Tamoxifen AL 10

Tamoxifen 10 mg pro Tablette

Tamoxifen AL 20

Tamoxifen 20 mg pro Tablette

Tamoxifen AL 30

Tamoxifen 30 mg pro Tablette

Wirkstoff: Tamoxifen

1 Tablette enthält:

15,2 mg Tamoxifencitrat (entspr. 10 mg Tamoxifen)

1 Tablette enthält:

30,4 mg Tamoxifencitrat (entspr. 20 mg Tamoxifen)

1 Tablette enthält:

45,6 mg Tamoxifencitrat (entspr. 30 mg Tamoxifen)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

Runde, weiße Tablette mit Bruchrille auf der einen Seite und Prägung „10“ auf der anderen Seite.

Runde, weiße, bikonvexe Tablette mit ein­seitiger Bruchrille.

• Adjuvante Therapie nach Primärbe­handlung des Mammakarzinoms.

• Metastasierendes Mammakarzinom.

In der Regel ist die Dosis von 20 mg aus­reichend wirksam.

Tamoxifen AL ist kontraindiziert bei Kin­dern (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Tamoxifen AL Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) zu den Mahlzeiten einzunehmen.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Tamoxifen AL ist in der Regel eine Langzeittherapie und sollte durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.

In der adjuvanten Behandlung des frühen Hormonrezeptor-positiven Mammakarzi­noms wird zurzeit eine Behandlungs­dauer von mindestens 5 Jahren empfohlen. Die optimale Dauer der Tamoxifen-Therapie bleibt weiterhin zu untersuchen.

- Bekannte Überempfindlichkeit gegen­über Tamoxifen oder einen der son­stigen Bestandteile des Arzneimittels.

- Kinder dürfen nicht mit Tamoxifen be­handelt werden.

- Schwangerschaft.

- Stillzeit.

Bei schweren Thrombozytopenien, Leuko­zytopenien oder Hypercalcämien ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung er­forderlich und bei Verordnung eine be­sonders sorgfältige ärztliche Überwachung notwendig.

Während der Anwendung von Tamoxifen AL sollte das Blutbild, das Serumcalcium so­wie die Leberfunktion regelmäßig kon­trolliert werden. Eine Kontrolle der Tri­glyceride im Serum kann sinnvoll sein.

Wegen des erhöhten Risikos für das Auf­treten von Endometriummalignomen durch Tamoxifen sollten bei vaginalen Blutun­gen in der Postmenopause und irregulären Blutungen in der Prämenopause die Ur­sachen umgehend geklärt werden.

Nicht hysterektomierte Patientinnen sollten jährlich gynäkologisch im Hinblick auf Endo­metriumveränderungen untersucht werden. Bei Patientinnen mit Tumormetastasen sollte der Arzt über die Häufigkeit der Untersu­chungen entscheiden.

Zu Beginn der Therapie mit Tamoxifen sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen. Treten unter der Behandlung mit Tamoxifen AL Veränderungen der Sehkraft auf, so ist eine augenärztliche Untersuchung dringend vorzunehmen, da sich manche im Frühstadium erkannte Veränderungen nach dem Absetzen der Therapie zurückbilden.

Aus klinischen Studien wurden Einzel­fälle von Zweitmalignomen an anderen Organen als dem Endometrium und der kontralateralen Brust nach einer Behand­lung mit Tamoxifen bekannt. Bisher konnte kein Kausalzusammenhang mit Tamoxifen hergestellt werden, so dass die klinische Bedeutung der Befunde ungeklärt ist.

In einer nicht-kontrollierten Studie mit 28 Mädchen im Alter von 2 - 10 Jahren mit dem McCune-Albright-Syndrom wurden in einem Zeitraum von bis zu 12 Mona­ten 20 mg Tamoxifen täglich verabreicht. Dabei erhöhte sich das mittlere Uterus­volumen in den ersten 6 Monaten und war am Ende der einjährigen Studien­dauer verdoppelt. Dieses Ergebnis ist in Übereinstimmung mit den pharmakody­namischen Eigenschaften von Tamoxi­fen; ein kausaler Zusammenhang wurde je­doch nicht hergestellt (siehe Abschnitt 5.1).

In der Literatur wurde gezeigt, dass langsame Metabolisierer („Poor-Metabolizer“) des Enzyms CYP2D6 (Cytochrom P450) einen niedrigeren Endoxifen-Plasmaspiegel aufweisen. Endoxifen ist einer der wichtigsten aktiven Metaboliten von Tamoxifen (siehe Abschnitt 5.2).

Eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die das Enzym CYP2D6 hemmen, kann zu einer reduzierten Konzentration des aktiven Metaboliten Endoxifen führen. Deshalb sollte die Gabe starker Inhibitoren des Enzyms CYP2D6 während einer Tamoxifentherapie möglichst vermieden werden (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Cincalcet oder Bupropion).

Während der Behandlung mit Tamoxifen sollten keine Hormonpräparate, insbeson­dere keine östrogenhaltigen (z.B. orale Kontrazeptiva) eingenommen werden, da eine gegenseitige Wirkungsminderung möglich ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ta­moxifen und dem Aromataseinhibitor Letrozol waren die Plasmakonzentratio­nen von Letrozol um 37% vermindert. Die gleichzeitige Anwendung von Ta­moxifen und Aromataseinhibitoren im Rahmen einer adjuvanten Therapie konnte keine verbesserte Wirksamkeit im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Tamoxifen zeigen.

Zusammen mit Tamoxifen sollten keine Thrombozytenaggregationshemmer ver­abreicht werden, um die Blutungsgefahr während einer möglichen thrombozyto­penischen Phase nicht zu erhöhen.

Bei gemeinsamer Gabe von Tamoxifen und Antikoagulantien vom Cumarin-Typ kann es zu einer Veränderung der Gerinnungs­verhältnisse kommen (Verlängerung der Prothombinzeit). Die gleichzeitige Verab­reichung beider Medikamente erfordert daher eine sorgfältige Überwachung des Gerinnungsstatus (vor allem bei Behand­lungsbeginn).

Es gibt Hinweise auf eine erhöhte In­zidenz thromboembolischer Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien, während der Be­handlung mit Tamoxifen. Die Häufigkeit ist bei gleichzeitiger Chemotherapie erhöht.

Tamoxifen und seine Hauptmetaboliten sind potente Inhibitoren von Oxidasen des Cytochrom-P₄₅₀-Systems. Der Effekt von Ta­moxifen auf den Metabolismus und die Ex­kretion anderer zytotoxischer Arzneimittel, die wie z.B. Cyclophosphamid durch diese Enzyme aktiviert werden, ist nicht bekannt.

Der prinzipiell bekannte Weg der Meta­bolisierung von Tamoxifen ist die Deme­thylierung, die durch CYP3A4-Enzyme katalysiert wird. In der Literatur wird be­schrieben, dass pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Stoffen, die die CYP3A4-Enzyme induzieren (wie Rifam­picin), eine Reduktion des Tamoxifen­plasmaspiegels bewirken. Die klinische Relevanz dieser Interaktionen ist noch nicht geklärt.

In der Literatur wurde über eine pharmakokinetische Interaktion mit Inhibitoren des Enzyms CYP2D6 (Cytochrom P450) berichtet, welche zu einer Reduzierung des Plasmaspiegels um 65-75% einer der aktiveren Formen von Tamoxifen führt (z.B. Endoxifen). Nach gleichzeitiger Verabreichung von Antidepressiva der Gruppe der SSRI (z.B. Paroxetin) wurde in Studien eine reduzierte Wirksamkeit von Tamoxifen gezeigt. Da eine Reduzierung der Wirksamkeit von Tamoxifen nicht ausgeschlossen werden kann, sollte die gleichzeitige Gabe von starken Inhibitoren des CYP2D6 (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Cinacalcet oder Bupropion) möglichst vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung von Tamoxifen in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Ab­schnitt 5.3).

Tamoxifen AL ist während der Schwan­gerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Möglichkeit einer Schwanger­schaft sollte daher vor Behandlungsbe­ginn ausgeschlossen werden. Während und bis zu zwei Monate nach Beendigung der Behandlung sollte eine sichere, nicht­hormonelle Kontrazeption gewährleistet sein (siehe auch Abschnitt 4.5).

Tamoxifen bewirkt beim Menschen in einer Dosis von 20 mg b.i.d. (2-mal täglich) eine Laktationshemmung. Die Milchproduktion setzt auch nach Absetzen der Therapie nicht wieder ein. Darüber hinaus ist nicht be­kannt, ob Tamoxifen in die Muttermilch übergeht. Tamoxifen AL ist daher in der Stillzeit kontraindiziert. Ist eine Behand­lung erforderlich, muss abgestillt werden.

Es wurden keine Studien zu den Aus­wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen Von Maschinen durchgeführt.

Es ist beim Steuern eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen zu beachten, dass Tamoxifen Ihr Sehver­mögen beeinträchtigen und Benommen­heit hervorrufen kann.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Neben­wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000), einschließlich Einzelfälle

Häufigkeit

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Häufig: Vorübergehende Anämie.

Gelegentlich: Neutropenie, Leukopenie, vorübergehende Thrombozytopenie (meist mit Werten von 80 000 - 90 000/Mikro­liter, gelegentlich auch darunter).

Sehr selten: Schwere Neutropenien, Panzytopenien.

Häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen.

Häufig: Nur z.T. reversible Sehstörungen durch Katarakte, Corneatrübungen und/ oder Retinopathien. Das Risiko für Kata­rakte steigt mit der Dauer der Tamoxifen­einnahme.

Selten: Optische Neuropathie und Optikus­neuritis. In einer geringen Anzahl von Fällen kam es zur Erblindung.

Sehr selten: Interstitielle Pneumonitis.

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen.

Häufig: Hautausschlag (sehr selten als Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder bullöser Pemphigus), Alopezie.

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreak­tionen, einschließlich angioneurotischem Ödem.

Gelegentlich: Hyperkalzämie bei Patien­tinnen mit Knochenmetastasen, vor allem zu Beginn der Therapie.

Häufig: Flüssigkeitsretention, Anstieg der Serum-Triglyceride.

Sehr selten: Schwere Hypertriglyceridämien, z.T. mit einer Pankreatitis einhergehend.

Häufig: Ischämische zerebrovaskuläre Er­eignisse, Wadenkrämpfe, thromboem­bolische Ereignisse, einschließlich tiefer Beinvenenthrombosen und Lungenembo­lien. Die Häufigkeit von venösen Thrombo­embolien ist bei gleichzeitiger Chemo­therapie erhöht.

Gelegentlich: Schlaganfall.

Sehr häufig: Hitzewallungen, die z.T. auf die antiöstrogene Wirkung des Tamoxi­fens zurückzuführen sind.

Häufig: Zu Therapiebeginn Knochen­schmerzen und Schmerzen im Bereich des erkrankten Ge­webes als Zeichen des Ansprechens auf Tamoxifen.

Gelegentlich: Änderungen der Leber­enzymwerte.

Selten: Entwicklung einer Fettleber, Chole­stase, Hepatitis, Ikterus.

Häufigkeit nicht bekannt: Agranulozytose mit Leber­zellnekrose.

Sehr häufig: Fluor vaginalis, Zyklusver­änderungen bis hin zur völligen Unter­drückung der Menstruation in der Prä­menopause.

Häufig: Pruritus vulvae, vaginale Blu­tungen, Vergrößerung von Myomen des Uterus, proliferative Veränderungen am Endometrium (Endometriumneoplasie, Endometriumhyperplasie, Endometriose, Endometriumpolypen).

Gelegentlich: Endometriumkarzinome.

Aktuellen Erkenntnissen zufolge steigt mit zunehmender Dauer einer Behand­lung mit Tamoxifen das Risiko eines Endo­metriumkarzinoms auf das 2- bis 4-fache gegenüber nicht mit Tamoxifen thera­pierten Frauen an.

Selten: Ovarialzysten, Uterussarkome.

Über Überdosierung beim Menschen ist wenig bekannt. Bei Dosierungen von 160 mg/m² täglich und darüber traten EKG-Veränderungen (Verlängerung der QT-Zeit) und bei 300 mg/m² täglich Neurotoxi­zität (Tremor, Hyperreflexie, Gangunsicher­heit und Schwindel) auf.

Bei Überdosierung ist theoretisch mit einer Verstärkung antiöstrogener Nebenwirkun­gen zu rechnen. Tierexperimentelle Unter­suchungen mit extremer Überdosierung (100- bis 200-fache therapeutische Dosis) lassen den Schluss zu, dass auch östro­gene Wirkungen möglich sind.

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Es ist deshalb eine sympto­matische Behandlung einzuleiten.

Hormon­antagonisten und verwandte Mittel – Anti­östrogene

ATC-Code: L02BA01

Tamoxifen hemmt kompetitiv die Bindung von Östrogenen an zytoplasmatische Hor­monrezeptoren. Infolgedessen kommt es zu einer Abnahme der Zellteilung in östro­genabhängigen Geweben. Beim metasta­sierenden Mammakarzinom tritt in ca. 50-60% der Fälle eine vollständige oder teilweise Remission vor allem von Weich­teil- und Knochenmetastasen ein, wenn das Vorhandensein von Östrogenrezepto­ren im Tumorgewebe nachgewiesen wurde. Bei negativem Hormonrezeptorstatus, ins­besondere der Metastasen, werden nur in ca. 10% objektive Remissionen beobachtet.

Bei Frauen mit Östrogenrezeptor-positiven Tumoren oder Tumoren mit unbekanntem Rezeptorstatus wurden durch adjuvante Tamoxifentherapie signifikant weniger Rezidive und eine erhöhte 10-Jahres-Über­lebensrate nachgewiesen, wobei mit einer 5-jährigen Behandlung ein erheblich grö­ßerer Effekt erzielt wurde als mit einer Behandlungsdauer von 1 oder 2 Jahren. Es zeichnet sich ab, dass dieser Nutzen unabhängig vom Alter und Menopausen­status sowie von der Tamoxifen-Dosis und einer zusätzlichen Chemotherapie ist.

Klinische Erfahrungen zeigten, dass Ta­moxifen bei postmenopausalen Frauen zu einer Reduktion des Gesamtcholesterins im Blut sowie der LDL im Bereich von 10 - 20% führt. Darüber hinaus wurde bei postmenopausalen Frauen von einem Erhalt der Knochendichte berichtet.

In einer nicht-kontrollierten Studie an einer heterogenen Gruppe von 28 Mädchen im Alter von 2 - 10 Jahren mit dem McCune-Albright-Syndrom wurden in einem Zeitraum von bis zu 12 Monaten 20 mg Tamoxifen täglich verabreicht. Von den Patientinnen, die vor der Studie von vaginalen Blutungen berichteten, zeigten sich während der ersten 6 Mo­nate bei 62% (13 von 21) und während des Gesamtverlaufs der Studie bei 33% (7 von 21) keine vaginalen Blutungen. Das mittlere Uterusvolumen erhöhte sich in den ersten 6 Monaten und war am Ende der einjährigen Studiendauer verdoppelt. Dieses Ergebnis ist in Über­einstimmung mit den pharmakodynamischen Eigenschaften von Tamoxifen; ein kau­saler Zusammenhang wurde jedoch nicht hergestellt. Langzeitdaten zur Sicher­heit der Anwendung bei Kindern liegen nicht vor. Insbesondere der Einfluss auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht.

Der Polymorphismus von CYP2D6 kann mit einem unterschiedlichen Ansprechen auf Tamoxifen assoziiert sein. Der „Poor-Metabolizer-Status“ kann dabei mit einem reduzierten Ansprechen einhergehen. Die Konsequenz daraus für die Behandlung von langsamen Metabolisierern von CYP2D6 ist derzeit noch nicht vollständig bekannt. (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)

Klinische Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit Homozygotie der nicht-funktionalen CYP2D6 Allele eine reduzierte Wirksamkeit von Tamoxifen in der Behandlung des Brustkrebses bestehen kann. Die verfügbaren Studien wurden hauptsächlich an postmenopausalen Frauen durchgeführt. (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tamoxifen wird gut resorbiert. Die maxi­malen Serumspiegel werden 4-7 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht. Mit 98% ist die Plasmaeiweißbindung hoch. Die ter­minale Plasmahalbwertszeit beträgt im Mittel 7 Tage. Tamoxifen wird in beträcht­lichem Ausmaß metabolisiert. Der Haupt­metabolit im Serum, N-Desmethyltamoxi­fen, und weitere Metaboliten besitzen nahe­zu gleiche antiöstrogene Eigenschaften wie die Muttersubstanz. Tamoxifen und seine Metaboliten akkumulieren in Leber, Lunge, Gehirn, Bauchspeicheldrüse, Haut und Knochen. Aufgrund eines ausgepräg­ten enterohepatischen Kreislaufes kumuliert Tamoxifen bei chronischer Therapie im Se­rum. Bei einer Dosierung von 20-40 mg/ Tag wird frühestens nach 4 Wochen ein Steady state erreicht.

Tamoxifen wird hauptsächlich über das Enzym CYP3A4 zu N-Desmethyl-Tamoxifen metabolisiert, welches weiter über das Enzym CYP2D6 zu dem aktiven Metaboliten 4-Hydroxy-N-Desmethyl-Tamoxifen (Endoxifen) verstoffwechselt wird. Bei Patienten mit fehlendem CYP2D6 zeigt sich eine um etwa 75% niedrigere Konzentration an Endoxifen im Vergleich zu Patienten mit normaler CYP2D6-Aktivität.

Die Gabe von starken CYP2D6-Inhibitoren reduziert die zirkulierenden Endoxifenspiegel in gleichem Umfang.

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Stuhl in Form von verschiedenen Me­taboliten.

In einer nicht-kontrollierten Studie an 28 Mädchen im Alter von 2 - 10 Jahren mit dem McCune-Albright-Syndrom wurden in einem Zeitraum von 12 Monaten 20 mg Tamoxifen täglich verabreicht. Es wurde eine altersabhängige Abnahme der Clearance beobachtet und ein Anstieg der Exposition (AUC) mit Werten, die bei den jüngsten Patientinnen um bis zu 50% höher lagen als bei den Er­wachsenen.

Versuche zur chronischen Toxizität wur­den bei Ratten und Mäusen bis zu einer Dauer von 15 Monaten durchgeführt. Die Tierspezies zeigten histopathologische Ver­änderungen an den Fortpflanzungs­organen, die sich durch die pharma­kologischen Eigenschaften von Tamoxifen erklären ließen und in der Regel rever­sibel waren. Außerdem wurde das Auf­treten von Katarakten beobachtet.

Untersuchungen in unterschiedlichen In-vivo- und In-vitro-Systemen belegen, dass Tamoxifen nach hepatischer Aktivierung ein genotoxisches Potenzial besitzt.

In Langzeitstudien wurden Lebertumoren bei Ratten und Gonadentumoren bei Mäusen beobachtet. Die klinische Be­deutung dieser Befunde ist unklar.

Aus tierexperimentellen Daten und aus klinischen Berichten liegen Hinweise auf ein erhöhtes Risiko der Ausbildung von Tumoren des Endometriums vor.

Tamoxifen verhindert in niedrigen Konzen­trationen die Implantation und führt in Do­sierungen oberhalb von 2 mg/kg/Tag zu Aborten. Embryotoxizitätsstudien an mehreren Tierspezies haben keine Hinweise auf teratogene Effekte ergeben. Embryo­letale Wirkungen traten bei Kaninchen ab einer Dosis von 0,5 mg/kg/Tag auf.

Die intrauterine Exposition von Mäusen während der Fetalentwicklung sowie die Behandlung neugeborener Ratten und Mäuse mit Tamoxifen hat Schädi­gungen der weiblichen Reproduktions­organe zur Folge, die im Erwachsen­alter nachweisbar sind. Auch erwachsene weibliche Tiere zeigten nach Langzeitbe­handlung regressive Veränderungen der Reproduktionsorgane bei Dosierungen oberhalb von 0,05 mg/kg/Tag. Bei männ­lichen Ratten sind nach Kurz- und Lang­zeitbehandlung eine durch die Hemmung der Gonadotropinsekretion in der Hypo­physe ausgelöste Reduktion des Hoden­gewichtes und der Spermiogenese be­schrieben.

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Carb­oxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur), mikrokristalline Cellulose, Magnesium­stearat (Ph. Eur), Povidon K 25, hoch­disperses Siliciumdioxid.

Nicht zutreffend.

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

PVC/Aluminium-Blisterpackungen

OP mit 100 Tabletten (N3)

OP mit 30 Tabletten (N1)

OP mit 100 Tabletten (N3)

OP mit 30 Tabletten (N1)

OP mit 100 Tabletten (N3)

Keine besonderen Anforderungen.

ALIUD PHARMA GmbH
Gottlieb-Daimler-Straße 19
D-89150 Laichingen

Telefon: 07333/9651-0
Telefax: 07333/9651 6004
Internet: www.aliud.de
E-Mail: info@aliud.de

Tamoxifen AL 10

10818.00.00

Tamoxifen AL 20

10818.01.00

Tamoxifen AL 30

29789.00.00

Tamoxifen AL 10
Tamoxifen AL 20

25. April 1990/27. September 2006

Tamoxifen AL 30

30. Juni 1994/27. September 2006

Verschreibungspflichtig