Document: 14.12.2005   Fachinformation (deutsch) change

• 16.03.2011   Fachinformation (deutsch)
• 14.12.2005   Fachinformation (deutsch)

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F a c h i n f o r m a t i o n

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Tamoxifen 10 Heumann

Tabletten mit 10 mg Tamoxifen

Tamoxifen 20 Heumann

Tabletten mit 20 mg Tamoxifen

Tamoxifen 30 Heumann

Tabletten mit 30 mg Tamoxifen

Tamoxifen 40 Heumann

Tabletten mit 40 mg Tamoxifen

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Tamoxifen 10 Heumann

1 Tablette enthält:

15,2 mg Tamoxifencitrat (entspr. 10 mg Tamoxifen).

Tamoxifen 20 Heumann

1 Tablette enthält:

30,4 mg Tamoxifencitrat (entspr. 20 mg Tamoxifen).

Tamoxifen 30 Heumann

1 Tablette enthält:

45,6 mg Tamoxifencitrat (entspr. 30 mg Tamoxifen).

Tamoxifen 40 Heumann

1 Tablette enthält:

60,8 mg Tamoxifencitrat (entspr. 40 mg Tamoxifen).

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Tamoxifen 10 Heumann

Die Tabletten sind nicht zur Teilung vorgesehen.

Tamoxifen 20/30 Heumann

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

Tamoxifen 40 Heumann

Zur Erleichterung der Einnahme sind die Tabletten teilbar. Die Tablettenhälften bzw. –viertel sind nach der Teilung direkt nacheinander einzunehmen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Adjuvante Therapie nach Primärbehandlung des Mammakarzinoms.

- Metastasierendes Mammakarzinom.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Im allgemeinen liegt die Dosierung zwischen 20 und 40 mg Tamoxifen täglich. In der Regel ist die Dosis von 20 mg ausreichend wirksam.

Art und Dauer der Anwendung

Tamoxifen Heumann - Tabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit (ca. 1 Glas Wasser) zu den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Behandlung mit Tamoxifen Heumann ist in der Regel eine Langzeittherapie und sollte durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.

In der adjuvanten Behandlung des frühen hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms wird zurzeit eine Behandlungsdauer von mindestens 5 Jahren empfohlen. Die optimale Dauer der Tamoxifen-Therapie bleibt weiterhin zu untersuchen.

4.3 Gegenanzeigen

Tamoxifen Heumann darf bei Überempfindlichkeit gegen Tamoxifen/Tamoxifencitrat oder einen der sonstigen Bestandteile nicht eingenommen werden.

Bei schwerer Thrombozytopenie, Leukozytopenie oder Hypercalcämie ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und bei Verordnung eine beson­ders sorgfältige ärztliche Überwachung.

Kinder dürfen nicht mit Tamoxifen behandelt werden.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wegen des erhöhten Risikos für das Auftreten von Endometriummalignomen durch Tamoxifen sollten bei vaginalen Blutungen in der Postmenopause und irregulären Blutungen in der Prämenopause die Ursachen umgehend geklärt werden.

Nicht hysterektomierte Patientinnen sollten jährlich gynäkologisch im Hinblick auf Endometriumveränderungen untersucht werden. Bei Patientinnen mit Tumormetasta­sen sollte der Arzt über die Häufigkeit der Untersuchungen entscheiden.

Zur Beginn der Therapie mit Tamoxifen Heumann sollte eine augenärztliche Unter­suchung erfolgen. Treten unter der Therapie mit Tamoxifen Heumann Veränderun­gen der Sehkraft auf, so ist eine augenärztliche Untersuchung dringend vorzu­nehmen, da sich manche im Frühstadium erkannten Veränderungen nach dem Absetzen der Therapie zurückbilden.

Sonstige Hinweise

Regelmäßige Kontrollen des Blutbildes, einschließlich der Thrombozyten, der Leberfunktion und des Kalziums im Serum sollten erfolgen.

Bei den publizierten Einzelfällen von ausgeprägter Hypertriglyceridämie unter Tamoxifen-Behandlung lag meist eine Fettstoffwechselstörung zugrunde. Eine Kontrolle der Triglyceride im Serum kann sinnvoll sein.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Während der Behandlung mit Tamoxifen sollten keine Hormonpräparate, insbeson­dere keine östrogenhaltigen (z. B. “die Pille") eingenommen werden, da eine gegen­seitige Wirkungsminderung möglich ist.

Zusammen mit Tamoxifen sollten keine Thrombozytenaggregationshemmer verab­reicht werden, um die Blutungsgefahr während einer möglichen thrombozytopeni­schen Phase nicht zu erhöhen.

Bei gemeinsamer Gabe von Tamoxifen und Antikoagulantien vom Cumarin-Typ kann es zu einer Veränderung der Gerinnungsverhältnisse kommen (Verlängerung der Prothrombinzeit). Die gleichzeitige Verabreichung beider Medikamente erfordert daher eine sorgfältige Überwachung des Gerinnungsstatus (vor allem bei Behand­lungsbeginn).

Tamoxifen und seine Hauptmetaboliten sind potente Inhibitoren von Oxidasen des Cytochrom-P-450 Systems. Der Effekt von Tamoxifen auf den Metabolismus und die Exkretion anderer zytotoxischer Arzneimittel, die wie u. a. Cyclophosphamid durch diese Enzyme aktiviert werden, ist nicht bekannt. 

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung von Tamoxifen in der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 13.2).

Tamoxifen Heumann darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden. Daher sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor Behandlungsbeginn ausge­schlossen werden. Während der Behandlung sollte eine sichere nicht-hormonelle Antikonzeption gewährleistet sein.

Tamoxifen Heumann bewirkt beim Menschen in einer Dosis von 20 mg bid. eine Laktationshemmung. Die Milchproduktion setzt auch nach Absetzen der Therapie nicht wieder ein. Stillen ist deshalb während der Therapie nicht möglich. Es ist entweder das Stillen zu unterlassen oder Tamoxifen Heumann für die Dauer der Stillperiode nicht einzusetzen.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig:	10 %
häufig:	1 % - < 10 %
gelegentlich	0,1 % - < 1 %
selten:	0,01 % - < 0,1 %
sehr selten:	< 0,01 % einschließlich Einzelfällen

allgemein:

Hitzewallungen treten sehr häufig auf, sie sind zum Teil auf die antiöstrogene Wirkung des Tamoxifens zurückzuführen.  

Häufig ist das Ansprechen auf Tamoxifen zunächst von Knochenschmerzen und Schmerzen im Bereich des erkrankten Gewebes begleitet.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Veränderungen des Blutbildes wie vorüber­gehende Anämie, Neutropenie und vorübergehende Thrombo­zytopenie meist mit Werten von 80 000 bis 90 000/µl, gelegentlich auch darunter, können auftreten. Sehr selten kam es zu schweren Neutropenien und Panzytopenien.

Endokrine Störungen

Bei Patientinnen mit Knochenmetastasen wurde gelegentlich eine Hypercalcämie beobachtet, vor allem zu Beginn der Therapie.

Stoffwechselstörungen

Flüssigkeitsretention wird häufig beobachtet.
Tamoxifen kann häufig zum Anstieg der Serum-Triglyceride führen, sehr selten auch zu schweren Hypertriglyceridämien, z. T. mit einer Pankreatitis einhergehend.

Störungen des Nervensystems

Benommenheit und Kopfschmerzen können auftreten.

Störungen der Augen

Häufig treten Sehstörungen durch Katarakte, Corneatrübungen und/oder Retinopathien auf, die nur z. T. reversibel sind. Das Risiko für Katarakte steigt mit der Dauer der Tamoxifeneinnahme.   

Störungen der Gefäße

Häufig können Thrombosen und Embolien auftreten. Die Häufigkeit von venösen Thromboembolien ist bei gleichzeitiger Chemotherapie erhöht.

Störungen der Atmungsorgane

Sehr selten wurde über interstitielle Pneumonitis berichtet. 

Störungen des Verdauungstrakts

Übelkeit kann häufig und Erbrechen gelegentlich vorkommen. 

Störungen der Leber und der Galle

Änderungen der Leberenzymwerte und Entwicklung einer Fettleber wurden beobachtet. Selten kam es zu Cholestase, Hepatitis und Ikterus. In einem Fall wurde über Agranulozytose mit Leberzellnekrose berichtet.

Störungen der Haut und des Bindegewebes

Selten kommt es zu Überempfindlichkeits­reaktionen, einschließlich eines angioneurotischen Ödems.

Hautausschlag wurde beobachtet, sehr selten als Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder bullöser Pemphigus. Alopezie kann häufig auftreten.

Störungen der Fortpflanzungsorgane

Sehr häufig wird über Fluor vaginalis und häufig über Pruritus vulvae berichtet. Vaginale Blutungen, Myome des Uterus und Ovarialzysten können auftreten.

Bei Patientinnen in der Prämenopause kommt es sehr häufig zu Zyklusveränderungen bis hin zur völligen Unterdrückung der Menstruation.

Unter einer Therapie mit Tamoxifen können vermehrt proliferative Veränderungen am Endometrium in Form von Endometriumhyperplasie, Endometriumpolypen und Endometriummalignomen auftreten. Aktuellen Erkenntnissen zufolge steigt mit zunehmender Dauer einer Behandlung mit Tamoxifen das Risiko eines Endo­metriumkarzinoms auf das 2 bis 4fache gegenüber nicht mit Tamoxifen therapierten Frauen an.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Über Überdosierung beim Menschen ist wenig bekannt. Bei Dosierungen von 160 mg/m² tgl. und darüber traten EKG-Veränderungen (Verlängerung der QT-Zeit) und bei 300 mg/m² tgl. Neurotoxizität (Tremor, Hyperreflexie, Gangunsicherheit und Schwindel) auf. 

Bei Überdosierung ist theoretisch mit einer Verstärkung antiöstrogener Neben­wirkungen zu rechnen. Tierexperimentelle Untersuchungen mit extremer Über­dosierung (100 - 200fache therapeutische Dosis) lassen den Schluss zu, dass auch östrogene Wirkungen möglich sind.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Es ist deshalb eine symptomatische Behandlung einzuleiten.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiöstrogen, ATC-Code: L02BA01

Tamoxifen hemmt kompetitiv die Bindung von Östrogenen an zytoplasmatische Hormon­rezeptoren. Infolgedessen kommt es zu einer Abnahme der Zellteilung in östrogenabhängigen Geweben. Beim metastasierenden Mammakarzi­nom tritt in ca. 50 – 60 % der Fälle eine vollständige oder teilweise Remission vor allem von Weichteil- und Knochenmetastasen ein, wenn das Vorhandensein von Östrogenrezeptoren im Tumorgewebe nachgewiesen wurde. Bei negativem Hormonrezeptorstatus, insbesondere der Metastasen werden nur in ca. 10 % objektive Remissionen beobachtet.  

Bei Frauen mit östrogenrezeptor-positiven Tumoren oder Tumoren mit unbekanntem Rezeptorstatus wurden bei adjuvanter Tamoxifentherapie signifikant weniger Rezidive und eine erhöhte 10-Jahres-Überlebensrate nachgewiesen, wobei mit einer 5-jährigen Behandlung ein erheblich größerer Effekt erzielt wurde als bei einer Behandlungsdauer von 1 oder 2 Jahren. Es zeichnet sich ab, dass dieser Nutzen unabhängig vom Alter und Menopausenstatus sowie von der Tamoxifendosis und einer zusätzlichen Chemotherapie ist.

5.2 Pharmakokinetitische Eigenschaften

Tamoxifen wird gut resorbiert. Die maximalen Serumspiegel werden 4 bis 7 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht. Mit 98 % ist die Plasmaeiweißbindung hoch. Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt im Mittel 7 Tage. Tamoxifen wird in beträchtlichem Ausmaß metabolisiert. Der Haupt­metabolit im Serum, N-Desmethyltamoxifen, und weitere Metaboliten besitzen nahezu gleiche antiöstrogene Eigenschaften wie die Muttersub­stanz. Tamoxifen und seine Metaboliten akkumulieren in Leber, Lunge, Gehirn, Bauchspeicheldrüse, Haut und Knochen. Aufgrund eines ausgeprägten enterohepatischen Kreislaufs kumuliert Tamoxifen bei Dauertherapie im Serum. Bei einer Dosierung von 20 - 40 mg/Tag wird frühestens nach 4 Wochen ein steady state erreicht.

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Stuhl in Form von verschiedenen Metaboliten.

Bioverfügbarkeit

Tamoxifen 10 Heumann

Tamoxifen 10 Heumann ist dosisproportional zu Tamoxifen 20 Heumann.

Tamoxifen 20 Heumann

Eine im Jahr 1991 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung (randomisierte single dose cross-over Studie) an 36 männlichen Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Tamoxifen:

	Tamoxifen 20 Heumann	Referenzpräparat
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-L): ng·h/ml	2030 ± 470	2070 ± 540
Maximale Plasmakonzentration (Cmax): ng/ml	30,7 ± 6,3	31,0 ± 8,8
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): h	5,3 ± 1,3	5,3 ± 0,8

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.

Mittlere Tamoxifen-Plasmaspiegelverläufe von Tamoxifen 20 Heumann und einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

N-Desmethyltamoxifen:

	Tamoxifen 20 Heumann	Referenzpräparat
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-L): ng·h/ml	3590 ± 780	3330 ± 1000
Maximale Plasmakonzentration (Cmax): ng/ml	11,6 ± 1,8	13,3 ± 8,5
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): h	54,9 ± 39,3	68,2 ± 50,8

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.

Mittlere N-Desmethyltamoxifen-Plasmaspiegelverläufe von Tamoxifen 20 Heumann und einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Tamoxifen 30 Heumann

Eine im Jahr 1991 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung (randomisierte single dose cross-over Studie) an 36 männlichen Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat die in der nachfolgenden Tabelle zusammengefassten statistischen Parameter.

Tamoxifen 40 Heumann

Tamoxifen 40 Heumann ist dosisproportional zu Tamoxifen 30 Heumann.

Tamoxifen:

	Tamoxifen 30 Heumann	Referenzpräparat
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-L): ng·h/ml	3150 ± 750	3200 ± 1050
Maximale Plasmakonzentration (Cmax): ng/ml	47,7 ± 15,6	43,4 ± 11,7
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): h	4,1 ± 1,5	5,0 ± 2,2

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.

Mittlere Tamoxifen-Plasmaspiegelverläufe von Tamoxifen 30 Heumann und einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

N-Desmethyltamoxifen:

	Tamoxifen 30 Heumann	Referenzpräparat
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-L): ng·h/ml	6540 ± 2030	5990 ± 1730
Maximale Plasmakonzentration (Cmax): ng/ml	19,2 ± 5,5	18,0 ± 4,1
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): h	27,2 ± 22,6	48,3 ± 32,1

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.

Mittlere N-Desmethyltamoxifen-Plasmaspiegelverläufe von Tamoxifen 30 Heumann und einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität (LD₅₀)

Die akute Toxizität von Tamoxifen wurde an Mäusen und Ratten geprüft. Die LD₅₀ oral betrug 3 und 2,5 g/kg Körpergewicht (KG), die LD₅₀ i. v. jeweils ca. 62,5 mg/kg KG.

b) Chronische Toxizität

Versuche zur chronischen Toxizität wurden bei Ratten und Mäusen bis zu einer Dauer von 15 Monaten durchgeführt. Die Tierspezies zeigten histopathologische Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen, die sich durch die pharmakologischen Eigenschaften von Tamoxifen erklären ließen und in der Regel reversibel waren. Außerdem wurde das Auftreten von Katarakten beobachtet.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen in unterschiedlichen In vivo- und In vitro-Systemen belegen, dass Tamoxifen nach hepatischer Aktivierung ein genotoxisches Potential besitzt.

In Langzeitstudien wurden Lebertumore bei Ratten und Gonadentu­more bei Mäusen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Aus klinischen Berichten liegen Hinweise auf ein erhöhtes Risiko der Ausbildung von Tumoren des Endometriums vor.

d) Reproduktionstoxizität

Tamoxifen verhindert in niedrigen Konzentrationen die Implantation und führt in Dosierungen oberhalb von 2 mg/kg KG/Tag zu Aborten. Embryotoxizitätsstudien an mehreren Tierspezies haben keine Hinweise auf teratogene Effekte ergeben, em­bryoletale Wirkungen traten bei Kaninchen ab einer Dosis von 0,5 mg/kg KG/Tag auf.

Die intra-uterine Exposition von Mäusen während der Fetalentwicklung sowie die Behandlung neugeborener Ratten und Mäuse mit Tamoxifen hat Schädigungen der weiblichen Reproduktionsorgane zur Folge, die im Erwachsenenalter nachweisbar sind. Auch erwachsene weibliche Tiere zeigen nach Langzeitbehandlung regressive Veränderungen der Reproduktionsorgane bei Dosierungen oberhalb von 0,05 mg/kg KG/Tag. Bei männlichen Ratten sind nach Kurz- und Langzeitbehandlung eine durch die Hemmung der Gonadotropinsekretion in der Hypophyse ausgelöste Re­duktion des Hodengewichts und der Spermiogenese beschrieben.

6.1 Sonstige Bestandteile

Calciumhydrogenphosphat, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium, Povidon, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt für alle Darreichungsformen 5 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr eingenommen werden!

6.4 Besondere Lagerhinweise

Im Originalbehältnis und nicht über 30°C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackungen mit 30 (N1) und 100 (N3) Tabletten

Klinikpackung (gebündelt): 300 (10 x 30) Tabletten

6.6 Besondere Entsorgungsmaßnahmen

Die Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG hat sich dem Rücknahme- und Verwertungssystem Vfw-REMEDICA angeschlossen. Dieses Arzneimittel soll daher nicht dem Restmüll beigefügt, sondern zusammen mit seiner Verpackung bei an Vfw-REMEDICA teilnehmenden Apotheken abgegeben werden.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

Heumann Pharma
GmbH & Co. Generica KG
Südwestpark 50
90449 Nürnberg
Telefon/Telefax: 0700 4386 2667
Internet: www.heumann.de

8. Zulassungsnummer

Tamoxifen 10 Heumann: 11210.00.00

Tamoxifen 20 Heumann: 11210.01.00

Tamoxifen 30 Heumann: 11210.02.00

Tamoxifen 40 Heumann: 11210.03.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Tamoxifen 10 Heumann: 02.06.1989/02.06.2004

Tamoxifen 20 Heumann: 02.06.1989/02.06.2004

Tamoxifen 30 Heumann: 12.06.1989/02.06.2004

Tamoxifen 40 Heumann: 08.06.1989/02.06.2004

10. Stand der Information

Dezember 2005

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig