Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung deR Arzneimittel

Tamoxifen-ratiopharm^®40 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 40 mg Tamoxifen (als Tamoxifencitrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Cremefarbene bis weiße Oblongtablette mit 3facher Bruchrille

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Adjuvante Therapie nach Primärbehandlung des Mammakarzinoms.

Metastasierendes Mammakarzinom.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Im Allgemeinen liegt die Dosierung zwischen 20-40 mg Tamoxifen täglich. In der Regel ist die Dosis von 20 mg ausreichend wirksam.

Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) zu den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Behandlung mit Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten ist in der Regel eine Langzeittherapie und sollte durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.

In der adjuvanten Behandlung des frühen hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms wird zurzeit eine Behandlungsdauer von mindestens 5 Jahren empfohlen. Die optimale Dauer der Tamoxifen-Therapie bleibt weiterhin zu untersuchen.

4.3 Gegenanzeigen

- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Tamoxifencitrat bzw. Tamoxifen oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

- Kinder dürfen nicht mit Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten behandelt werden.

- Schwangerschaft

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In Fällen von schwerer Thrombozytopenie, Leukozytopenie oder Hyperkalzämie ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und bei Verordnung eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung notwendig.

Regelmäßige Kontrollen des Blutbildes, einschließlich der Thrombozyten, der Leberfunktion und des Calciums im Serum sollten erfolgen.

Wegen des erhöhten Risikos für das Auftreten von Endometriummalignomen und uterinen Sarkomen durch Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten sollten bei vaginalen Blutungen in der Postmenopause und irregulären Blutungen in der Prämenopause die Ursachen umgehend geklärt werden.

Nicht hysterektomierte Patientinnen sollten jährlich gynäkologisch im Hinblick auf Endometriumveränderungen untersucht werden. Bei Patientinnen mit Tumormetastasen sollte der Arzt über die Häufigkeit der Untersuchungen entscheiden.

Zu Beginn der Therapie mit Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen.

Treten unter der Behandlung mit Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg TablettenVeränderungen der Sehkraft auf, so ist eine augenärztliche Untersuchung dringend vorzunehmen, da sich manche im Frühstadium erkannten Veränderungen nach dem Absetzen der Therapie zurückbilden.

Bei den publizierten Einzelfällen von ausgeprägter Hypertriglyceridämie unter Tamoxifen-Behandlung lag meist eine Fettstoffwechselstörung zugrunde. Eine Kontrolle der Triglyceride im Serum kann sinnvoll sein.

Die Anwendung von Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Während der Behandlung mit Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten sollten keine Hormonpräparate, insbesondere keine östrogenhaltigen (z. B. orale Kontrazeptiva) eingenommen werden, da eine gegenseitige Wirkungsminderung möglich ist.

Zusammen mit Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten sollten keine Thrombozytenaggregationshemmer verabreicht werden, um die Blutungsgefahr während einer möglichen thrombozytopenischen Phase nicht zu erhöhen.

Bei gemeinsamer Gabe von Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten und Antikoagulantien vom Cumarin-Typ kann es zu einer Veränderung der Gerinnungsverhältnisse kommen (Verlängerung der Prothrombinzeit). Die gleichzeitige Verabreichung beider Arzneimittel erfordert daher eine sorgfältige Überwachung des Gerinnungsstatus (vor allem bei Behandlungsbeginn).

Bei der Anwendung von Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten ist bei gleichzeitiger Chemotherapie das Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse, einschließlich tiefer Beinvenenthrombosen und Lungenembolien, erhöht.

Tamoxifen und seine Hauptmetaboliten sind potente Inhibitoren von Oxidasen des Cytochrom-P450-Systems. Der Effekt von Tamoxifen auf den Metabolismus und die Exkretion anderer zytotoxischer Arzneimittel, die wie u. a. Cyclophosphamid durch diese Enzyme aktiviert werden, ist nicht bekannt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft und in der Stillzeit vor.

Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden. Daher sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden. Während der Behandlung und bis zu 2 Monaten nach Beendigung der Behandlung sollte eine sichere Antikonzeption (nicht-hormonelle Methoden, siehe Abschnitt 4.5.) gewährleistet sein.

Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten bewirkt beim Menschen in einer Dosis von 20 mg 2-mal täglich eine Laktationshemmung. Die Milchproduktion setzt auch nach Absetzen der Therapie innerhalb dieser Laktationsperiode nicht wieder ein. Stillen ist deshalb während der Therapie nicht möglich. Vor einer Behandlung mit Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten muss deshalb entweder abgestillt werden oder Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten darf für die Dauer der Stillperiode nicht eingenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist beim Steuern von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen zu beachten, dass Sehstörungen oder Benommenheit während der Behandlung auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig:	10 % der Behandelten
häufig:	< 10%, aber ≥ 1% der Behandelten
gelegentlich:	< 1%, aber ≥ 0,1% der Behandelten
selten:	< 0,1%, aber ≥ 0,01% der Behandelten
sehr selten:	< 0,01% der Behandelten
nicht bekannt:	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Veränderungen des Blutbildes können auftreten.

Häufig: Vorübergehende Anämie.

Gelegentlich: Leukozytopenie, Neutropenie und vorübergehende Thrombozytopenie meist mit Werten von 80.000-90.000/µl, gelegentlich auch darunter.

Sehr selten: Schwere Neutropenien und Panzytopenien.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Flüssigkeitsretention, Anstieg der Serum-Triglyceride, sehr selten auch schwere Hypertriglyceridämien, z. T. mit einer Pankreatitis einhergehend.

Gelegentlich: Hyperkalzämie bei Patientinnen mit Knochenmetastasen, vor allem zu Beginn der Therapie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen (Katarakte, Corneatrübungen und/oder Retinopathien), die nur z. T. reversibel sind. Das Risiko für Katarakte steigt mit der Dauer der Tamoxifen-Einnahme.

Selten: optische Neuropathie, Optikusneuritis.

Sehr selten: Erblindung.

Gefäßerkrankungen

Häufig: thromboembolische Ereignisse, einschließlich tiefer Beinvenenthrombosen und Lungenembolien (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Interstitielle Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Gelgentlich: Erbrechen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Änderungen der Leberenzymwerte.

Selten: Entwicklung einer Fettleber, Cholestase, Hepatitis und Ikterus.

In einem Fall wurde über Agranulozytose mit Leberzellnekrose berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Alopezie.

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich eines angioneurotischen Ödems.

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder bullöser Pemphigus.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Fluor vaginalis, Zyklusveränderungen bis hin zur völligen Unterdrückung der Menstruation bei Patientinnen in der Prämenopause.

Häufig: Pruritus vulvae, vaginale Blutungen, Vergrößerung von Myomen des Uterus, proliferative Veränderungen am Endometrium in Form von Neoplasie des Endometriums,

Endometriumhyperplasie, Endometriose, Endometriumpolypen.

Gelegentlich: Endometriumkarzinome.

Aktuellen Erkenntnissen zufolge steigt mit zunehmender Dauer einer Behandlung mit Tamoxifen das Risiko eines Endometriumkarzinoms auf das 2-4fache gegenüber nicht mit Tamoxifen therapierten Frauen an.

Selten: Uterussarkome, Ovarialzysten.

Allgemein

Sehr häufig: Hitzewallungen, sie sind zum Teil auf die antiöstrogene Wirkung des Tamoxifens zurückzuführen.

Häufig: Knochenschmerzen und Schmerzen im Bereich des erkrankten Gewebes, die das Ansprechen auf Tamoxifen-ratiopharm® 40 mg Tabletten zunächst begleiten.

4.9 Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Über Überdosierung beim Menschen ist wenig bekannt. Bei Dosierungen von 160 mg/m²tgl. und darüber traten EKG-Veränderungen (Verlängerung der QT-Zeit) und bei 300 mg/m²tgl. Neurotoxizität (Tremor, Hyperreflexie, Gangunsicherheit und Schwindel) auf.

Bei Überdosierung ist theoretisch mit einer Verstärkung antiöstrogener Nebenwirkungen zu rechnen. Tierexperimentelle Untersuchungen mit extremer Überdosierung (100-200fache therapeutische Dosis) lassen den Schluss zu, dass auch östrogene Wirkungen möglich sind.

b) Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Es ist deshalb eine symptomatische Behandlung einzuleiten.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiöstrogen

ATC-Code: L02BA01

Tamoxifen hemmt kompetitiv die Bindung von Östrogenen an zytoplasmatische Hormonrezeptoren. Infolgedessen kommt es zu einer Abnahme der Zellteilung in bestimmten östrogenabhängigen Geweben. Beim metastasierenden Mammakarzinom tritt in ca. 50-60 % der Fälle eine vollständige oder teilweise Remission vor allem von Weichteil- und Knochenmetastasen ein, wenn das Vorhandensein von Östrogenrezeptoren im Tumorgewebe nachgewiesen wurde. Bei negativem Hormonrezeptorstatus, insbesondere der Metastasen werden nur in ca. 10 % objektive Remissionen beobachtet.

Bei Frauen mit östrogenrezeptor-positiven Tumoren oder Tumoren mit unbekanntem Rezeptorstatus, wurden bei adjuvanter Tamoxifen-Therapie signifikant weniger Rezidive und eine erhöhte 10-Jahres-Überlebensrate nachgewiesen, wobei mit einer 5-jährigen Behandlung ein erheblich größerer Effekt erzielt wurde als bei einer Behandlungsdauer von 1 oder 2 Jahren. Es zeichnet sich ab, dass dieser Nutzen unabhängig vom Alter und Menopausenstatus sowie von der Tamoxifen-Dosis und einer zusätzlichen Chemotherapie ist.

Klinische Erfahrungen zeigten, dass Tamoxifen bei postmenopausalen Frauen zu einer Reduktion des Gesamtcholesterins im Blut sowie der LDL im Bereich von 10-20 % führt. Darüber hinaus wurde bei postmenopausalen Frauen von einem Erhalt der Knochendichte berichtet.

In einer nicht-kontrollierten Studie an einer heterogenen Gruppe von 28 Mädchen im Alter von 2-10 Jahren mit dem McCune-Albright-Syndrom wurden in einem Zeitraum von bis zu 12 Monaten 20 mg Tamoxifen täglich verabreicht. Von den Patientinnen, die vor der Studie von vaginalen Blutungen berichteten, zeigten sich während der ersten 6 Monate bei 62 % (13 von 21) und während des Gesamtverlaufs der Studie bei 33 % (7 von 21) keine vaginalen Blutungen. Das mittlere Uterusvolumen erhöhte sich in den ersten 6 Monaten und war am Ende der einjährigen Studiendauer verdoppelt. Dieses Ergebnis ist in Übereinstimmung mit den pharmakodynamischen Eigenschaften von Tamoxifen, ein kausaler Zusammenhang wurde jedoch nicht hergestellt. Langzeitdaten zur Sicherheit der Anwendung bei Kindern liegen nicht vor. Insbesondere der Einfluss auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tamoxifen wird gut resorbiert. Die maximalen Serumspiegel werden 4-7 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht. Mit 98 % ist die Plasmaeiweißbindung hoch. Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt im Mittel 7 Tage. Tamoxifen wird in beträchtlichem Ausmaß metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Serum, N-Desmethyltamoxifen, und weitere Metaboliten besitzen nahezu gleiche antiöstrogene Eigenschaften wie die Muttersubstanz. Tamoxifen und seine Metaboliten akkumulieren in Leber, Lunge, Gehirn, Bauchspeicheldrüse, Haut und Knochen. Aufgrund eines ausgeprägten enterohepatischen Kreislaufes kumuliert Tamoxifen bei chronischer Therapie im Serum. Bei einer Dosierung von 20-40 mg/Tag wird frühestens nach 4 Wochen ein steady state erreicht.

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Stuhl in Form von verschiedenen Metaboliten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

● Akute Toxizität (LD₅₀)

Die akute Toxizität von Tamoxifen wurde an Mäusen und Ratten geprüft. Die LD₅₀oral betrug 3 und 2,5 g/kg KG, die LD₅₀i.v. jeweils ca. 62,5 mg/kg KG.

● Chronische Toxizität

Versuche zur chronischen Toxizität wurden bei Ratten und Mäusen bis zu einer Dauer von 15 Monaten durchgeführt. Die Tierspezies zeigten histopathologische Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen, die sich durch die pharmakologischen Eigenschaften von Tamoxifen erklären ließen und in der Regel reversibel waren. Außerdem wurde das Auftreten von Katarakten beobachtet.

● Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen in unterschiedlichen In-vivo- und In-vitro-Systemen belegen, dass Tamoxifen nach hepatischer Aktivierung ein genotoxisches Potential besitzt.

In Langzeitstudien wurden Lebertumoren und Katarakte bei Ratten und Gonadentumoren bei Mäusen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Aus klinischen Berichten liegen Hinweise auf ein erhöhtes Risiko der Ausbildung von Tumoren des Endometriums vor.

● Reproduktionstoxizität

Tamoxifen verhindert in niedrigen Konzentrationen die Implantation und führt in Dosierungen oberhalb von 2 mg/kg/Tag zu Aborten. Embryotoxizitätsstudien an mehreren Tierspezies haben keine Hinweise auf teratogene Effekte ergeben, embryoletale Wirkungen traten bei Kaninchen ab einer Dosis von 0,5 mg/kg/Tag auf.

Die intrauterine Exposition von Mäusen während der Fetalentwicklung sowie die Behandlung neugeborener Ratten und Mäuse mit Tamoxifen haben Schädigungen der weiblichen Reproduktionsorgane zur Folge, die im Erwachsenenalter nachweisbar sind. Auch erwachsene weibliche Tiere zeigen nach Langzeitbehandlung regressive Veränderungen der Reproduktionsorgane bei Dosierungen oberhalb von 0,05 mg/kg/Tag. Bei männlichen Ratten sind nach Kurz- und Langzeitbehandlung eine durch die Hemmung der Gonadotropinsekretion in der Hypophyse ausgelöste Reduktion des Hodengewichts und der Spermiogenese beschrieben.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Povidon K 25, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid, Mikrokristalline Cellulose.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 30 Tabletten (N1)

Packung mit 100 Tabletten (N3)

6.6 Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

www.ratiopharm.de

8. Zulassungsnummer

9394.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Juni 1989

Datum der Verlängerung der Zulassung: 19. November 2007

10. Stand der Information

Oktober 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig