Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Tarka 240 mg/2 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 240 mg Verapamilhydrochlorid und 2 mg Trandolapril.

Sonstiger Bestandteil:

107 mg Lactose-Monohydrat/Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Ocker, oval, gekennzeichnet mit Knoll-Logo und „242" auf einer Seite.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie; Tarka 240 mg/2 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck durch Verapamil 240 mg in retardierter Form allein nicht ausreichend kontrolliert ist oder bei Patienten, deren Blutdruck mit den beiden Einzelkomponenten in demselben Dosisverhältnis normalisiert ist.

Siehe Abschnitt 4.4 (Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die übliche Dosis beträgt 1 Tablette einmal täglich, eingenommen morgens vor, zusammen mit oder nach dem Frühstück. Die Tabletten sollten im Ganzen geschluckt werden.

Eine individuelle Dosistitration mit den Wirkstoffen kann empfohlen werden. Falls klinisch zweckmäßig, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie auf die fixe Kombination erwogen werden.

Kinder und Jugendliche: Tarka ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) (siehe auch Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten: Da die systemische Verfügbarkeit bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Hypertonikern höher ist, kann bei einigen älteren Patienten die blutdrucksenkende Wirkung ausgeprägter sein (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion: Tarka ist kontraindiziert bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion: Die Anwendung von Tarka wird für Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen; Tarka ist kontraindiziert bei Patienten, die an Leberzirrhose mit Aszites leiden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen Trandolapril oder einen anderen ACE-Hemmer und/oder Verapamil oder einen der sonstigen Bestandteile

-    Auftreten eines angioneurotischen Ödems während vorangegangener Therapie mit einem ACE-Hemmer

-    Angeborenes oder idiopathisches angioneurotisches Ödem

-    Kardiogener Schock

-    Kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt mit Komplikationen

-    AV-Block zweiten oder dritten Grades ohne funktionierenden Schrittmacher

-    Sinuatrialer Block

-    Sinusknotensyndrom bei Patienten ohne funktionierenden Schrittmacher

-    Herzinsuffizienz

-    Vorhofflattern/-flimmern in Verbindung mit einer akzessorischen Leitungsbahn (z. B. WPW-Syndrom)

-    Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

-    Dialyse

-    Leberzirrhose mit Aszites

-    Aorten- oder Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

-    Primärer Aldosteronismus

-    Zweites und drittes Trimenon einer Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

-    Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre).

-    Patienten, die gleichzeitig intravenös mit Beta-Rezeptorenblockern behandelt werden (Ausnahme: Intensivstation).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie:

Unter bestimmten Umständen kann die Einnahme von Tarka gelegentlich zu symptomatischer Hypotonie führen, insbesondere bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (z. B. bei Flüssigkeits- oder Salzmangel, aufgrund von Diuretikagabe, natriumreduzierter Diät, Dialyse, Dehydrierung, nach Durchfall oder Erbrechen; bei verminderter linksventrikulärer Funktion, renovaskulärer Hypertonie).

Bei diesen Patienten sollte der Flüssigkeits- oder Salzmangel vorher ausgeglichen und die Therapie vorzugsweise unter stationären Bedingungen begonnen werden. Patienten, die während der Titrationsphase eine hypotone Reaktion zeigen, sollten sich hinlegen und erforderlichenfalls zur Erhöhung des Blutvolumens orale Flüssigkeitssubstitution oder intravenös physiologische Kochsalzlösung erhalten. Nach erfolgreicher Korrektur des Volumens und des Blutdrucks kann die Behandlung mit Tarka üblicherweise fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebrovaskulären Ereignis führen kann, ist eine engmaschige Kontrolle während Behandlungsbeginn und bei Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe auch Abschnitt 4.3):

Bei Patienten mit einer mäßig eingeschränkten Nierenfunktion sollte die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Tarka Hyperkaliämie verursachen.

Eine akute Verschlechterung der Nierenfunktion (akutes Nierenversagen) kann besonders bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion oder manifester Herzinsuffizienz auftreten.

Über die Behandlung von Patienten mit sekundärer Hypertonie und insbesondere mit renovaskulärer Hypertonie mit Tarka liegt keine ausreichende Erfahrung vor. Diese Patienten sollten Tarka nicht erhalten, da insbesondere bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder unilateraler Nierenarterienstenose bei nur einer funktionierenden Niere (z. B. nach Nierentransplantation) ein akuter Verlust der Nierenfunktion auftreten kann.

Proteinurie:

Proteinurie kann besonders bei bestehender Einschränkung der Nierenfunktion oder bei Patienten auftreten, die mit relativ hohen Dosen eines ACE-Hemmers behandelt werden.

Diabetische Patienten:

Bei diabetischen Patienten, die mit Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte der glykämische Status während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Einschränkung der Leberfunktion:

Da nicht genügend therapeutische Erfahrungen über eine Behandlung von Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vorliegen, wird die Anwendung von Tarka nicht empfohlen. Tarka ist kontraindiziert bei Patienten, die an schwerer Leberzirrhose mit Aszites leiden (siehe Abschnitt 4.3). Sehr selten ist eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer mit einem Syndrom verbunden, das mit cholestatischer Gelbsucht oder Hepatitis beginnt, zu einer fulminanten Nekrose fortschreitet und manchmal zum Tode führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist unbekannt. Bei Patienten, die Tarka einnehmen und eine Gelbsucht oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme entwickeln, sollte Tarka abgesetzt werden und eine medizinische Nachbeobachtung erfolgen.

Angioneurotisches Ödem:

In seltenen Fällen können ACE-Hemmer (wie Trandolapril) zu angioneurotischen Ödemen mit Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx führen. Patienten mit angioneurotischem Ödem müssen Trandolapril sofort absetzen und bis zum Abklingen des Ödems überwacht werden. Ein nur im Gesicht auftretendes Ödem klingt meist spontan ab. Wenn sich das Ödem jedoch auch auf die Glottis ausdehnt, besteht aufgrund der Verengung der Atemwege Lebensgefahr.

Bei farbigen Patienten wurde unter der Behandlung mit ACE-Hemmern eine höhere Inzidenz von Angioödemen im Vergleich zu nicht-farbigen Patienten beobachtet.

Bei angioneurotischen Ödemen mit Zungen-, Glottis- oder Larynxbeteiligung sind die umgehende subkutane Gabe von 0,3-0,5 ml Epinephrinlösung (1:1000) sowie entsprechende weitere geeignete therapeutische Maßnahmen erforderlich.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit idiopathischem angioneurotischem Ödem in der Anamnese. Tarka ist kontraindiziert, wenn ein angioneurotisches Ödem bereits als Nebenwirkung eines ACE-Hemmers aufgetreten ist (siehe auch Abschnitt 4.3).

Intestinales Angioödem:

Über das Auftreten von intestinalem Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten wurde berichtet. Dies sollte bei mit Trandolapril behandelten Patienten mit Bauchschmerzen in Betracht gezogen werden (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen).

Neutropenie/Agranulozytose:

Das Risiko einer Neutropenie scheint dosis- und typbezogen zu sein und hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Neutropenie wird bei normalen Patienten selten beobachtet, kann aber bei Patienten mit einer gewissen Einschränkung der Nierenfunktion auftreten, insbesondere wenn diese mit Kollagenerkrankungen, wie z. B. systemischem Lupus erythematodes, Sklerodermie und einer Therapie mit Immunsuppressiva einhergeht. Sie ist nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

Husten:

Während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer kann ein trockener und unproduktiver Husten auftreten, der nach Absetzen des Arzneimittels verschwindet.

Hyperkaliämie:

Insbesondere bei Vorliegen einer Nieren- und/oder Herzinsuffizienz kann während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumpräparate oder kaliumsparende Diuretika sind im Allgemeinen nicht empfehlenswert, da sie zu einem signifikanten Anstieg der Kaliumkonzentration im Plasma führen. Bei Patienten, die eine kombinierte Behandlung mit den oben erwähnten Arzneimitteln benötigen, ist eine häufige Kontrolle der Serumkaliumspiegel erforderlich.

Ältere Patienten:

Tarka ist nur an einer begrenzten Anzahl älterer Hypertoniker geprüft worden. Die vorliegenden pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit von Tarka bei älteren Hypertonikern höher ist als bei jüngeren. Bei einigen älteren Patienten kann die blutdrucksenkende Wirkung ausgeprägter sein als bei anderen. Zu Beginn der Behandlung wird eine Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen.

Chirurgische Patienten:

Bei Patienten, die aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe eine Vollnarkose benötigen, können ACE-Hemmer zu Hypotonie führen, die mit Plasmaexpandern korrigiert werden kann.

Überleitungsstörungen:

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit atrioventrikulärem Block ersten Grades (siehe auch Abschnitt 4.3).

Bradykardie:

Bei Patienten mit Bradykardie sollte Tarka mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Erkrankungen mit Störung der neuromuskulären Reizübertragung:

Tarka ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Krankheiten, bei denen die neuromuskuläre Reizübertragung gestört ist (Myasthenia gravis, Lambert-EatonSyndrom, fortgeschrittene Muskeldystrophie vom Duchenne-Typ).

Desensibilisierung:

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer und eine Desensibilisierungstherapie gegen Tiergifte erhalten, sind anaphylaktoide Reaktionen (in manchen Fällen lebensbedrohliche) möglich.

LDL-Apherese:

Lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen sind bei Patienten bei gleichzeitiger LDL-Apherese-Therapie und Behandlung mit ACE-Hemmern beobachtet worden.

Die Untersuchung der Patienten sollte eine Überprüfung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung beinhalten.

Blutdruckmessungen zur Beurteilung der therapeutischen Reaktion auf Tarka sollten immer vor Einnahme der nächsten Dosis erfolgen.

Lactose

Tarka 240 mg/2 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthalten Lactose. Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 107 mg LactoseMonohydrat. Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tarka nicht einnehmen.

Natrium

Das Arzneimittel enthält pro Dosis 1,49 mmol (oder 34,3 mg) Natrium. Dies sollte bei Patienten unter einer kontrollierten Natriumdiät berücksichtigt werden.

Lithium

Die Kombination von Lithium und Tarka wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Schwangerschaft:

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Wenn eine weitere Behandlung mit ACE-Hemmern nicht zwingend erforderlich ist, sollten Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Stillzeit

Die Einnahme von Tarka wird für stillende Mütter nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln können die Folge einer pharmakodynamischen bzw. pharmakokinetischen Interaktion oder beidem sein. Fälle, bei denen ein Zusammenhang zu einer pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Interaktion besteht, enthalten einen Verweis zu dem entsprechenden Abschnitt.

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen mit

- Kaliumsparenden Diuretika oder Kaliumpräparaten: ACE-Hemmer verringern den diuretikainduzierten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika (wie z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltiger Salzersatz können zu einem signifikanten Anstieg der Kaliumkonzentration im Blut führen, insbesondere bei Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion. Sollte eine gleichzeitige Gabe aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt sein, so ist Vorsicht geboten, und die Kaliumkonzentration im Serum sollte häufig kontrolliert werden.

-    Dantrolen: Eine gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Dantrolen wird nicht empfohlen.

-    Lithium: Es wurde sowohl über eine Erhöhung als auch über eine Verringerung der Wirkung von Lithium bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil berichtet. Die kombinierte Behandlung mit ACE-Hemmern und Lithium kann zur Verringerung der Lithiumausscheidung führen. Der Lithiumspiegel im Serum sollte häufig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

-    Intravenös injizierte Beta-Blocker sollten während der Tarka-Therapie nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Kombination von Verapamil mit Beta-Blockern kann zu einer starken atrioventrikulären Überleitungsstörung führen, die in einigen Fällen zu einer schweren Bradykardie führen kann. Eine schwerwiegende Kardiodepression kann ebenfalls auftreten.

Colchicin ist ein Substrat sowohl für CYP3A als auch für den Efflux-Transporter P-glycoprotein (P-gp). Verapamil inhibiert CYP3A und P-gp. Bei gleichzeitiger Einnahme von Verapamil und Colchicin kann die Inhibition von P-gp und/oder CYP3A durch Verapamil zu einer verstärkten Exposition von Colchicin führen. Eine kombinierte Anwendung ist daher nicht zu empfehlen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

-    Antihypertensiva: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Tarka (siehe pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Verapamil).

-    Diuretika: Bei Patienten unter Diuretikatherapie, speziell bei solchen mit Flüssigkeits- und/oder Salzmangel, kann es nach Einleitung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer zu einer übermäßigen Blutdrucksenkung kommen. Die Möglichkeit einer übermäßig blutdrucksenkenden Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, durch Erhöhung der Flüssigkeits- und Salzzufuhr vor Einnahme des Arzneimittels oder durch eine niedrige Anfangsdosis verringert werden. Bei weiteren Dosiserhöhungen ist Vorsicht geboten.

-    Anästhetika: Tarka kann die blutdrucksenkende Wirkung von bestimmten Anästhetika verstärken.

-    Narkotika/Antipsychotika: Es kann eine orthostatische Hypotonie auftreten.

-    Beruhigungsmittel/Antidepressiva: Wie bei allen Antihypertensiva besteht auch bei Tarka das erhöhte Risiko einer orthostatischen Hypotonie, wenn gleichzeitig starke Beruhigungsmittel oder imipraminhaltige Antidepressiva gegeben werden (siehe pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Verapamil).

-    Allopurinol, Zytostatika oder Immunsuppressiva, systemische Kortikoide oder Procainamid: Die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Leukopenie-Risiko führen (siehe pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Verapamil).

-    Kardiodepressiv wirkende Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und kardiodepressiv wirkenden Arzneimitteln, d. h. Wirkstoffen, die die kardiale Reizbildung und Erregungsleitung dämpfen (z. B. Betablocker,

Antiarrhythmika, Inhalationsanästhetika), kann zu unerwünschten additiven Wirkungen führen (siehe pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Verapamil).

-    Chinidin: In wenigen Fällen hat die gleichzeitige Gabe von Chinidin und oral angewendetem Verapamil bei Patienten mit hypertropher (obstruktiver) Kardiomyopathie zu Hypotonie und Lungenödemen geführt (siehe pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Verapamil).

-    Digoxin und Digitoxin: Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Verapamil wurde über eine 50- bis 75-prozentige Erhöhung der Digoxinkonzentration im Plasma berichtet, die dann eine Reduzierung der Digoxin- und Digitoxindosis erforderlich machen. Verapamil führt außerdem zu einer Reduzierung der Gesamtkörperclearance und extrarenalen Clearance von Digitoxin um 27 % bzw. 29 % (siehe pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Verapamil).

-    Muskelrelaxanzien: Die Wirkung von Muskelrelaxanzien (z. B. neuromuskuläre Blocker) kann verstärkt werden.

Zu berücksichtigende Hinweise:

-    Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs): Wie bei allen Antihypertensiva kann die Gabe von nichtsteroidalen Antiphlogistika (einschließlich Acetylsalicylsäure bei Anwendung in höherer Dosierung als entzündungshemmendes Arzneimittel, z. B. bei der Schmerzlinderung) die antihypertensive Wirkung von Trandolapril verringern. Bei Patienten, die mit Trandolapril behandelt werden, sollte zu Beginn bzw. bei Beendigung einer NSAID-Therapie die Blutdruckkontrolle verstärkt werden. Weiterhin wurde eine additive Wirkung von nichtsteroidalen Antiphlogistika und ACE-Hemmern auf den Anstieg der Serumkaliumspiegel beschrieben, während sich die Nierenfunktion verschlechtern kann. Diese Wirkungen sind im Allgemeinen reversibel und treten insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Die Anwendung nichtsteroidaler Antiphlogistika einschließlich Acetylsalicylsäure (außer, wenn Acetylsalicylsäure in geringerer Dosierung als Thrombozytenaggregationshemmer angewendet wird) mit ACE-Hemmern sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure mit Verapamil kann das Nebenwirkungsprofil von Acetylsalicylsäure verstärken (Zunahme des Blutungsrisikos).

-    Antazida: Führen zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern.

-    Sympathomimetika: Können die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern verringern. Um zu überprüfen, ob die gewünschte Wirkung erreicht wird, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden.

-    Alkohol: Erhöht die blutdrucksenkende Wirkung von Tarka.

- Antidiabetika: Aufgrund einer verstärkten Abnahme der Blutglucose kann in einigen Fällen eine Dosisanpassung von Antidiabetika oder von Tarka zu Beginn der Behandlung notwendig werden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Verapamil:

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Verapamil durch Cytochrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird. Verapamil ist ein bekannter Inhibitor des CYP3A4- Enzyms und von P-gp. Klinisch signifikante

Wechselwirkungen wurden für Inhibitoren von CYP3A4 berichtet, die zu einer

Erhöhung des Verapamil-Plasmaspiegels führten, während Induktoren von CYP3A4

zu einer Erniedrigung des Verapamil-Plasmaspiegels führten. Die Patienten sollten

daher wegen Wechselwirkungen beobachtet werden. Beispiele für solche

Wechselwirkungen sind:

a)    Verapamil kann die Plasmaspiegel erhöhen von:

-    Almotriptan, Buspiron, Carbamazepin, Ciclosporin, Digoxin, Digitoxin, Doxorubicin, Everolimus, Glibenclamid, Imipramin, Metoprolol, Midazolam, Prazosin, Propranolol, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus, Terazosin und Theophyllin. Das Toxizitätsrisiko dieser Arzneimittel kann dadurch erhöht werden. Soweit erforderlich, sollte eine Dosisanpassung oder eine zusätzliche Kontrolle der Plasmaspiegel in Betracht gezogen werden.

-    HMG-CoA-Reduktasehemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Simvastatin (metabolisiert über CYP3A4) berichtet. Über ein erhöhtes Myopathie-/Rhabdomyolyse-Risiko wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und hohen Dosen von Simvastatin berichtet. Die Simvastatindosis (und anderer Statine, wie Atorvastatin und Lovastatin, die über CYP3A4 metabolisiert werden) sollte entsprechend angepasst werden.

b)    Die Konzentrationen von Verapamil können erhöht werden durch:

-    Atorvastatin, Cimetidin, Clarithromycin, Erythromycin und Telithromycin.

-    Grapefruitsaft erhöht den Plasmaspiegel von Verapamil, einem der arzneilich wirksamen Bestandteile von Tarka. Tarka sollte deshalb nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

c)    Die Konzentrationen von Verapamil können gesenkt werden durch:

-    Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Sulfinpyrazon und Johanniskraut-haltige Arzneimittel.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimenons vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Trimenons einer Schwangerschaft fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonataltoxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) haben kann (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimenon werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Verapamil kann bei Einnahme am Ende der Schwangerschaft die Wehentätigkeit unterdrücken. Weiterhin können aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eine fetale Bradykardie und eine Hypotonie nicht ausgeschlossen werden.

Stillzeit

Verapamil wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.

Angaben über die Ausscheidung von Trandolapril in die Muttermilch liegen nicht vor.

Bei stillenden Frauen wird die Einnahme von Tarka nicht empfohlen. Daher ist eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Es sind keine Daten vorhanden. Allerdings kann ein Effekt nicht ausgeschlossen werden, da unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit und Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Tarka entsprechen denjenigen der Inhaltsstoffe bzw. denen der entsprechenden Arzneimittelgruppe. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Husten, Kopfschmerzen, Verstopfung, Schwindel, Benommenheit und Hitzewallungen (siehe Tabelle unten).

Die spontan gemeldeten oder in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen gehen aus der folgenden Tabelle hervor. Für jedes Organsystem sind die unerwünschten Wirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt. Dabei wird folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht bewertet werden).

Organsystem    Häufigkeit    Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten    - Herpes simplex

Sehr selten    - Bronchitis

Erkrankungen des Blutes und des

-    Niedriger Blutdruck (siehe auch Abschnitt 4.4)

-    Hypotone Episoden, einschließlich

Orthostase (siehe auch Abschnitt 4.4) - Blutdruckschwankungen (siehe auch Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
	Häufig	- Husten
	Sehr selten	-    Asthma -    Dyspnoe -    Nasennebenhöhlenverstopfung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
	Häufig	- Obstipation
	Gelegentlich	-    Bauchschmerzen -    Diarrhö -    (Nicht spezifizierte) Magen-DarmBeschwerden -    Übelkeit
	Sehr selten	-    Trockener Mund -    Trockene Kehle -    Pankreatitis -    Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankungen
	Selten	- Hyperbilirubinämie
	Sehr selten	-    Cholestase -    Hepatitis -    Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
	Gelegentlich	-    Gesichtsödem -    Pruritus -    Hautausschlag -    Verstärktes Schwitzen
	Selten	-    Alopezie -    Unspezifische Hauterkrankungen
	Sehr selten	-    Angioneurotisches Ödem (siehe auch Abschnitt 4.4) -    Erythema multiforme -    Dermatitis -    Psoriasis -    Urtikaria
	Nicht bekannt	- Stevens-Johnson- Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
	Sehr selten	-    Arthralgie -    Myalgie -    Myasthenie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
	Gelegentlich	- Polyurie
	Sehr selten	- Akute Niereninsuffizienz (siehe auch

Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

^{Sehr se|ten}    -    Gynäkomastie

-    Impotenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich    -    Brustschmerzen

^{Sehr selten}    -    Abgeschlagenheit

-    Asthenie

-    Peripheres Ödem

-    Ödem (nicht spezifiziert)

Untersuchungen
	Gelegentlich	- Auffälliger Leberfunktionstest
	Sehr selten	- Erhöhung der alkalischen Phosphatase

im Blut

-    Erhöhung des Serumkaliumspiegels

-    Erhöhung der Transaminasen

-    Erhöhung der Immunglobuline

-    Erhöhung der Gamma-GT

-    Erhöhung der LDH im Blut

-    Erhöhung der Lipase

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Tarka bisher nicht

beobachtet, können aber unter der Behandlung mit ACE-Hemmern auftreten:

-    Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Selten Sinusitis und Rhinitis.

-    Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit, in Einzelfällen Agranulozytose. In Einzelfällen wurde bei Patienten mit angeborenem G-6-PDH-Mangel über eine hämolytische Anämie berichtet.

-    Psychiatrische Erkrankungen: Gelegentlich Fälle von Verwirrtheit und selten Schlafstörungen.

-    Erkrankungen des Nervensystems: Selten Gleichgewichtsstörungen und transitorische ischämische Attacke.

-    Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Tinnitus.

-    Herzerkrankungen: Vereinzelt wurde unter der Behandlung mit ACE-Hemmern im Zusammenhang mit Hypotonie über Arrhythmien und Myokardinfarkt berichtet.

-    Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Selten Bronchialspasmen.

-    Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Intestinales Angioödem. Gelegentlich Fälle von Verdauungsbeschwerden, vereinzelt Ileus und Glossitis.

-    Leber- und Gallenerkrankungen: In Einzelfällen cholestatischer Ikterus.

-    Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Gelegentlich Überempfindlichkeitserscheinungen, wie z. B. toxische epidermale Nekrolyse.

Dies kann einhergehen mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Eosinophilie und/oder erhöhten ANA-Titern.

-    Untersuchungen: Insbesondere bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz, einer schweren Herzinsuffizienz und einer renovaskulären Hypertonie kann es zu

Erhöhungen der Konzentrationen von Harnstoff und Kreatinin im Blut bzw. Plasma kommen. Diese sind nach Absetzen der Medikation reversibel.

Gelegentlich kam es nach Einleiten einer Therapie mit ACE-Hemmern zu einer symptomatischen oder schweren Hypotonie, insbesondere bei bestimmten Risikogruppen wie Patienten mit einem aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.

Folgende Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Tarka bisher nicht berichtet, können aber unter der Behandlung mit PhenylalkylaminCalciumkanalblockern auftreten:

-    Endokrine Erkrankungen: Hyperprolactinämie wurde beschrieben.

-    Erkrankungen des Nervensystems: In Einzelfällen können extrapyramidale Symptome auftreten (Parkinson-Syndrom, Choreoathetose, dystone Syndrome). Bisherige Erfahrungen haben gezeigt, dass diese Symptome nach Absetzen des Arzneimittels abklingen. Vereinzelt wurde über eine Verschlimmerung von Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom und Fälle einer fortgeschrittenen Muskeldystrophie vom Duchenne-Typ berichtet.

-    Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Gingivahyperplasie bei Langzeittherapie ist äußerst selten und nach Absetzen der Behandlung reversibel.

-    Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom und Erythromelalgie wurde beschrieben. Vereinzelt wurde über allergische Hautreaktionen wie Erytheme berichtet.

-    Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Galaktorrhoe wurde beschrieben.

Bei Patienten mit Angina pectoris oder zerebrovaskulärer Erkrankung, die mit Verapamil behandelt werden, kann eine übermäßige Blutdrucksenkung zu einem Myokardinfarkt oder apoplektischen Insult führen.

In einer Postmarketing-Studie wurde von einem Einzelfall berichtet, bei dem eine Lähmung (Tetraparese) in Zusammenhang mit der kombinierten Einnahme von Verapamil und Colchicin auftrat. Möglicherweise wurde dies durch Colchicin verursacht, welches aufgrund der CPY3A4- und P-gp-Inhibition durch Verapamil die Blut-Hirn-Schranke passierte. Eine kombinierte Einnahme von Verapamil und Colchicin wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

4.9 Überdosierung

Symptome

Die höchste in klinischen Prüfungen untersuchte Dosis von Trandolapril liegt bei 16 mg. Diese Dosis rief keine Anzeichen oder Symptome von Unverträglichkeit hervor.

Bei einer Überdosierung mit Tarka können aufgrund des Verapamil-Anteils die folgenden Anzeichen und Symptome auftreten: Hypotonie, Bradykardie, AV-Block, Asystolie und negative Inotropie.

Todesfälle infolge von Überdosierung sind aufgetreten.

Bei einer Überdosierung mit Tarka können aufgrund des ACE-Hemmer-Anteils die folgenden Anzeichen und Symptome auftreten: schwere Hypotonie, Schock, Benommenheit, Bradykardie, Elektrolytstörungen, Niereninsuffizienz,

Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Schwindel, Angst und Husten.

Behandlung:

Nach Einnahme einer Überdosierung von Tarka Tabletten sollte eine totale MagenDarm-Spülung erwogen werden. Die weitere Resorption von Verapamil aus dem Magen-Darm-Trakt sollte durch Magenspülung, Verabreichung eines Absorptionsmittels (Aktivkohle) und eines Abführmittels vermieden werden.

Abgesehen von den allgemeinen Maßnahmen (Aufrechterhaltung eines ausreichenden zirkulierenden Blutvolumens durch Gabe von Plasma oder Plasmaexpandern) gegen schwere Hypotonie (z. B. Schock) können zur inotropen Unterstützung auch Dopamin, Dobutamin oder Isoprenalin angewendet werden.

Die Behandlung einer Überdosierung mit Tarka sollte unterstützend sein. Die Behandlung einer Überdosierung mit der Verapamilhydrochlorid-Komponente beinhaltet die parenterale Gabe von Calcium, die beta-adrenerge Stimulation und die Magen-Darm-Spülung. Aufgrund der Möglichkeiten einer verzögerten Resorption des retardierten Verapamil-Anteils in Tarka sollten die Patienten bis zu 48 Stunden stationär überwacht werden. Verapamilhydrochlorid lässt sich nicht mittels Hämodialyse entfernen.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung mit Trandolapril beinhaltet die intravenöse Gabe von isotoner Kochsalzlösung. Tritt eine Hypotonie auf, sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Falls verfügbar sollte eine Behandlung mit Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenöser Katecholamin-Gabe erwogen werden. Erfolgte die Einnahme vor kurzer Zeit, sollten Maßnahmen zur Elimination von Trandolapril eingeleitet werden (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung eines Absorptionsmittels und Natriumsulfat). Es ist nicht bekannt, ob Trandolapril (oder der aktive Metabolit Trandolaprilat) mittels Hämodialyse eliminiert werden kann. Bei therapieresistenter Bradykardie ist eine Schrittmacher-Behandlung angezeigt. Vitalfunktionen, Serum-Elektrolyte und Kreatinin-Konzentrationen sollten häufig kontrolliert werden.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Trandolapril und Verapamil ATC-Code: C09BB10

Tarka ist eine fixe Kombination aus dem Herzfrequenz-senkenden CalciumAntagonisten Verapamil und dem ACE-Hemmer Trandolapril.

Verapamil

Die pharmakologische Wirkung von Verapamil beruht auf der Hemmung des transmembranären Einstroms von Calciumionen durch die langsamen Calciumkanäle in die Herz- und Gefäßmuskelzellen.

Der Wirkmechanismus von Verapamil führt zu folgenden Effekten:

1.    Arterielle Vasodilatation.

In der Regel verringert Verapamil den arteriellen Druck sowohl in Ruhe als auch bei vorgegebener Belastung, indem es die peripheren Arteriolen erweitert.

Diese Verringerung des peripheren Gefäßwiderstandes (afterload) vermindert den myokardialen Sauerstoffbedarf und Energieverbrauch.

2.    Abnahme der Kontraktilität des Myokards.

Die negativ inotrope Wirkung von Verapamil kann durch die Verringerung des peripheren Gesamtwiderstands kompensiert werden.

Der Herzindex wird nicht herabgesetzt, ausgenommen bei Patienten mit bestehender linksventrikulärer Dysfunktion.

Verapamil greift nicht in die sympathische Regulation des Herzens ein, da es die betaadrenergen Rezeptoren nicht blockiert.

Spastische Bronchitis und ähnliche Zustände gelten daher nicht als Gegenanzeigen für Verapamil.

Trandolapril

Trandolapril hemmt das Plasma-Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAS). Renin ist ein endogenes Enzym, das von den Nieren gebildet und an den Kreislauf abgegeben wird. Dort wandelt es Angiotensinogen in Angiotensin I um, ein relativ inaktives Dekapeptid. Angiotensin I wird dann durch das Angiotensin-ConvertingEnzym, eine Peptidyldipeptidase, in Angiotensin II umgewandelt. Angiotensin II hat eine starke vasokonstriktorische Wirkung, die für die arterielle Vasokonstriktion und einen erhöhten Blutdruck verantwortlich ist, und regt außerdem die Nebenniere zur Produktion von Aldosteron an. Die Hemmung des ACE bewirkt eine Verringerung von Angiotensin II im Plasma, was zu einer verminderten vasopressorischen Aktivität und zur Reduzierung der Aldosteronsekretion führt. Auch wenn diese Verringerung nur gering ist, so kann es doch zu einem Anstieg der Serumkaliumspiegel zusammen mit Salz- und Flüssigkeitsverlust kommen. Die Hemmung des negativen FeedbackMechanismus von Angiotensin II auf die Reninproduktion führt zu einer Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Eine weitere Aufgabe des Converting-Enzyms ist der Abbau des stark vasodilatierenden Kininpeptids Bradykinin zu inaktiven Metaboliten. Eine Hemmung des ACE führt daher zu einer erhöhten Aktivität des zirkulierenden und lokalen Kallikrein-Kinin-Systems. Dieses trägt durch Aktivierung des Prostaglandinsystems zur peripheren Vasodilatation bei. Möglicherweise steht dieser Mechanismus im Zusammenhang mit der blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern und ist für gewisse Nebenwirkungen verantwortlich. Bei Hypertonikern bewirkt die Gabe eines ACE-Hemmers eine gleich starke Abnahme des Blutdrucks im Liegen und im Stehen ohne kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz. Der periphere arterielle Widerstand wird verringert, wobei es entweder zu keiner Änderung oder zu einer Erhöhung des Herzminutenvolumens kommt.

Der renale Blutstrom wird erhöht, und die glomeruläre Filtrationsrate bleibt im Allgemeinen unverändert. Bei manchen Patienten kann es mehrere Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdruckverringerung führt. Die antihypertensive Wirkung bleibt während der Langzeitbehandlung erhalten. Ein abrupter Abbruch der Behandlung geht nicht mit einem raschen Anstieg des Blutdrucks einher.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Trandolapril setzt eine Stunde nach Einnahme ein und hält mindestens 24 Stunden lang an, wobei Trandolapril den zirkadianen Blutdruckverlauf nicht beeinflusst.

Tarka

Pharmakokinetische Interaktionen oder Interaktionen im RAS zwischen Verapamil und Trandolapril traten weder im Tierversuch noch bei gesunden Probanden auf. Die beobachtete synergistische Wirkung der beiden Substanzen muss daher auf ihren komplementären pharmakodynamischen Wirkungen beruhen.

In klinischen Prüfungen zeigte Tarka eine stärkere Senkung des erhöhten Blutdrucks als die jeweiligen einzelnen Wirkstoffe.

Zusätzliche Studien bei Patienten mit Bluthochdruck:

Wirkungen, die bei Patienten mit Hypertonie und koronarer Herzerkrankung beobachtet wurden:

In der INternational VErapamil SR/trandolapril STudy (INVEST) Studie mit einem randomisierten, offenen und verblindetem Studiendesign, wurden die Mortalität und Morbidität einer Verapamil SR-basierten Behandlung im Vergleich zu einer Atenolol-basierten Therapie bei 22.576 Patienten im Alter von mindestens 50 Jahren mit bekannter Hypertonie und koronarer Herzkrankheit (KHK) untersucht. Bei den Studienteilnehmern beider Gruppen konnte die Dosierung auf die maximal tolerierte Dosis gesteigert und/oder ein zusätzliches blutdrucksenkendes Arzneimittel, das nicht Bestandteil der Studie war, verabreicht werden. Trandolapril wurde unabhängig von der Behandlungsgruppe für alle Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Diabetes oder Herzinsuffizienz empfohlen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 2,7 Jahre. Bei Patienten mit Hypertonie und KHK war die Behandlung mit einer Verapamil-basierten Therapiestrategie gleichwertig mit einer Atenolol-basierten Behandlung im Hinblick auf die ursachenunabhängige Mortalität, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Die Blutdruckkontrolle über 2 Jahre war zwischen beiden Gruppen vergleichbar. Mehr als 80 % der Patienten benötigten mindestens zwei Arzneimittel, um die Zielblutdruckwerte zu erreichen. Trandolapril wurde von 63 % in der Verapamil-Gruppe und von 52 % in der Atenolol-Gruppe angewendet. Mehr als 70 % der gesamten Patientenpopulation der INVEST-Studie erreichte einen Zielblutdruck von < 140/90 mmHg. Hochrisikopatienten mit Hypertonie wie Patienten mit Diabetes oder Nierenerkrankung mussten noch niedrigere Zielblutdruckwerte erreichen, um als gut eingestellt zu gelten. Berichtete Nebenwirkungen waren in beiden Vergleichstherapien gering und in der Häufigkeit vergleichbar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tarka Tabletten sind mit einem Film überzogen und sind zusammengesetzt aus einer Schicht mit Verapamilhydrochlorid in retardiert freisetzender Form sowie aus einer Schicht mit Trandolapril in sofort freisetzender Form.

Verapamil

Resorption:

Etwa 90 % des oral verabreichten Verapamils werden resorbiert. Die mittlere Bioverfügbarkeit liegt aufgrund des ausgeprägten hepatischen First-Pass-Effekts bei nur 22 % und zeigt eine große Bandbreite (10-35 %). Die mittlere Bioverfügbarkeit nach wiederholter Gabe kann bis auf 30 % ansteigen.

Nahrungsaufnahme hat keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Verapamil und Norverapamil.

Verteilung und Biotransformation:

Die maximale Plasmakonzentration wird im Mittel nach 4 Stunden erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von Norverapamil wird 6 Stunden nach Einnahme erreicht.

Ein Steady State bei wiederholter, einmal täglicher Gabe ist nach 3-4 Tagen erreicht. Die Plasmaproteinbindung von Verapamil beträgt ungefähr 90 %.

Elimination:

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach Mehrfachgabe beträgt 8 Stunden. 3-4 % einer Dosis werden unverändert renal ausgeschieden. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt über Urin (70 %) und Faeces (16 %). Norverapamil ist einer der 12 Metaboliten, die im Urin nachgewiesen werden konnten. Es besitzt etwa 10-20 % der pharmakologischen Wirkung von Verapamil und macht 6    % des

ausgeschiedenen Wirkstoffs aus. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Norverapamil und Verapamil sind ähnlich. Die Pharmakokinetik von Verapamil verändert sich nicht bei eingeschränkter Nierenfunktion.

Bei Patienten mit Leberzirrhose sind Bioverfügbarkeit und Eliminationshalbwertszeit von Verapamil erhöht. Die Pharmakokinetik ändert sich jedoch nicht bei Patienten mit kompensierten Leberfunktionsstörungen. Die Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf die Elimination von Verapamil.

Trandolapril

Resorption:

Oral verabreichtes Trandolapril wird rasch resorbiert. Die Resorptionsquote liegt bei 40-60 % und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Der maximale Plasmaspiegel wird ungefähr nach 30 Minuten erreicht.

Verteilung und Biotransformation:

Trandolapril verschwindet rasch aus dem Plasma, seine Halbwertszeit liegt unter 1 Stunde.

Trandolapril wird im Plasma zu Trandolaprilat hydrolysiert, einem spezifischen Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE). Die gebildete Menge von Trandolaprilat ist von der Nahrungsaufnahme unabhängig.

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmaspiegel von Trandolaprilat beträgt 4-6 Stunden.

Die Plasmaproteinbindung von Trandolaprilat ist größer als 80 %. Trandolaprilat bindet mit hoher Affinität am ACE, wobei es sich hierbei um einen Sättigungsprozess handelt. Der größte Teil des zirkulierenden Trandolaprilats bindet ungesättigt an Albumin. Nach mehrfacher, einmal täglicher Gabe wird ein Steady State nach etwa 4 Tagen erreicht, sowohl bei gesunden Probanden als auch bei jungen und älteren hypertonen Patienten.

Die effektive Kumulationshalbwertszeit liegt bei 16-24 Stunden.

Elimination:

10-15 % einer verabreichten Trandolaprildosis werden als unverändertes Trandolaprilat im Urin ausgeschieden. Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Trandolaprildosis werden ein Drittel der Radioaktivität im Urin und zwei Drittel in den Faeces wiedergefunden.

Die renale Clearance von Trandolaprilat zeigt eine lineare Korrelation mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasmakonzentration von Trandolaprilat ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min signifikant erhöht. Nach wiederholter Verabreichung an Patienten mit chronischer renaler Dysfunktion wird ein Steady

State ebenfalls nach 4 Tagen erreicht, unabhängig vom Grad der Nierenfunktionsstörung.

Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Plasmakonzentration von Trandolapril 10-mal höher sein als bei gesunden Probanden. Die Plasmakonzentration und renale Ausscheidung von Trandolaprilat sind bei Patienten mit Leberzirrhose ebenfalls erhöht, jedoch in geringerem Ausmaß.

Die Pharmakokinetik von Trandolapril(at) ist bei Patienten mit kompensierter hepatischer Dysfunktion unverändert.

Tarka

Da zwischen Verapamil und Trandolapril oder Trandolaprilat keine Interaktionen bekannt sind, gelten die kinetischen Parameter der Einzelsubstanzen auch für die Kombination.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Allgemeine toxische Wirkungen wurden am Tier nur in Dosen beobachtet, die die maximale Dosis für den Menschen um ein Vielfaches übersteigen, sodass Besorgnisse über die Sicherheit für den Menschen vernachlässigbar sind. Untersuchungen der Genotoxizität haben keine speziellen Gefahren für den Menschen gezeigt.

Im Tierversuch wurde gezeigt, dass ACE-Hemmer tendenziell negative Effekte auf die spätfetale Entwicklung haben, die zum Absterben des Fetus und zu angeborenen Abnormitäten, insbesondere des Schädels, führten. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumshemmung und offener Ductus arteriosus wurden ebenfalls berichtet.

Diese Abnormitäten werden teilweise der pharmakologischen Wirkung der aktiven Substanzen zugeschrieben und in Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer bedingten Oligohydramnie gesehen. Die Abnormitäten werden auch teilweise der Ischämie, basierend auf der Hypotonie der Mutter und der Abnahme des fetalen-plazentalen Blutflusses, sowie der Abnahme des Sauerstoff-Nährstoff-Angebots an den Fetus zugeschrieben.

Es bestehen keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung weder durch Trandolapril noch durch Verapamil.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Bestandteile des Tablettenkerns

Verapamil-Schicht:

-    Mikrokristalline Cellulose

-    Natriumalginat

-    Povidon (K 30)

-    Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Trandolapril-Schicht:

-    Maisstärke

-    Lactose-Monohydrat

-    Povidon (K 25)

-    Hypromellose

-    Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.).

Bestandteile des Tablettenmantels

-    Hypromellose

-    Hyprolose

-    Macrogol 400

-    Macrogol 6000

-    Talkum

-    Hochdisperses Siliciumdioxid

-    Docusat-Natrium

-    Titandioxid (E 171)

-    Eisen(III)-oxid (E172)

-    Eisen(II)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

-    Eisen(N,NI)-oxid (E172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Durchsichtige, farblose PVC/PVDC-Aluminiumblisterpackung.

Packung mit 28 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Klinikpackung mit 28 Tabletten in Blisterpackungen Klinikpackung mit 280 (10 x 28) Tabletten in Blisterpackungen.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    Inhaber der Zulassung

Abbott Arzneimittel GmbH

Freundallee 9A

30173 Hannover

Telefon: 0511/6750-2400

Telefax: 0511/6750-3120

E-Mail: abbott.arzneimittel@abbott.com

8.    Zulassungsnummer

65602.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der ersten Zulassung: 07. Dezember 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. September 2012

10.    Stand der Information

März 2014

11.    Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

20/20