady-State-Serumspiegel von Carbamazepin um etwa 25 %, erhöht jedoch den Carbamazepinepoxidspiegel um etwa 50 %.

Phenytoin:

Felbamat hemmt die Phenytoin-Ausscheidung in Abhängigkeit von der Dosis. Die Phenytoin-Konzentration im Serum kann um 20 bis 60 % steigen.

Phenobarbital:

Felbamat erhöht bei einer Dosis von 1.200 mg zweimal täglich den AUC-Wert von Pheno­barbital um etwa 25 %.

Valproinsäure:

Bei einer Dosierung von 600 mg oder 1.200 mg zweimal täglich wurde ein dosisabhängiger, linearer Anstieg der Steady-State-Serumkonzentration von Valproat beobachtet. Unter der niedrigeren Felbamat-Dosis stieg der mittlere AUC-Wert um 28 % und die minimale Serumkonzentration von Valproat um 18 % an. Unter der höheren Felbamat-Dosis nahmen diese Werte proportional zu.

Clonazepam, Oxcarbazepin, Vigabatrin und Lamotrigin:

Obwohl Felbamat in Dosierungen von 1.200 mg alle 12 Stunden statistisch signifikante Veränderun­gen im pharmakokinetischen Verhalten von Clonazepam, Lamotrigin und Vigabatrin verursachte, waren diese Veränderungen minimal und klinisch nicht relevant. Keine Veränderungen wurden in der Pharmakokinetik des aktiven Monohydroxy-Metaboliten von Oxcarbazepin beobachtet. Da eine pharmakodynamische Interaktion von Felbamat mit einer dieser Substanzen nicht ausgeschlossen werden kann, soll die Dosisanpassung immer auf der Basis des klinischen Ansprechens und der Verträglichkeit erfolgen.

Einfluss anderer Antiepileptika auf Felbamat

Carbamazepin/Phenytoin/Phenobarbital:

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Felbamat und Carbamazepin bzw. Phenytoin kann der Steady-State-Serumspiegel von Felbamat um bis zu 20 % abfallen. Die gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital verursacht eine Reduzierung der Steady-State-Talkonzentration von Felbamat um ungefähr 35 %.

Valproinsäure:

Valproinsäure beeinflusst anscheinend die Ausscheidung von Felbamat kaum. Allerdings stellte man bei einer der Studien fest, dass der minimale Felbamat-Serumspiegel um ca. 50 % höher lag als unter einer Monotherapie mit TALOXA.

Wechselwirkungen zwischen Felbamat und nicht antiepileptisch wirkenden Mitteln

Orale Kontrazeptiva:

Felbamat reduzierte bei Frauen, die mit einem niedrig dosierten oralen Kombinations-Kontrazeptivum behandelt wurden, die AUC-Werte von Gestoden um 42 % und von Ethinylestradiol um 13 %. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von oralen Kontrazeptiva könnte verändert sein. Weitere Kombina­tionen wurden nicht untersucht.

Einfluss von Felbamat auf Cytochrom P450

Felbamat scheint sowohl ein Inhibitor als auch ein schwacher Aktivator von Cytochrom P450 beim Menschen zu sein. Mögliche Wechselwirkungen mit Arzneistoffen, die durch dieses Leberenzym metabolisiert werden, lassen sich deshalb nicht ausschließen. Es hat sich gezeigt, dass Felbamat ein Substrat für CYP3A4 und CYP2E1 ist, aber die Hemmung dieser Stoffwechselwege lässt keine Folgen in Bezug auf die Pharmakokinetik erwarten.

Schwangerschaft:

Die Sicherheit der Anwendung von Felbamat in der Schwangerschaft ist bisher nicht ausreichend belegt. Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine Felbamat-bedingte Fertilitätsstörung oder Schädigung des Feten, die Plazentaschranke wird jedoch von Felbamat passiert. Da sich Reproduktionsstudien am Tiermodell nicht unmittelbar auf den Menschen übertragen lassen und aufgrund der Möglichkeit einer fetalen Knochenmarkssuppression soll TALOXA während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit:

Felbamat geht in die Muttermilch über. Aufgrund des möglichen Risikos einer durch Felbamat indu­zierten Knochenmarkssuppression bei Säuglingen darf TALOXA stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es können bei Patienten Schwindel oder Benom­menheit auftreten, so dass Patienten vor der Ausführung möglicherweise gefährlicher Aktivitäten gewarnt werden sollten.

Während der Anwendung von TALOXA kommt es vermehrt zu Blutdyskrasie (siehe Abschnitt 4.4), einschließlich aplasti­scher Anämie. Weitere schwerwiegende hämatologische unerwünschte Ereignisse waren seltene Fälle von Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Anämie oder deren Kombination, einschließlich Panzytopenie. Einige davon traten in Zusammenhang mit einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion auf (siehe Abschnitt 4.4). Es wurde von einigen Fällen schwerer Hepatitis, einschließlich akuten Leberversagens mit Todesfolge, durch Felbamat berichtet (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Unerwünschte Ereignisse bei erwachsenen Patienten, die während einer Therapie mit TALOXA in klinischen Studien aufgetreten sind und welche als therapieabhängig eingestuft wurden, sind in Tabelle 2, pro Organkategorie und mit der jeweiligen Häufigkeit, verzeichnet.

Tabelle 2. Mit der Behandlung in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) (CIOMS III)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten:	Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Anämie oder deren Kombination, einschließlich Panzytopenie, Blutdyskrasie (siehe Abschnitt 4.4), einschließlich aplastischer Anämie
Erkrankungen des Immunsystems Selten:	Anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4)
Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen Häufig: Gelegentlich:	Gewichtsabnahme, Anorexie Hypophosphatämie
Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich:	Sprechstörungen, Depression, Stupor, Angst
Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Selten:	Schlaflosigkeit, Somnolenz, Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen Erhöhte Krampfanfallshäufigkeit (siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkrankungen Häufig:	Doppeltsehen, Sehstörungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Sehr selten:	Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominalschmerzen Obstipation
Leber- und Gallenerkrankungen Sehr selten:	Schwere Hepatitis, akutes (manchmal tödliches) Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Selten:	Hautausschlag Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, Ausschlag mit Blasenbildung, toxische epidermale Nekrolyse) (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr selten:	Kristallurie
Allgemeine Erkrankungen und Be­schwerden am Verabreichungsort Häufig: Gelegentlich:	Müdigkeit Gangstörungen

Bei Kindern zeigte sich ein ähnliches Nebenwirkungsprofil.

Zusätzlich wurden bei Kindern häufig Infektionen der oberen Atemwege beobachtet. Ein Zusammen­hang mit der Behandlung ist jedoch nicht wahrscheinlich.

Patienten, die während der klinischen Studien unabsichtlich Felbamat-Überdosen - zwischen 4.000 und 12.000 mg/Tag - im Rahmen einer Kombinationstherapie oder als Monotherapie einnahmen, zeigten unerwünschte Arzneimittelwirkungen geringeren bis mittleren Schweregrades.

Dazu gehörten Schwindel, Verstopfung, Purpura, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gewichts­abnahme, Fieber, Mittelohrentzündung, Somnolenz und leichte Tachykardie (100 Schläge/Minute).

Des Weiteren wurde nach Markteinführung von Überdosierungen mit bis zu 40.000 mg Felbamat berichtet. Die meisten Patienten erholten sich ohne Folgen. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen umfassten Ataxie, Nystagmus, Doppeltsehen, ausgeprägte Unruhe, Kristallurie und Koma.

Von Todesfällen bei Patienten, die eine Überdosis von verschiedenen Mitteln einschließlich TALOXA eingenommen hatten, wurde berichtet.

Im Falle einer Überdosierung sollten Allgemeinmaßnahmen ergriffen werden. Es ist nicht bekannt, ob Felbamat dialysierbar ist.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nervensystem, Antiepileptika.

ATC-Code: N03A X10

Felbamat stellt sowohl chemisch als auch pharmakologisch gesehen ein neues Antiepileptikum dar. Es ist ein Dicarbamat, das sich strukturell von bisher bekannten Carbamaten unterscheidet. Der genaue Wirkmechanismus ist bisher nicht bekannt.

In‑vitro‑Untersuchungen zur Rezeptorbindung zeigten, dass Felbamat keine bzw. nur schwache Hemmwirkung auf die GABA- und Benzodiazepin-Rezeptorbindung aufweist. Darüber hinaus zeigte Felbamat keine exzitotoxischen und antagonistischen Wirkungen gegenüber der Neurotoxizität von NMDA, Kainat oder Quisqualat, woraus sich schließen lässt, dass Felbamat kein NMDA-Antagonist ist.

In präklinischen pharmakologischen Untersuchungen wurde die antikonvulsive Wirkung von Felbamat in verschiedenen Epilepsiemodellen gezeigt. Felbamat ist sowohl beim maximalen Elektroschock­versuch bei Mäusen als auch beim subkutanen Pentylentetrazol-Krampftest wirksam. Felbamat ist auch effektiv bei Krampfanfällen, die durch Picrotoxin oder Bicucullin ausgelöst wurden. Aus der Wirksamkeit von Felbamat bei chemisch und durch maximalen Elektroschock experimentell ausgelösten Anfällen lässt sich schließen, dass die antiepileptische Wirkung des Arzneimittels über eine Erhöhung der Anfallsschwelle und eine Verhinderung der Krampfausbreitung erfolgt.

In fünf kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit fokalen Anfällen, mit und ohne sekundärer Generalisierung, und in einer Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom erwies sich Felbamat als wirksam. In der letztgenannten Studie wurden Patienten mit atonischen Anfällen, atypischen Absencen und generalisierten tonisch-klonischen Anfällen aufgenommen. In dieser Studie war bei Dosierungen bis zu 45 mg/kg/Tag bzw. maximal 3.600 mg/Tag eine Korrelation zwischen der Serumkonzentration und der Anfallskontrolle nachweisbar.

Felbamat erwies sich in Einzelgaben von 1.200 mg wie auch bei zweimal täglicher Verabreichung von 200 bis 600 mg über maximal 28 Tage bei gesunden Probanden als gut verträglich. Bei erwachsenen Patienten wurde die zweimal tägliche Verabreichung von 800 mg über maximal
28 Tage oder auch eine Behandlung mit zweimal täglich 1.200 mg über bis zu 6 Wochen ebenfalls gut toleriert. In diesen Studien traten bei den wichtigsten Organsystemen (ZNS, Herz-Kreislauf-System, blutbildendes System, Niere, Leber und Respirationstrakt) keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen auf.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bioverfügbarkeit:

Nach oraler Verabreichung von ¹⁴C‑Felbamat bei gesunden Männern waren etwa 90 % der jeweils verabreichten Dosis im Urin und weniger als 5 % im Stuhl wiederauffindbar. Die absolute systemische Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Felbamat wird demnach gut resorbiert.

Metabolismus:

Ein Vergleich von AUC-Werten ergab, dass mehr als 85 % der Serumradioaktivität mit unverändertem Felbamat assoziiert waren.

Neben unverändertem Felbamat konnten folgende Metaboliten im Urin identifiziert werden:

p‑Hydroxyphenyl-Felbamat, 2‑Hydroxy-Felbamat, Monocarbamatderivate von Felbamat und polare Metabolite von Felbamat (u. a. auch Felbamatkonjugate).

In Studien mit Einzel- und Mehrfachgaben von Felbamat an gesunden Probanden oder Patienten vari­ierte die Zeit bis zum Erreichen der Serumhöchstkonzentration (T_max) zwischen 2 und 6 Stunden nach Verabreichung. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Felbamat liegt zwischen 15 und 23 Stunden.

Nach Einzel- oder Mehrfachgabe an gesunden männlichen Probanden und Epilepsie-Patienten zeigte Felbamat bis zu einer Tagesdosis von 3.600 mg ein lineares pharmakokinetisches Verhalten mit dosislinearem Anstieg der AUC- und C_max‑Werte.

Proteinbindung:

Felbamat wird zu 22 % bis 25 % reversibel an humane Serumproteine, insbesondere Albumin, gebun­den.

Serumkonzentration:

In kontrollierten klinischen Studien entfaltete Felbamat seine Wirksamkeit bei mittleren Serumkonzen­trationen zwischen 32 Mikrogramm/ml und 82 Mikrogramm/ml. In einer Studie mit Lennox-Gastaut-Syndrom-Patienten wurde bei mittleren Felbamat-Konzentrationen von 18 Mikrogramm/ml bereits eine Wirkung auf atonische Anfälle beobachtet. Bei manchen Patienten wurde bei der Behandlung mit Dosen, die innerhalb des empfohlenen Bereichs lagen, Felbamat-Spiegel bis zu 137 Mikrogramm/ml gemessen, die gut toleriert wurden.

Verteilung:

Felbamat bzw. seine Metaboliten passieren die Blut-Hirn-Schranke.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

In einer Pharmakokinetikstudie mit Einzelgabe waren die Clearance und Exkretion von Felbamat erniedrigt und die Halbwertszeit in Abhängigkeit vom Schweregrad der Niereninsuffizienz erhöht. Die Felbamat-Exposition (als AUC-Wert) war bei Patienten mit einer Kreatininclearance von 50 ml/min um etwa 100 % erhöht im Vergleich mit der Kontrollgruppe (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Felbamat werden durch Nahrung nicht beeinflusst.

In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zur Mutagenität verliefen negativ.

In Tierversuchen an Ratten und Kaninchen konnte für Felbamat keine toxische Wirkung auf die Reproduktionsfähigkeit festgestellt werden.

Ebensowenig war eine teratogene Wirkung oder ein Einfluss auf den Geburtsvorgang bzw. die Lakta­tion zu verzeichnen.

Untersuchungen zur akuten Toxizität wurden an Mäusen (p.o.; i.p.), Ratten (p.o.; i.p.) und Hunden (p.o.) durchgeführt. Die orale LD₅₀ lag bei Mäusen und Ratten über 5 g/kg und beim Hund über 2 g/kg.

Das Vergiftungsbild war vor allem gekennzeichnet durch: Ptosis, Ataxie, Tremor, reduzierte Aktivität und reduzierten Muskeltonus.

In Verträglichkeitsstudien am Tier, die bis zu einem Jahr dauerten, traten bei Ratten Veränderungen in der Leber auf, welche auf eine Enzyminduktion bei der Metabolisierung des Arzneimittels hindeuten. In 2‑Jahres-Studien an Mäusen und Ratten war kein Anstieg der benignen, malignen oder Gesamt­tumorrate zu verzeichnen. Bei Ratten wurden in der hohen Dosis vermehrt interstitielle Hodentumoren beobachtet, nicht jedoch in den Gruppen mit niedriger Dosierung oder in den 1‑Jahres-Studien an Ratten oder Hunden bzw. den 2‑Jahres-Studien bei Mäusen.

Derartige Tumoren sind bei Ratten nicht ungewöhnlich, beim Menschen jedoch selten. Die Relevanz dieses Befundes für den Menschen ist ungewiss.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420), Glycerol, Mikrokristalline Cellulose, Carmellose-Natrium, Dimeticon, Saccharin-Natrium, Methyl-4‑hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E218), Polysorbat 80, Propyl-4‑hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E 216), Natriumbenzoat (E 211), Prosweet „G“ #859*, gereinigtes Wasser.

* Prosweet „G“ #859 enthält Glycerol, Vanillin, Ethylmaltol.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

1 Monat nach dem ersten Öffnen der Flasche

6.4 Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Die Flasche fest verschlossen aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

230 ml in einer Glasflasche.

Klinikpackung mit 2.300 ml (10*230 ml) in Glasflaschen.

Eine 5,0‑ml-Dosierspritze mit CE‑Kennzeichnung für die orale Anwendung liegt der Packung bei (siehe Abschnitt 6.6).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vor Gebrauch gut schütteln.

Bei TALOXA Saft liegt eine 5,0‑ml‑Dosierspritze mit CE‑Kennzeichnung bei, die in 0,1‑ml‑Schritten graduiert ist. Die 0,1‑ml‑Linie dient zur Abmessung einer Dosis von 12 mg, die 0,5‑ml‑Linie von 60 mg, und die 5‑ml‑Linie von 600 mg Felbamat.

Es bestehen keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. Inhaber der Zulassung

MSD SHARP & DOHME GMBH

Lindenplatz 1

85540 Haar

Postanschrift:

Postfach 1202

85530 Haar

Tel.: 0800/673 673 673

Fax: 0800/673 673 329

E-Mail: e-mail@msd.de

TALOXA Saft, Suspension zum Einnehmen: 30639.00.01

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Zulassung: 15.05.1995

Datum der letzten Verlängerung: 08.01.2009

10. Stand der Information

Januar 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig