Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Teicoplanin HEXAL 100 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

Teicoplanin HEXAL 200 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

Teicoplanin HEXAL 400 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Teicoplanin HEXAL 100 mg

Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Teicoplanin, entsprechend mindestens 100.000 I. E. Nach Rekonstitution enthält die Lösung 100 mg Teicoplanin in 1,5 ml.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 14 mg (0,61 mmol) Natrium (als Chlorid) pro Durchstechflasche.

Teicoplanin HEXAL 200 mg

Eine Durchstechflasche enthält 200 mg Teicoplanin, entsprechend mindestens 200.000 I. E. Nach Rekonstitution enthält die Lösung 200 mg Teicoplanin in 3,0 ml.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 24 mg (1,0 mmol) Natrium (als Chlorid) pro Durchstechflasche

Teicoplanin HEXAL 400 mg

Eine Durchstechflasche enthält 400 mg Teicoplanin, entsprechend mindestens 400.000 I. E. Nach Rekonstitution enthält die Lösung 400 mg Teicoplanin in 3,0 ml.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 24 mg (1,0 mmol) Natrium (als Chlorid) pro Durchstechflasche

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen: Weißes bis hellgelbes Pulver

Lösungsmittel

Klare Flüssigkeit, praktisch frei von Partikeln

Die rekonstituierte Lösung ist isotonisch zu Plasma und hat einen pH-Wert von 7,2 bis 7,8.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Teicoplanin HEXAL ist bei Erwachsenen und Kindern ab der Geburt indiziert zur parenteralen Behandlung von folgenden Infektionen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1):

•    Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen

•    Knochen- und Gelenkinfektionen

•    Nosokomiale Pneumonien

•    Ambulant erworbene Pneumonien

•    Komplizierte Harnwegsinfektionen

•    Infektiöse Endokarditis

•    Peritonitis, assoziiert mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD)

•    Bakteriämie, die im Rahmen einer der oben aufgelisteten Indikationen auftritt

Teicoplanin HEXAL ist auch angezeigt zur oralen Anwendung als Alternativbehandlung von durch Infektion mit Clostridium difficile verursachter Diarrhö und Kolitis.

Teicoplanin HEXAL sollte, falls erforderlich, in Kombination mit anderen antibakteriellen Arzneimitteln eingesetzt werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Dosierung und Dauer der Anwendung sollten individuell angepasst werden unter Beachtung von Art und Schwere der Infektion sowie des Ansprechens des Patienten auf die Therapie und von Patientenfaktoren wie Alter und Nierenfunktion.

Bestimmung der Serumkonzentration

Zur Optimierung der Behandlung sollten während der Einstellung der Dosis die Teicoplanin-Serumkonzentrationen überwacht werden, um sicherzustellen, dass Mindesttalspiegel erreicht werden:

•    Bei den meisten Infektionen durch Gram-positive Bakterien sollten die Talspiegel von Teicoplanin mindestens 10 mg/l betragen, wenn sie mittels HochleistungsFlüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt werden, oder mindestens 15 mg/l, wenn sie mittels Fluoreszenz-Polarisations-Immunoassay (FPIA) bestimmt werden.

•    Bei Endokarditis und anderen schweren Infektionen sollten die Teicoplanin-Talspiegel 15 bis 30 mg/l betragen, wenn sie mittels HPLC bestimmt werden, oder 30 bis 40 mg/l, wenn sie mittels FPIA bestimmt werden.

Während der weiteren Behandlung sollte das Monitoring mindestens einmal pro Woche fortgeführt werden, um sicherzustellen, dass die Serumkonzentrationen von Teicoplanin stabil sind.

Dosierung für Erwachsene und ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion

	Startdosis	Ziel-Serumtalspiegel an Tag 3 bis 5	Erhaltungsdosis	Ziel-Serumtalspiegel in der Erhaltungsphase
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen Pneumonie Komplizierte Harnwegsinfektionen	400 mg intravenös oder intramuskulär (entsprechend ca. 6 mg/kg Körpergewicht) alle 12 Stunden für 3 Anwendungen	> 15 mg/l1	6 mg/kg Körpergewicht intravenös oder intramuskulär einmal täglich	> 15 mg/l1 einmal wöchentlich
Knochen- und Gelenkinfektionen	800 mg intravenös (entsprechend ca. 12 mg/kg Körpergewicht) alle 12 Stunden für 3 bis 5 Anwendungen	> 20 mg/l1	12 mg/kg Körpergewicht intravenös oder intramuskulär einmal täglich	> 20 mg/l1
Infektiöse Endokarditis	800 mg intravenös (entsprechend ca. 12 mg/kg Körpergewicht) alle 12 Stunden für 3 bis 5 Anwendungen	30 bis 40 mg/l1	12 mg/kg Körpergewicht intravenös oder intramuskulär einmal täglich	> 30 mg/l1

¹ Bestimmt mittels FPIA

Anwendungsdauer

Die Dauer der Behandlung sollte abhängig vom klinischen Ansprechen des Patienten festgelegt werden. Bei infektiöser Endokarditis ist im Allgemeinen eine Mindestbehandlung über 21 Tage erforderlich. Die Dauer der Behandlung sollte einen Zeitraum von 4 Monaten nicht überschreiten.

Kombinationstherapie

Teicoplanin hat ein begrenztes antibakterielles Wirkspektrum (Gram-positiv). Es ist als Monotherapie nicht geeignet zur Behandlung einiger Infektionstypen, es sei denn, die Empfindlichkeit des Erregers ist nachgewiesen oder es besteht der begründete Verdacht, dass der oder die am wahrscheinlichsten vorliegenden Erreger empfindlich gegenüber Teicoplanin sind.

Mit Clostridium dif/icile-Infekt.ionen assoziierte Diarrhö und Kolitis

Empfohlen wird die Einnahme von zweimal täglich 100 bis 200 mg Teicoplanin für 7 bis 14 Tage. Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, sofern die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist (siehe unten).

Erwachsene und ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bis zum 4. Behandlungstag ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, dann sollte die Dosis so angepasst werden, dass die Serumtalspiegel bei mindestens 10 mg/l liegen.

Nach dem vierten Behandlungstag:

•    Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min): Die Erhaltungsdosis sollte halbiert werden, entweder durch Gabe der Dosis jeden zweiten Tag oder durch einmal tägliche Gabe der halben Dosis.

•    Bei starker Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min) und bei Hämodialysepatienten: Die Dosis sollte ein Drittel der Normaldosis betragen, entweder durch Gabe der Startdosis jeden dritten Tag oder durch einmal tägliche Gabe von einem Drittel der Dosis.

Teicoplanin wird nicht durch Hämodialyse eliminiert.

Patienten mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD)

Nach einer initialen intravenösen Einzeldosis von 6 mg/kg Körpergewicht werden in der ersten Woche 20 mg/l im Beutel mit der Dialyseflüssigkeit gegeben, dann 20 mg/l in jedem zweiten Beutel in der zweiten Woche und in der dritten Woche 20 mg/l mit dem nächtlichen Beutel.

Kinder und Jugendliche

Für Jugendliche über 12 Jahre gelten die gleichen Empfehlungen wie für Erwachsene.

Neugeborene und Säuglinge bis zu einem Alter von 2 Monaten Initialdosis

Am ersten Tag werden einmal 16 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion gegeben. Erhaltungsdosis

Einmal tägliche intravenöse Infusion von 8 mg/kg Körpergewicht.

Kinder von 2 Monaten bis 12 Jahre Initialdosis

Eine intravenöse Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht wird alle 12 Stunden gegeben insgesamt über 3 Gaben.

Erhaltungsdosis

Intravenöse Gabe von 6 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal täglich.

Art der Anwendung

Teicoplanin sollte intravenös, intramuskulär oder oral gegeben werden. Die intravenöse Anwendung kann als Injektion über 3 bis 5 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten erfolgen.

Bei Neugeborenen erfolgt die Anwendung ausschließlich als intravenöse Infusion.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Teicoplanin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere, lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen, manchmal mit tödlichem Ausgang, wurden unter Teicoplanin beschrieben (z. B. anaphylaktischer Schock). Wenn eine allergische

Reaktion auftritt, muss die Behandlung mit Teicoplanin sofort abgebrochen und geeignete Notfallmaßnahmen eingeleitet werden.

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Vancomycin sollte Teicoplanin mit Vorsicht angewendet werden, da eine allergische Kreuzreaktion, einschließlich eines tödlichen anaphylaktischen Schocks, nicht auszuschließen ist.

Das Auftreten eines „Red-Man-Syndroms“ (siehe unten) unter Vancomycin stellt jedoch keine Kontraindikation für Teicoplanin dar.

Infusionsbedingte Reaktionen

In seltenen Fällen wurde (auch schon bei Erstanwendung) ein „Red-Man-Syndrom“ (Symptomenkomplex mit Pruritus, Urtikaria, Hautrötungen, Angioödem, Tachykardie, Blutdruckabfall, Dyspnoe) beobachtet. Der Abbruch der Anwendung oder die Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit kann zur Beendigung dieser Reaktionen führen. Infusionsbedingte Reaktionen können minimiert werden, wenn die Tagesdosis nicht als Bolus, sondern als Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben wird.

Schwere bullöse Reaktionen

Über lebensbedrohliche oder sogar tödliche Fälle von Hautreaktionen wie Stevens-JohnsonSyndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurde bei der Anwendung von Teicoplanin berichtet. Wenn Anzeichen oder Symptome eines SJS oder einer TEN (z. B. progressive Hautrötungen mit Blasenbildung und Schleimhautschädigungen) auftreten, muss die Behandlung mit Teicoplanin sofort abgebrochen werden.

Antibakterielles Wirkspektrum

Teicoplanin hat ein begrenztes antibakterielles Wirkspektrum (Gram-positive Erreger). Es ist zur Behandlung einiger Infektionstypen nicht als Monotherapie geeignet, es sei denn, die Empfindlichkeit des Erregers ist nachgewiesen oder es besteht der begründete Verdacht, dass der oder die am wahrscheinlichsten vorliegenden Erreger empfindlich gegenüber Teicoplanin sind.

Für eine rationale Antibiotika-Therapie mit Teicoplanin sollten das antibakterielle Wirkspektrum, das Sicherheitsprofil des Wirkstoffs und die Eignung der antibiotischen Standardtherapie für den einzelnen Patienten bei der Therapieentscheidung berücksichtigt werden. Auf dieser Basis sollte Teicoplanin vorwiegend bei schweren Infektionen eingesetzt werden, bei denen die antibiotische Standardtherapie als ungeeignet eingestuft wird.

Therapieeinleitung

Da nur begrenzte Daten zur Sicherheit vorliegen, sollten Patienten sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen beobachtet werden, wenn höhere Dosen von 12 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich angewendet werden. Unter diesem Therapieschema sollte neben den empfohlenen periodischen hämatologischen Untersuchungen auch der Kreatinin-Wert im Serum überwacht werden.

Teicoplanin sollte nicht intraventrikulär angewendet werden.

Thrombozytopenie

Unter der Anwendung von Teicoplanin wurde über Thrombozytopenie berichtet. Während der Behandlung sollten in regelmäßigen Abständen hämatologische Untersuchungen, einschließlich eines großen Blutbilds, erfolgen.

Nierentoxizität

Bei Patienten, die Teicoplanin erhielten, wurde über Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion und/oder Patienten, die Teicoplanin in Verbindung mit oder anschließend an eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischem Potenzial (Aminoglykoside, Colistin, Amphotericin B, Ciclosporin und Cisplatin) erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden; Hörtests sollten durchgeführt werden.

Da Teicoplanin vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, muss die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ototoxizität

Wie bei anderen Glykopeptiden wurde bei mit Teicoplanin behandelten Patienten über Ototoxizität (Taubheit, Tinnitus) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen während der Behandlung mit Teicoplanin Anzeichen und Symptome einer Beeinträchtigung des Hörvermögens oder einer Innenohrerkrankung auftreten, sollten sorgfältig bewertet und überwacht werden, insbesondere bei längerer Behandlungsdauer und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Patienten, die Teicoplanin in Verbindung mit oder anschließend an eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln mit neuro-/ototoxischem Potenzial (Aminoglykoside, Ciclosporin, Cisplatin, Furosemid und Etacrynsäure) erhalten, sollten sorgfältig überwacht und der Nutzen von Teicoplanin bewertet werden, wenn das Hörvermögen abnimmt.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die Teicoplanin zusammen mit anderen ototoxischen und/oder neurotoxischen Arzneimitteln erhalten, für die regelmäßige Blutuntersuchungen sowie Leber- und Nierenfunktionstests empfohlen werden.

Superinfektion

Wie bei anderen Antibiotika kann insbesondere die längere Anwendung von Teicoplanin zur Vermehrung von nicht empfindlichen Mikroorganismen führen. Falls eine Folgeinfektion auftritt, ist diese entsprechend zu behandeln.

Teicoplanin HEXAL 100 mg enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Teicoplanin HEXAL 200 mg / Teicoplanin HEXAL 400 mg

Eine Dosiereinheit enthält 1,0 mmol (24 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen, bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Teicoplanin- und Aminoglykosidlösungen sind inkompatibel und dürfen für die Anwendung als Injektionslösung nicht miteinander gemischt werden. Sie sind aber kompatibel in Dialyseflüssigkeiten und können bei der Behandlung von CAPD-bedingter Peritonitis uneingeschränkt eingesetzt werden.

Nur mit Vorsicht sollte Teicoplanin zusammen mit oder nachfolgend zu Arzneimitteln gegeben werden, von denen bekannt ist, dass sie die Nieren- oder Hörfunktion beeinträchtigen können. Zu diesen Arzneimitteln zählen Aminoglykoside, Colistin, Amphotericin B, Ciclosporin, Cisplatin, Furosemid und Etacrynsäure (siehe Abschnitt 4.4).

Ein synergistischer toxischer Effekt der Kombination mit Teicoplanin konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

In klinischen Studien wurde Teicoplanin vielen Patienten gegeben, die bereits verschiedene andere Arzneimittel erhielten, darunter waren Antibiotika, Antihypertensiva, Anästhetika, Mittel gegen Herzerkrankungen und Antidiabetika, ohne dass Wechselwirkungen beobachtet wurden.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Mengen an Daten mit der Anwendung von Teicoplanin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3): Bei Ratten kam es vermehrt zu Totgeburten und neonataler Mortalität. Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Deshalb sollte Teicoplanin während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Ein potenzielles Risiko für Schädigungen des Innenohrs und der Nieren des Fötus kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Teicoplanin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es gibt keine Informationen, ob Teicoplanin bei Tieren in die Muttermilch übergeht.

Die Entscheidung, weiter zu stillen/abzustillen oder die Therapie mit Teicoplanin fortzusetzen/abzubrechen, sollte einerseits den Wert der Muttermilch für den Säugling, andererseits den Nutzen von Teicoplanin für die Mutter berücksichtigen.

Fertilität

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien ergaben keine Hinweise auf eine verminderte Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Teicoplanin hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Teicoplanin kann Schwindel/Benommenheit und Kopfschmerzen verursachen. Dadurch kann die Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein. Patienten mit entsprechenden Nebenwirkungen sollten nicht am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

In der untenstehenden Tabelle werden alle Nebenwirkungen gelistet, die häufiger als bei Placebo und bei mehr als einem Patienten aufgetreten sind; folgende Konvention wird verwendet:

Sehr häufig    (> 1/10)

Häufig    (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich    (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten    (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten    (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Bei Dosierungen von zweimal täglich 12 mg/kg Körpergewicht sollten die Patienten hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4)

Systemorganklasse	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Abszess	Superinfektion (übermäßige Vermehrung nicht empfindlicher Mikroorganismen)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Leukopenie, Thrombo zytopenie, Eosinophilie		Agranulozytose, Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems		Anaphylaktische Reaktionen (Anaphylaxie, siehe Abschnitt 4.4)		Anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems		Schwindel, Kopfschmerz		Krampfanfälle
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Taubheit, Hörverlust (siehe Abschnitt 4.4), Tinnitus, vestibuläre Störung
Gefäßerkrankungen		Phlebitis		Thrombophlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Exanthem, Erythem, Juckreiz		„Red-Man-Syndrom“, (Rötung des Oberkörpers; siehe Abschnitt 4.4)	Toxische epidermale Nekrolyse, StevensJohnson-Syndrom, Erythema multiforme, Angioödem, exfoliative Dermatitis, Urtikaria (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Erhöhter Serumkreatininwert		Niereninsuffizienz (einschl. akuten Nierenversagens)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Schmerzen, Fieber			Abszess an der Injektionsstelle, Schüttelfrost (Rigor)
Untersuchungen		Erhöhte Transaminase-werte (vorübergehend anomale Transaminase-werte), Anstieg der alkalischen Phosphatase im Serum (vorübergehend anomale Serumwerte der alkalischen Phosphatase), Anstieg des Serumkreatinins (vorübergehender Anstieg des Serumkreatinins)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Es wurden Fälle von versehentlicher, exzessiver Überdosierung bei Kindern berichtet. In einem Fall kam es zu Erregtheit bei einem 29 Tage alten Neugeborenen nach intravenöser Anwendung von 400 mg (95 mg/kg).

Maßnahmen

Zur Therapie einer Überdosierung empfehlen sich allgemeine symptomatische Maßnahmen. Teicoplanin ist nicht durch Hämodialyse und nur langsam durch Peritonealdialyse entfernbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glykopeptid-Antibiotika ATC-Code: J01XA02

Wirkmechanismus

Teicoplanin hemmt das Wachstum von empfindlichen Organismen durch Beeinflussung der Zellwandsynthese an einer Angriffsstelle, die sich von jener der Betalaktame unterscheidet. Die Peptidoglycan-Synthese wird durch spezifische Bindung an D-Alanyl-D-Alanin-Reste blockiert.

Resistenzmechanismen

•    Eine Resistenz gegenüber Teicoplanin kann auf folgenden Mechanismen beruhen: Veränderung der Zielstruktur: Diese Form der Resistenz ist insbesondere bei der Spezies Enterococcus faecium aufgetreten. Die Veränderung beruht auf dem Austausch der endständigen D-Alanin-D-Alanin-Funktion der Aminosäureseitenkette einer Mureinvorstufe durch D-Ala-D-Lactat, sodass die Affinität zum Teicoplanin stark vermindert ist. Die hierfür verantwortlichen Enzyme sind eine neu gebildete D-Lactat-Dehydrogenase bzw. Ligase.

•    Die verminderte Empfindlichkeit oder Resistenz bei Staphylokokken gegenüber Teicoplanin beruht auf der Überproduktion von Vorstufen des Mureins, an die Teicoplanin gebunden wird.

Eine partielle Kreuzresistenz besteht zwischen Teicoplanin und dem Glykopeptid-Antibiotikum

Vancomycin. Einige Vancomycin-resistente Enterokokken sind Teicoplanin-empfindlich (VanB-

Phänotyp).

Grenzwertbestimmung für die Empfindlichkeit

Die MHK-Grenzwerte gemäß European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

(EUCAST), Version 3.1, 11. Februar 2013, sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus aureus3	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Koagulase -negative Staphylokokken3	< 4 mg/l	> 4 mg/l
Enterococcus spp.	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C,G)b	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniaeb	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptokokken der „Viridans“-Gruppeb	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Nicht spezies-spezifische Grenzwerte (Gram-positive Anaerobier mit Ausnahme von Clostridium difficile^)c,d	IE	IE

^a Glykopeptid-MHK-Werte sind methodenabhängig und sollten durch Bouillon Mikrodilution bestimmt werden (Referenz ISO 20776). S. aureus mit Vancomycin-MHK-Werten von 2 mg/l liegen im Grenzbereich der Wildtyp-MHK-Verteilung und zeigen möglicherweise ein eingeschränktes klinisches Ansprechen. Der Grenzwert für S. aureus wurde auf 2 mg/l reduziert, um eine Einstufung der Isolate als GISA zu vermeiden, da schwere Infektionen durch GISA-Isolate nicht mit hohen Dosen von Vancomycin oder Teicoplanin behandelbar sind.

^b Isolate mit MHK-Werten oberhalb des Grenzwertes für Empfindlichkeit sind sehr selten oder noch nicht berichtet worden. Die Tests zur Identifizierung und Empfindlichkeitsbestimmung müssen für jedes solcher Isolate wiederholt werden, und bei Bestätigung muss das Isolat an ein Referenz-Labor geschickt werden. Bis zum Vorliegen von Erkenntnissen zum klinischen Ansprechen dieser Isolate mit bestätigten MHK-Werten oberhalb des derzeitigen Grenzwertes für Resistenz sollten sie als resistent eingestuft werden.

^c IE bedeutet, dass nur unzureichende Evidenz vorliegt, dass die betreffende Spezies einen geeigneten Zielorganismus für die Behandlung mit diesem Arzneimittel darstellt.

^d Es kann eine MHK mit einem Kommentar, aber ohne begleitende S-, I- oder R-Einstufung gemeldet worden sein.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die antimikrobielle Wirksamkeit von Teicoplanin hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren und lokale Informationen über die Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen.

Falls erforderlich sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden, insbesondere wenn aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Teicoplanin bei zumindest einigen Infektionstypen infrage gestellt ist.

Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Teicoplanin wird parenteral (intravenös oder intramuskulär) verabreicht. Nach intramuskulärer Gabe ist die Bioverfügbarkeit (verglichen mit der intravenösen Gabe) nahezu vollständig (90 %). Nach intramuskulärer Gabe von 200 mg an 6 Tagen liegt die mittlere (SD) maximale Teicoplanin-Serumkonzentration (C_max) bei 12,1 (0,9) mg/l und wird 2 Stunden nach der Anwendung erreicht.

Bei einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden liegen die C_max-Werte nach 3 bis 5 Anwendungen bei 60 bis 70 mg/l und die minimalen Serumkonzentrationen (C_trough) üblicherweise bei > 10 mg/l. Nach einer intravenösen Initialdosis von 12 mg/kg alle 12 Stunden liegen die mittleren C_max- und C_trough-Werte nach 3 Anwendungen bei 100 bzw. 20 mg/l.

Nach Gabe einer einmal täglichen Erhaltungsdosis von 6 mg/kg betragen die Cmax- und C_tr_0ugh-Werte ungefähr 70 mg/l bzw. 15 mg/l. Nach einer einmal täglichen Erhaltungsdosis von 12 mg/kg schwanken die C_trough-Werte zwischen 18 und 30 mg/l.

Bei oraler Gabe wird Teicoplanin nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Nach oraler Anwendung einer einmaligen Dosis von 250 oder 500 mg bei gesunden Probanden wird Teicoplanin unverändert nur in den Faeces wiedergefunden (ungefähr 45 % der eingenommenen Dosis), während es weder im Serum noch im Urin nachweisbar ist.

Verteilung

Die Bindung von Teicoplanin an menschliche Serumproteine liegt bei 87,6 bis 90,8 % unabhängig von der Teicoplanin-Konzentration. Teicoplanin wird überwiegend an menschliches SerumAlbumin gebunden. Es wird nicht in rote Blutkörperchen verteilt.

Das Verteilungsvolumen im Steady State (V_ss) variiert von 0,7 bis 1,4 ml/kg. Die höchsten V_ss -Werte wurden in den jüngsten Studien beobachtet, wo die Sammelperiode mehr als 8 Tage betrug.

Teicoplanin wird überwiegend in die Lunge, das Myokard und Knochengewebe verteilt mit einem Verteilungsverhältnis zwischen Gewebe und Serum von größer als 1. In Blasenflüssigkeit, Gelenkflüssigkeit und Peritonealflüssigkeit liegt das Verteilungsverhältnis zwischen 0,5 und 1.

Teicoplanin wird aus der Peritonealflüssigkeit mit der gleichen Eliminationsrate wie aus dem Serum eliminiert. In Pleuraflüssigkeit und subkutanem Fettgewebe liegt das Verteilungsverhältnis zwischen 0,2 und 0,5. Teicoplanin penetriert nicht gut in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF).

Biotransformation

Teicoplanin wird in unveränderter Form überwiegend in Blut und Urin wiedergefunden, was auf minimalen Metabolismus hinweist. Zwei Metaboliten werden vermutlich durch Hydroxylierung gebildet und machen nur 2 bis 3 % der verabreichten Dosis aus.

Elimination

Nach intravenöser Gabe an Probanden wird unverändertes Teicoplanin hauptsächlich renal ausgeschieden (80 % innerhalb von 16 Tagen), während 2,7 % der verabreichten Dosis innerhalb von 8 Tagen in den Faeces wiedergefunden werden (Ausscheidung über die Galle).

Die Eliminationshalbwertszeit von Teicoplanin variierte in den jüngsten Studien zwischen 100 und 170 Stunden bei einer Sammeldauer von 8 bis 35 Tagen.

Teicoplanin besitzt eine niedrige totale Clearance von 10 bis 14 ml/h/kg und eine renale Clearance von 8 bis 12 ml/h/kg, was darauf hindeutet, dass Teicoplanin überwiegend renal ausgeschieden wird.

Linearität

In einem Dosisbereich von 2 bis 25 mg/kg zeigt Teicoplanin eine lineare Pharmakokinetik.

Besondere Patientengruppen

•    Niereninsuffizienz

Da Teicoplanin über die Nieren ausgeschieden wird, nimmt die Elimination mit zunehmender Niereninsuffizienz ab. Die totale und renale Clearance von Teicoplanin hängt von der Kreatinin-Clearance ab.

•    Ältere Patienten

Bei Älteren ist die Pharmakokinetik von Teicoplanin nicht verändert, sofern die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist.

•    Kinder und Jugendliche

Im Vergleich zu Erwachsenen werden eine höhere totale Clearance (15,8 ml/h/kg bei Neugeborenen, 14,8 ml/h/kg bei durchschnittlich Achtjährigen) und eine kürzere Eliminationshalbwertszeit (40 Stunden bei Neugeborenen, 58 Stunden bei Achtjährigen) beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach wiederholter parenteraler Anwendung traten bei Ratten und Hunden Schädigungen der Niere auf, die dosisabhängig und reversibel waren. Untersuchungsergebnisse zum ototoxischen Potenzial bei Meerschweinchen zeigten, dass eine leichte Beeinträchtigung der kochleären und vestibulären Funktion möglich ist, ohne das morphologische Schäden beobachtet wurden.

Die Fertilität wurde bei subkutanen Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag weder bei weiblichen noch bei männlichen Ratten beeinflusst.

In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurden nach subkutaner Verabreichung von bis zu 200 mg/kg/Tag bei Ratten und nach intramuskulärer Verabreichung von bis zu 15 mg/kg/Tag beim Kaninchen keine Missbildungen beobachtet. Nach Verabreichung hoher Dosen von Teicoplanin an trächtige Ratten kam es jedoch vermehrt zu Totgeburten (nach 100 mg/kg/Tag und mehr) und neonataler Mortalität (nach 200 mg/kg/Tag). Bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag wurde dieser Effekt nicht beobachtet.

In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten zeigten sich nach Verabreichung von 40 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Fertilität der F1-Generation oder auf das Überleben und die Entwicklung der F2-Generation.

Teicoplanin zeigte keine antigenen (bei Mäusen, Meerschweinchen und Kaninchen) oder genotoxischen Eigenschaften sowie keine Hinweise auf lokale Unverträglichkeit.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen • Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Lösungsmittel

• Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Teicoplanin und Aminoglykoside sind nicht kompatibel, wenn sie unmittelbar miteinander gemischt werden, deshalb dürfen sie vor der Injektion nicht gemischt werden.

Im Falle einer Kombinationstherapie von Teicoplanin mit anderen Antibiotika müssen die Arzneimittel getrennt angewendet werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit des Pulvers in der Verkaufspackung:

2 Jahre

Haltbarkeit der zubereiteten Lösung und des verdünnten Arzneimittels:

Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Lösung und des verdünnten Arzneimittels wurde für 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich. Die gebrauchsfertige Zubereitung ist normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufzubewahren.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution oder Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Nicht in einer Spritze aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Primärverpackung:

Das gefriergetrocknete Arzneimittel ist abgefüllt in:

Teicoplanin HEXAL 100 mg:

Durchstechflaschen aus farblosem Typ I-Glas mit einem Nennvolumen von 8 ml für die 100 mg-Stärke, verschlossen mit einem Bromobutyl-Gummistopfen und einer AluminiumBördelkappe mit weißer Plastik-Flip-off-Versiegelung.

Teicoplanin HEXAL 200 mg:

Durchstechflaschen aus farblosem Typ I-Glas mit einem Nennvolumen von 10 ml für die 200 mg-Stärke, verschlossen mit einem Bromobutyl-Gummistopfen und einer AluminiumBördelkappe mit grüner Plastik-Flip-off-Versiegelung.

Teicoplanin HEXAL 400 mg:

Durchstechflaschen aus farblosem Typ I-Glas mit einem Nennvolumen von 22 ml für die 400 mg-Stärke, verschlossen mit einem Bromobutyl-Gummistopfen und einer AluminiumBördelkappe mit blauer Plastik-Flip-off-Versiegelung.

Lösungsmittel:

Wasser für Injektionszwecke ist in farblosen Typ-I-Glasampullen verpackt mit einem Inhalt von

1,5 ml für Teicoplanin HEXAL 100 mg.

Packungsgrößen:

•    1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Ampulle mit Lösungsmittel

•    5 x 1 Durchstechflasche mit Pulver und 5 x 1 Ampulle mit Lösungsmittel

•    10 x 1 Durchstechflasche mit Pulver und 10 x 1 Ampulle mit Lösungsmittel

•    25 x 1 Durchstechflasche mit Pulver und 25 x 1 Ampulle mit Lösungsmittel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung geeignet.

Herstellung der rekonstituierten Lösung:

•    Das gesamte Lösungsmittel wird langsam in die Durchstechflasche mit dem Pulver injiziert.

•    Die Durchstechflasche wird vorsichtig zwischen den Händen gerollt, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Wenn die Lösung schäumt, sollte sie etwa 15 Minuten stehen gelassen werden. Nur klare gelbliche Lösungen sollten angewendet werden.

Teicoplanin HEXAL 100 mg

Die rekonstituierte Lösung enthält 100 mg Teicoplanin in 1,5 ml.

Teicoplanin HEXAL 200 mg

Die rekonstituierte Lösung enthält 200 mg Teicoplanin in 3,0 ml.

Teicoplanin HEXAL 400 mg

Die rekonstituierte Lösung enthält 400 mg Teicoplanin in 3,0 ml.

Die rekonstituierte Lösung ist isotonisch zu Plasma und hat einen pH-Wert von 7,2 bis 7,8.

	Teicoplanin HEXAL 100 mg	Teicoplanin HEXAL 200 mg	Teicoplanin HEXAL 400 mg
Nominelle Teicoplanin-Menge in der Durchstechflasche	100 mg	200 mg	400 mg
Volumen der Durchstechflasche	8 ml	10 ml	22 ml
Entnehmbares Volumen an Lösungsmittel aus der Ampulle	1,8 ml	3,2 ml	3,2 ml

Volumen, das die nominelle Teicoplanin-Menge enthält	1,5 ml	3,0 ml	3,0 ml
(entnommen mit einer 5 ml-
Spritze mit einer 23 G-Kanüle)

Die rekonstituierte Lösung kann direkt injiziert, nach weiterer Verdünnung infundiert oder eingenommen werden.

Herstellung der verdünnten Lösung vor Infusion

Teicoplanin HEXAL kann in folgenden Infusionslösungen verdünnt angewendet werden:

•    Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %)

•    Ringerlösung

•    Ringer-Laktat-Lösung (Hartmann-Lösung)

•    5 % Glucose-Lösung zur Injektion

•    0,18 % Natriumchlorid- und 4 % Glukose-Lösung

•    Peritonealdialyselösung mit 1,36 % oder 3,86 % Glukose-Lösung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Teicoplanin HEXAL 100 mg

84895.00. 00

Teicoplanin HEXAL 200 mg

84896.00. 00

Teicoplanin HEXAL 400 mg

84897.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

19. November 2015

10. STAND DER INFORMATION

November 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig