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Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tardyferon-Fol

Depot-Eisen(II)-sulfat mit Folsäure 80 mg / 0,35 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoffe: Getrocknetes Eisen(II)-sulfat und Folsäure

1 Filmtablette mit 374,5 mg enthält 247,25 mg getrocknetes Eisen(II)-sulfat (entsprechend 80 mg Eisen(II)-Ionen) und 0,35 mg Folsäure

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM Runde, hellrosa Filmtablette

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Latenter Eisenmangel und Eisenmangelanämien mit Folsäuredefizit, z.B. während Schwangerschaft, Wochenbett und Stillperiode.

Tardyferon-Fol wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Kinder ab 10 Jahren

Leichte Eisenmangelanämien und latenter Eisenmangel mit Folsäuredefizit:

1 x täglich 1 Filmtablette Tardyferon-Fol vor dem Frühstück.

Schwere Eisenmangelanämien mit Folsäuredefizit:

Je nach Körpergewicht 1-2 mal täglich 1 Filmtablette.

Bei einem Körpergewicht < 32 kg: 1 x täglich 1 Filmtablette Tardyferon-Fol vor dem Frühstück.

Bei einem Körpergewicht >32 kg: 2 x täglich 1 Filmtablette Tardyferon-Fol morgens und abends ca. 1 Stunde vor den Mahlzeiten. Nach 3 Wochen kann die Dosis auf 1-mal täglich 1 Filmtablette reduziert werden.

Kinder und Jugendliche

Tardyferon darf bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eine tägliche Dosis von 5 mg Fe²+/kg Körpergewicht sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.9).

Art der Anwendung

Die Einnahme der Filmtabletten soll mit einem Glas Wasser vor den Mahlzeiten erfolgen. Die Filmtabletten sollen unzerkaut geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht gelutscht, zerkaut oder im Mund behalten werden.

Die Dauer der Anwendung sollte ausreichend lang sein, um die Anämie zu beheben und die Eisenspeicher wieder aufzufüllen.

Zur Auffüllung der Eisenspeicher ist nach Normalisierung der Hämoglobinwerte die Einnahme von täglich 1 Filmtablette morgens vor dem Frühstück während 1-3 Monaten fortzusetzen.

4.3    Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Hämochromatosen sowie Eisenverwertungsstörungen (z.B. Bleianämien, sideroachresti-sche Anämien, Thalassämie).

-    Megaloblastenanämie infolge Vitamin-B₁₂-Mangel darf ohne gleichzeitige Vitamin B₁₂-Therapie nicht mit Tardyferon-Fol behandelt werden.

-    Kinder unter 10 Jahren, da bei Kindern die Schwellendosis für mögliche toxische Effekte von Eisenionen erheblich niedriger als bei Erwachsenen liegt. Das Präparat ist vor Kindern geschützt aufzubewahren.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Um das Risiko einer möglichen Eisenüberdosierung zu vermeiden, ist besondere Vorsicht geboten, falls diätetische oder andere Eisensalz-Ergänzungen verwendet werden.

Eine Überdosierung kann vor allem bei Kindern Vergiftungen verusachen (siehe Abschnitt 4.9)

Bei vorbestehenden Entzündungen oder Geschwüren der Magen-Darmschleimhaut sollte der Nutzen der Behandlung sorgfältig gegen das Risiko einer Verschlimmerung der Magen-Darmerkrankung abgewogen werden.

Tardyferon-Fol soll bei erhöhtem Eisenbedarf während der Schwangerschaft nicht über längere Zeit in der hohen Dosierung von 2 mal 1 Filmtablette pro Tag eingenommen werden.

Aufgrund der Gefahr von Ulzerationen der Mundschleimhaut sowie Zahnverfärbungen dürfen die Filmtabletten nicht gelutscht, zerkaut oder länger im Mund gelassen werden, sondern müssen sofort als Ganzes zusammen mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Vorsichtsmaßnahmen erforderlich bei der gleichzeitigen Anwendung:

-    Cycline: Tetracycline und deren Derivate: Reduktion der gastrointestinalen Absorption (Bildung von Komplexen) und verminderte Eisensalzresorption (bis zu 50%).

-    Eisensalze vermindern die Resorption von Penicillamin, Goldverbindungen, Levodopa Methyldopa und Carbidopa.

-    Eisensalze vermindern die Resorption von L-Thyroxin bei Patienten, die eine Substitutionstherapie erhalten.

-    Die Resorption von Eisen wird durch die gleichzeitige Anwendung von Cholestyramin, An-tacida (Ca²+, Mg²+, Al³+-Salze) sowie Calcium- und Magnesium-Ergänzungspräparaten herabgesetzt.

-    Die gleichzeitige Einnahme von Eisensalzen mit Salicylaten oder nichtsteroidalen Antirheumatika kann die Reizwirkung des Eisens auf die Schleimhaut des Magen-DarmTraktes verstärken.

-    Eisenkomplexbildner wie Phosphate, Phytate oder Oxalate (z.B. Inhaltsstoffe von schwarzem Tee, Rotwein, Milchprodukten, Eiern und Kaffee sowie Nahrungsbestandteile vegetarischer Kost) können die Resorption von Eisenionen erheblich vermindern und sollten deshalb nicht gleichzeitig mit Tardyferon-Fol eingenommen werden.

Tardyferon-Fol sollte nicht innerhalb der folgenden 2-3 Stunden nach Verabreichung einer der oben genannten Substanzen eingenommen werden.

-    Eisensalze beeinflussen die Resorption von Chinolon-Antibiotika (z.B. Ciprofloxacin, Levofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin). Die Bioverfügbarkeit wird bis zu 60 % reduziert. Chinolone sollten 4 Stunden vor oder 4-6 Stunden nach einer Eisensalz-Dosis eingenommen werden.

-    Unter antikonvulsiver Therapie kann es zu einer Zunahme der Krampfbereitschaft kommen.

-    Bei Gabe hoher Dosen kann nicht ausgeschlossen werden, dass sich Folsäure und gleichzeitig verabreichte Folsäureantagonisten, wie z.B. Chemotherapeutika (Trimethoprim, Proguanil, Pyrimethamin) und Zytostatika (Methotrexat), gegenseitig in ihrer Wirkung hemmen.

-    Zusammen mit Fluorouracil verabreicht können hohe Dosen an Tardyferon-Fol zu schweren Durchfällen führen.

-    Chloramphenicol kann das Ansprechen auf die Behandlung mit Tardyferon-Fol verhindern und sollte deshalb nicht bei Patienten mit schweren Folsäuremangelerscheinungen verabreicht werden.

-    Zytostatika, Sulfonamide, Antiepileptika und Barbiturate beeinträchtigen die FolsäureResorption.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

-    Injizierbare Eisensalze: Lipothymia oder sogar Schock, zurückzuführen auf die schnelle Freisetzung von Eisen aus seiner komplexen Form und Transferrin-Sättigung.

Sonstige Wechselwirkungen:

Der Verzehr großer Mengen an schwarzem Tee, Kaffee und Rotwein hemmt die Eisenresorption.

Milchprodukte und Eier können bei gleichzeitiger Aufnahme die Eisenresorption signifikant vermindern.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität:

Es wurden keine geeigneten Studien durchgeführt. Schwangerschaft

Teratologie-Tierstudien an trächtigen Mäusen und Ratten, an die hochdosiertes Eisen mit der Nahrung verabreicht wurde, zeigten keine erhöhte Häufigkeit an Fehlbildungen der Nachkommen bei Dosierungen, die 1100 mal höher lagen, als die in Menschen therapeutisch eingesetzte. Es sind keine geeigneten Studien für die Anwendung in der Schwangerschaft verfügbar.

Allerdings zeigte die Analyse der verfügbaren bibliographischen klinischen Daten keine angeborenen Anomalien von Föten bei schwangeren Frauen die mit EisenErgänzungspräparaten behandelt wurden.

Stillzeit

Eisen geht in die Muttermilch über, allerdings gibt es keine Studien über mögliche schädliche Wirkungen von Eisen in der Muttermilch. Daten aus Berichten in der Literatur zeigen, dass mit Eisen-Ergänzungspräparaten, die Eisenausscheidung in die Muttermilch etwa 0,25 mg / Tag während des normalen Stillens beträgt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tardyferon-Fol hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

4.8 Nebenwirkungen

Die beobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

(>1/10)

(>1/100 bis <1/10)

(>1/1.000 bis <1/100)

(>1/10.000 bis <1/1.000)

(<1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Systemorganklassen	(>1/100, <1/10)	(>1/1.000, <1/100)	(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankung der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Kehlkopfent zündungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Verstopfung, Durchfall, aufgeblähter Bauch, Oberbauchbeschwerden, verfärbte Stühle, Übelkeit,	Abnormale Stühle, Dyspespie, Erbrechen, Gastritis	Zahnverfäbungen, Ulzerationen der Mundschleimhaut
Erkrankungen der Haut und des Unterzellhautgewebes		Pruritus, erythematöser Ausschlag
Erkrankungen des Immunsystems			Hypersensibilität, Urtikaria

Mundulzera und reversible Zahnverfärbungen können auftreten, wenn die Filmtabletten falsch eingenommen werden. Tardyferon-Fol Filmtabletten dürfen nicht gelutscht, zerkaut oder länger im Mund gelassen werden, sondern müssen sofort als Ganzes zusammen mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Für Überempfindlichkeitsreaktionen, Urtikaria, Zahnverfärbungen und Ulzerationen der Mundschleimhaut ist die Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar, bezogen auf Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen).

Untersuchungen

Die Benzidinprobe oder ähnliche Tests zum Nachweis okkulter Blutungen im Stuhl können falsch-positive Reaktionen liefern. Drei Tage vor einer solchen Untersuchung muss Tardyferon-Fol abgesetzt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Erwachsene

Intoxikationen bei Erwachsenen sind bei oralen Dosen ab 10 g Eisen(II)-sulfat (etwa 40 Filmtabletten Tardyferon-Fol) möglich.

Kinder

Bei Kindern können Intoxikationen mit Todesfolge bereits nach Verschlucken von 2 g Ei-sen(II)-sulfat auftreten; dies würde etwa 8 Filmtabletten Tardyferon-Fol entsprechen.

Kleinkinder

Bei Kleinkindern kann eine Dosis von 400 mg Fe²+ bereits zu einem lebensbedrohlichen Zustand führen. Dosierungen ab 20 mg Fe²+/kg Körpergewicht können bereits zu Intoxikationserscheinungen führen. Bei Dosierungen ab 60 mg Fe²+/kg muss mit dem Auftreten schwerer toxischer Wirkungen gerechnet werden. Symptome der Intoxikation

Hämorrhagische Gastritis mit Erbrechen von schwarzem Mageninhalt und starke Magenschmerzen, Übelkeit, evtl. Durchfall (grünlich verfärbter Stuhl), später Obstipation.

Vergiftungen mit Eisen können zu Kreislaufkollaps und Schock (Nausea, Benommenheit, Hautbläue, Zyanose) führen. Als Folge kann es zu Leber- und Nierenversagen kommen.

Notfallmaßnahmen

Erzwungenes Erbrechen trägt zur Entfernung einer soeben verschluckten Übermenge bei. Weiterhin kann die Einnahme von rohen Eiern und Milch zur Komplexbildung der Eisenionen beitragen, wodurch die Eisenresorption aus dem Magen-Darm-Trakt vermindert wird.

Magenspülungen mit 1%iger Natriumbicarbonat-Lösung müssen innerhalb der ersten Stunde nach Vergiftung erfolgen.

Gegenmittel

Deferoxamin bindet Eisen als ungiftiges Chelat. Im akuten Vergiftungsfall werden 5-10 g Deferoxamin p.o. (Magensonde) angewandt. Gleichzeitig erfolgt eine i.m. Gabe von 1-2 g als Einzeldosis. Abhängig von der Schwere der Vergiftung sind Nachinjektionen vorzusehen. Im Schockzustand sind i.v. Infusionen mit Deferoxamin und Volumenersatz angezeigt. Dimercaprol ist bei Eisenvergiftungen kontraindiziert.

Bei Dehydratation und Entgleisungen des Säure-Basen-Gleichgewichts ist eine konventionelle Therapie angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika ATC-Code: B03AD03

Als Zentralatom des Häms ist Eisen Bestandteil des Hämoglobins und außerdem für die Erythropoese lebenswichtig. Folsäure hat für den Intermediärstoffwechsel der Zellen eine zentrale Bedeutung, indem sie in ihrer reduzierten Form (Tetrahydrofolsäure) als Carrier von C3-Gruppen fungiert.

Entscheidender Regulationsmechanismus der Eisenbilanz ist die physiologische Steuerung der intestinalen Resorption. Die resorptive Kapazität anämischer Patienten erreicht ein Vielfaches gesunder Probanden, wobei auch die Resorptionsfläche nach distal stark erweitert ist.

In der Schwangerschaft kommt es häufig zu Eisenmangelzuständen bis hin zur Eisenmangelanämie, bedingt durch Mehrbedarf für Plazenta und Fetus (und hohe Blutverluste bei der Geburt) sowie durch oft unzureichende Versorgung mit Nahrungseisen. Gleiches gilt für das Vitamin Folsäure, dessen Mehrbedarf durch die immense Syntheseleistung des mütterlichen Körpers bei der intrauterinen Ausbildung und Versorgung des Kindes erklärt ist und dessen Zufuhr besonders durch Verluste bei der Zubereitung von Speisen gefährdet ist.

Folatmangelzustände sind darüber hinaus Mitursache von Schwangerschaftsanämien. Sowohl beim Menschen als auch tierexperimentell lassen sich durch induzierte Folatmangelzustände in der Gravidität schwerste Missbildungen erzeugen.

Der Tagesbedarf eines gesunden Erwachsenen liegt bei 0,16 mg Folsäure und ist in der Schwangerschaft deutlich erhöht.

In Dosierung und Galenik ist Tardyferon-Fol auf die Therapie und Prophylaxe des Eisen-und Folsäuremangels abgestimmt. Die verzögerte Freisetzung des therapeutischen Eisens ist dabei an die veränderten Resorptionsbedingungen des Organismus im Eisenmangel -erhöhte resorptive Kapazität bei nach distal erweiterter Resorptionsfläche des Intestinaltraktes - angepasst.

Die Therapie mit Tardyferon-Fol führt bei Eisenmangelanämien mit Folsäuredefizit zu einer Steigerung der Erythropoese, einer Normalisierung der Hämoglobinwerte und darüber hinaus zur Auffüllung der Eisenspeicher, messbar z.B. am Serumferritingehalt, sowie zu einem Anstieg des Folatspiegels. Durch die Einnahme von Tardyferon-Fol werden über die Normalisierung der Blutbildveränderungen hinaus die vorhandenen Defizite ausgeglichen. Die Behandlungsdauer richtet sich dabei nach dem Ausmaß des bestehenden Eisen- und Folsäuredefizits.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei oraler Gabe von Eisenpräparaten wird prinzipiell immer nur ein Teil des angebotenen therapeutischen Eisens resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Tardyferon-Fol wird entscheidend vom Eisenstatus des Patienten (Füllungsgrad der Körper-Eisendepots) bestimmt.

Untersuchungen zur Ausnutzung des Eisens aus Tardyferon-Fol haben übereinstimmend ergeben, dass das Präparat in gut bioverfügbarer Form vorliegt und eine physiologisch angepasste Form therapeutischen Eisens darstellt. Aufgrund seiner guten Verträglichkeit kann Tardyferon-Fol im nüchternen Zustand eingenommen werden.

Zweiwertiges Eisen aus Tardyferon-Fol ist über 5-8 Stunden vom Magen bis in die distalen Dünndarmabschnitte in gut resorbierbarer Form verfügbar. Bei anämischen Patienten wird der maximale Anstieg des Serum-Eisens ca. 4 Stunden nach oraler Gabe erreicht.

Die im Überzug der Tardyferon-Fol-Filmtabletten enthaltene Folsäure wird im MagenDarm-Trakt schnell freigesetzt und vollständig resorbiert. Bei intaktem enterohepatischem Kreislauf können 0,2 mg Folsäure mit der Galle sezerniert werden, die zur Rückresorption zur Verfügung stehen, der Rest wird renal eliminiert. Die Bioverfügbarkeit des Eisens aus Tardyferon-Fol wird durch die Folsäure nicht beeinträchtigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Der einzige toxikologisch relevante Inhaltsstoff von Tardyferon-Fol ist Eisen(II)-sulfat. Nicht-klinische Studien basierend auf pharmakologischen Studien, Toxizitätsstudien mit Einmal- oder Mehrfachgaben, sowie Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen.

In der empfohlenen Dosierung liegen keine Hinweise einer potentiellen Genotoxizität von Tardyferon-Fol vor. Es wurden keine Langzeitstudien zum tumorerzeugenden Potential durchgeführt.

Folsäure ist in therapeutischen Dosierungen ohne jede Toxizität. Eine Hypervitaminose durch Folsäure ist unbekannt. Vergiftungen bei Erwachsenen sind bei oralen Dosen von 10-50 g Eisen(II)-sulfat, bei Kindern bereits ab 2 g Eisen(II)-sulfat mit Todesfolge möglich. Sie sind für Tardyferon-Fol nie beschrieben worden.

In chronischen oralen Toxizitätsuntersuchungen an Maus, Ratte und Hund sowie in Tera-togenitätsuntersuchungen an Ratte, Kaninchen und Hamster ergaben sich keine Hinweise auf pathologische Veränderungen der Organe oder klinisch-chemischer bzw. hämatologi-scher Parameter sowie von Maternal-, Embryonal- und Postnataltoxizität. Die im experimentellen Eisenmangel bei Ratten deutlich vermehrte intrauterine Sterblichkeit wird durch Eisensubstitution sogar aufgehoben.

Eine ausreichende Versorgung mit Folsäure in der Schwangerschaft gilt nach umfangreichen Tierversuchen als Voraussetzung für normale embryonale/fetale Entwicklung, da Fo-latmangel durch abnormale Plazentation und breites Missbildungsspektrum beantwortet wird. Überdosierungen von Folsäure haben keine negativen Einflüsse auf den Schwangerschaftsverlauf, die Geburt und die prä- und postnatale Entwicklung.

In keiner Untersuchung mit Tardyferon-Fol waren Anzeichen einer Eisenakkumulation beobachtet worden. Ebenfalls ergaben sich in chronischen Versuchen keinerlei Hinweise auf sensitivierende Eigenschaften des Arzneimittels. Mutagene und karzinogene Wirkungen für orales Eisen und Folsäure in therapeutischer Dosierung sind auszuschließen.

Aus den Toxizitätsversuchen ergibt sich im Vergleich zur humantherapeutischen Anwendung ein Applikationsindex (Quotient aus niedrigster toxischer Dosis im Tierversuch in mg/kg KG p.o. und humantherapeutischer Dosierung in mg/kg KG p.o.) zwischen mindestens 100 und 377, abhängig von toxikologischer Fragestellung, Tierspezies, geprüfter Dosierung und Applikationsintervall.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

1 Filmtablette enthält:

Tablettenkern: Maltodextrin, mikrokristalline Cellulose, Ammonium Methacrylat Copolymer Typ A und B, Talkum, Triethylcitrat, Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)

Tablettenüberzug: Sepifilm LP010 (Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, Stearinsäure), Ei-sen(III)-oxid gelb (E 172), Eisen(III)-oxid rot (E 172), Titandioxid, Triethylcitrat

6.2    Inkompatibilitäten

Sind nicht bekannt.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

Tabletten in der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Die hellrosa Filmtabletten sind in Blister (PVC/PVDC/Aluminium) mit Aluminiumfolie versiegelt.

Tardyferon-Fol Depot-Eisen(II)-sulfat mit Folsäure ist in Packungen mit 50 oder 100 Filmtabletten erhältlich.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Pierre Fabre Pharma GmbH Jechtinger Str. 13 D-79111 Freiburg

8.    ZULASSUNGSNUMMER

Reg.-Nr.: 43998

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

08.08.77

10.    STAND DER INFORMATION

März 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Apothekenpflichtig