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Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg, Filmtabletten

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FC Fachinformation

FD 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg

FE Wirkstoff: Tamoxifen

FF 2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

FG 3. Zusammensetzung des Arzneimittels

FH 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Antiöstrogen

FJ 3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile

1 Tablette enthält 15,2 mg Tamoxifencitrat
(entsprechend 10 mg Tamoxifen)

FK 3.3. Sonstige Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.),

Macrogol 4000, Povidon K25, Titandioxid.

FM 4. Anwendungsgebiete

• Unterstützende Therapie nach Erstbehandlung eines Brustdrüsentumors (Mammakarzinom)

• Zur Behandlung von Tochtergeschwülsten eines Brustdrüsentumors (Mammakarzinom)

FN 5. Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Tamoxifencitrat oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwere Thrombozytopenie, Leukozytopenie oder Hyper­kalzämie. In diesen Fällen ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und bei Verordnung eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung.

Kinder dürfen nicht mit Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg behandelt werden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

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Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung von Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg in der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Tierexperimentelle Studien habe eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 13.2).

Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden. Daher sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollte eine sichere Antikonzeption gewährleistet sein.

Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg bewirkt beim Menschen in einer Dosis von 20 mg bid. eine Laktationshemmung. Die Milchproduktion setzt auch nach Absetzen der Therapie nicht wieder ein. Stillen ist deshalb während der Therapie nicht möglich. Es ist entweder das Stillen zu unterlassen oder Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg für die Dauer der Stillperiode nicht einzusetzen.

FO 6. Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Allgemein:

Hitzewallungen treten sehr häufig auf, sie sind zum Teil auf die antiöstrogene Wirkung des Tamoxifens zurückzuführen.

Häufig ist das Ansprechen auf Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg zunächst von Knochenschmerzen und Schmerzen im Bereich des erkrankten Gewebes begleitet.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Veränderungen des Blutbildes wie vorüber­gehende Anämie, Neutropenie und vorübergehende Thrombo­zytopenie meist mit Werten von 80 000 bis 90 000/µl, gelegentlich auch darunter, können auftreten. Sehr selten kam es zu schweren Neutropenien und Panzytopenien.

Endokrine Störungen

Bei Patientinnen mit Knochenmetastasen wurde in gelegentlich eine Hyperkalzämie beobachtet, vor allem zu Beginn der Therapie.

Stoffwechselstörungen

Flüssigkeitsretention wird häufig beobachtet.
Tamoxifen kann häufig zum Anstieg der Serum-Triglyceride führen, sehr selten auch zu schweren Hypertriglyceridämien, z.T. mit einer Pankreatitis einhergehend.

Störungen des Nervensystems

Benommenheit und Kopfschmerzen können auftreten.

Störungen der Augen

Häufig treten Sehstörungen durch Katarakte, Corneatrübungen und/oder Retinopathien auf, die nur z.T. reversibel sind. Das Risiko für Katarakte steigt mit der Dauer der Tamoxifeneinnahme.

Störungen der Gefäße

Häufig können Thrombosen und Embolien, aufgetreten. Die Häufigkeit von venösen Thromboembolien ist bei gleichzeitiger Chemotherapie erhöht.

Störungen der Atmungsorgane

Sehr selten wurde über interstitielle Pneumonitis berichtet.

Störungen des Verdauungstrakts

Übelkeit kann häufig und Erbrechen gelegentlich vorkommen.

Störungen der Leber und der Galle

Änderungen der Leberenzymwerte und Entwicklung einer Fettleber wurden beobachtet. Selten kam es zu Cholestase, Hepatitis und Ikterus. In einem Fall wurde über Agranulozytose mit Leberzellnekrose berichtet.

Störungen der Haut und des Bindegewebes

Selten kommt es zu Überempfindlichkeits­reaktionen, einschließlich eines angioneurotischen Ödems.

Hautausschlag wurde beobachtet, sehr selten als Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder bullöser Pemphigus. Alopezie kann häufig auftreten.

Störungen der Fortpflanzungsorgane

Sehr häufig wird über Fluor vaginalis und häufig über Pruritus vulvae berichtet. Vaginale Blutungen, Myome des Uterus und Ovarialzysten können auftreten.

Bei Patientinnen in der Prämenopause kommt es sehr häufig zu Zyklusveränderungen bis hin zur völligen Unterdrückung der Menstruation.

Unter einer Therapie mit Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg können vermehrt proliferative Veränderungen am Endometrium in Form von Endometriumhyperplasie, Endometriumpolypen und Endometriummalignomen auftreten. Aktuellen Erkenntnissen zufolge steigt mit zunehmender Dauer einer Behandlung mit Tamoxifen das Risiko eines Endometriumkarzinoms auf das 2 bis 4 -fache gegenüber nicht mit Tamoxifen therapierten Frauen an.

FP 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Während der Behandlung mit Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg sollten keine Hormonpräparate, insbesondere keine östrogenhaltigen (zum Beispiel "die Pille") eingenommen werden, da eine gegenseitige Wirkungsminderung möglich ist.

Zusammen mit Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg sollten keine Thrombozyten­aggregationshemmer verabreicht werden, um die Blutungsgefahr während einer möglichen thrombozytopenischen Phase nicht zu erhöhen.

Bei gemeinsamer Gabe von Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg und Antikoagulantien vom Cumarin-Typ kann es zu einer Veränderung der Gerinnungsverhältnisse kommen (Verlängerung der Prothrombinzeit). Die gleichzeitige Verabreichung beider Medikamente erfordert daher eine sorgfältige Überwachung des Gerinnungsstatus (vor allem bei Behandlungsbeginn).

Tamoxifen und seine Hauptmetaboliten sind potente Inhibitoren von Oxidasen des Cytochrom-P-450 Systems. Der Effekt von Tamoxifen auf den Metabolismus und die Exkretion anderer zytotoxischer Arzneimittel, die wie u.a. Cyclophosphamid durch diese Enzyme aktiviert werden, ist nicht bekannt.

FQ 8. Warnhinweise

Wegen des erhöhten Risikos für das Auftreten von Endometriummalignomen durch Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg sollten bei vaginalen Blutungen in der Postmenopause und irregulären Blutungen in der Prämenopause die Ursachen umgehend geklärt werden.

Nicht hysterektomierte Patientinnen sollten jährlich gynäkologisch im Hinblick auf Endometriumveränderungen untersucht werden. Bei Patientinnen mit Tumor­metastasen sollte der Arzt über die Häufigkeit der Untersuchungen entscheiden.

Zu Beginn der Therapie mit Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen.

Treten unter der Behandlung mit Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg Veränderungen der Sehkraft auf, so ist eine augenärztliche Untersuchung dringend vorzunehmen, da sich manche im Frühstadium erkannte Veränderungen nach dem Absetzen der Therapie zurückbilden.

FR 9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Bisher nicht bekannt.

FS 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Im allgemeinen liegt die Dosierung zwischen 20 - 40 mg Tamoxifen täglich. In der Regel ist die Dosis von 20 mg ausreichend wirksam.

FT 11. Art und Dauer der Anwendung

Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg Filmtabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit zu den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Behandlung mit Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg ist in der Regel eine Langzeittherapie und sollte durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.

In der adjuvanten Behandlung des frühen hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms wird zurzeit eine Behandlungsdauer von mindestens 5 Jahren empfohlen. Die optimale Dauer der Tamoxifen-Therapie bleibt weiterhin zu untersuchen.

FU 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome einer Überdosierung

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Über Überdosierung beim Menschen ist wenig bekannt. Bei Dosierungen von 160 mg/m² tgl. und darüber traten EKG-Veränderungen (Verlängerung der QT-Zeit)und bei 300 mg/m² tgl. Neurotoxizität (Tremor, Hyperreflexie, Gangunsicherheit und Schwindel) auf.

Bei Überdosierung ist theoretisch mit einer Verstärkung antiöstrogener Nebenwirkungen zu rechnen. Tierexperimentelle Untersuchungen mit extremer Überdosierung (100 - 200fache thera­peutische Dosis) lassen den Schluss zu, dass auch östrogene Wirkungen möglich sind.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

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Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Es ist deshalb eine symptomatische Behandlung einzuleiten.

FV 13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

FW 13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Tamoxifen hemmt kompetitiv die Bindung von Östrogenen an zyto­plasmatische Hormonrezeptoren. Infolgedessen kommt es zu einer Abnahme der Zellteilung in östrogenabhängigen Geweben. Beim metastasierenden Mammakarzinom tritt in ca. 50-60 % der Fälle eine voll­ständige oder teilweise Remission vor allem von Weich­teil- und Knochenmetastasen ein, wenn das Vorhandensein von Östrogenrezeptoren im Tumorgewebe nachgewiesen wurde. Bei negativem Hormonrezeptorstatus, insbesondere der Metastasen werden nur in ca. 10 % objektive Remissionen beobachtet.

Bei Frauen mit östrogenrezeptor-positiven Tumoren oder Tumoren mit unbekanntem Rezeptorstatus, wurden bei adjuvanter Tamoxifentherapie signifikant weniger Rezidive und eine erhöhte 10-Jahres-Überlebensrate nachgewiesen, wobei mit einer 5-jährigen Behandlung ein erheblich größerer Effekt erzielt wurde als bei einer Behandlungsdauer von 1 oder 2 Jahren. Es zeichnet sich ab, dass dieser Nutzen unabhängig vom Alter und Menopausenstatus sowie von der Tamoxifendosis und einer zusätzlichen Chemotherapie ist.

FX 13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität (LD₅₀)

Die akute Toxizität von Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg wurde an Mäusen und Ratten geprüft. Die LD₅₀ oral betrug 3 und 2,5 g/kg KG, die LD₅₀ i.v. jeweils ca. 62,5 mg/kg KG.

b) Chronische Toxizität

Versuche zur chronischen Toxizität wurden bei Ratten und Mäusen bis zu einer Dauer von 15 Monaten durchgeführt. Die Tierspezies zeigten histopathologische Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen, die sich durch die pharmakologischen Eigenschaften von Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg erklären ließen und in der Regel reversibel waren. Außerdem wurde das Auftreten von Katarakten beobachtet.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen in unterschiedlichen In-vivo- und In-vitro-Systemen belegen, dass Tamoxifen.d.a.v.i.d 10 mg nach hepatischer Aktivierung ein genotoxisches Potential besitzt.

In Langzeitstudien wurden Lebertumoren bei Ratten und Gonadentumoren bei Mäusen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Aus klinischen Berichten liegen Hinweise auf ein erhöhtes Risiko der Ausbildung von Tumoren des Endometriums vor.

d) Reproduktionstoxizität

Tamoxifen verhindert in niedrigen Konzentrationen die Implantation und führt in Dosierungen oberhalb von 2 mg/kg/Tag zu Aborten. Embryotoxizitätsstudien an mehreren Tierspezies haben keine Hinweise auf teratogene Effekte ergeben, embryoletale Wirkungen traten bei Kaninchen ab einer Dosis von 0,5 mg/ kg/Tag auf.

Die intra-uterine Exposition von Mäusen während der Fetalentwicklung sowie die Behandlung neugeborener Ratten und Mäuse mit Tamoxifen hat Schädigungen der weiblichen Reproduktionsorgane zur Folge, die im Erwachsenenalter nachweisbar sind. Auch erwachsene weibliche Tiere zeigen nach Langzeitbehandlung regressive Veränderungen der Reproduktionsorgane bei Dosierungen oberhalb von 0,05 mg/kg/Tag. Bei männlichen Ratten sind nach Kurz- und Langzeitbehandlung eine durch die Hemmung der Gonadotropin­sekretion in der Hypophyse ausgelöste Reduktion des Hodengewichts und der Spermiogenese beschrieben.

FY 13.3 Pharmakokinetik

Tamoxifen wird gut resorbiert. Die maximalen Serumspiegel werden 4 bis 7 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht. Mit 98 % ist die Plasmaeiweißbindung hoch. Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt im Mittel 7 Tage. Tamoxifen wird in beträchtlichem Ausmaß metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Serum, N-Desmethyltamoxifen, und weitere Metaboliten besitzen nahezu gleiche antiöstrogene Eigenschaften wie die Muttersubstanz. Tamoxifen und seine Metaboliten akkumulieren in Leber, Lunge, Gehirn, Bauchspeicheldrüse, Haut und Knochen. Aufgrund eines ausgeprägten enterohepatischen Kreislaufes kumuliert Tamoxifen bei chronischer Therapie im Serum. Bei einer Dosierung von 20 - 40 mg/Tag wird frühestens nach 4 Wochen ein steady state erreicht.

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Stuhl in Form von verschiedenen Metaboliten.

FZ 13.4 Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1996 durchgeführte Bioverfügbarkeits­untersuchung an 26 männlichen Probanden ergab nach Verabreichung von 2 x 10 mg Tamoxifen im Vergleich zum Referenzpräparat:

M ittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat:

F1 14. Sonstige Hinweise

Regelmäßige Kontrollen des Blutbildes, einschließlich der Thrombozyten, der Leberfunktion und des Kalziums im Serum sollten erfolgen.

Bei den publizierten Einzelfällen von ausgeprägter Hypertriglyceridämie unter Tamoxifen-Behandlung lag meist eine Fettstoffwechselstörung zugrunde. Eine Kontrolle der Triglyceride im Serum kann sinnvoll sein.

F2 15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

F3 16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

keine

F4 17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Originalpackung mit 30 (N1) und 100 (N3) Filmtabletten

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