Telmisartan Plus Hct Stada 40 Mg/12,5 Mg Tabletten
Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Telmisartan plus HCT STADA® 40 mg/12,5 mg Tabletten Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/12,5 mg Tabletten Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/25 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Telmisartan plus HCT STADA® 40 mg/12,5 mg Tabletten 1 Tablette enthält 40 mg Telmisartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/12,5 mg Tabletten 1Tablette enthält 80 mg Telmisartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/25mg Tabletten 1 Tablette enthält 80 mg Telmisartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Telmisartan plus HCT STADA® 40 mg/12,5 mg Tabletten
Weiße bis fast weiße, ovale, bikonvexe Tablette mit der Prägung „TH" auf einer Seite. Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/12,5 mg Tabletten
Weiße bis fast weiße, kapselförmige Tablette mit der Prägung „TH 12,5" auf beiden Seiten.
Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/25mg Tabletten
Weiße bis fast weiße, ovale, bikonvexe Tablette mit der Prägung „TH" auf einer Seite und „25" auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Telmisartan plus HCT STADA® 40 mg/12,5 mg Tabletten
Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/12,5 mg Tabletten
Die fixe Dosiskombination Telmisartan/HCT (40 mg Telmisartan/12,5 mg
Hydrochlorothiazid oder 80 mg Telmisartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid) ist bei
Erwachsenen indiziert, deren Blutdruck mit Telmisartan alleine nicht ausreichend
kontrolliert ist.
Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/25mg Tabletten Die fixe Dosiskombination Telmisartan/HCT (80 mg Telmisartan/25 mg Hydrochlorothiazid) ist bei Erwachsenen indiziert, deren Blutdruck mit 80 mg Telmisartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid nicht ausreichend kontrolliert ist, oder Erwachsenen, die zuvor mit den Einzelbestandteilen Telmisartan und Hydrochlorothiazid stabil eingestellt wurden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
Telmisartan plus HCT STADA® sollte von Patienten eingenommen werden, deren Blutdruck mit Telmisartan alleine nicht ausreichend kontrolliert ist. Eine individuelle Dosistitration mit jeder Einzelkomponente wird vor der Umstellung auf die fixe Dosiskombination empfohlen. Falls klinisch angemessen, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie zur fixen Kombination in Betracht gezogen werden.
Telmisartan plus HCT STADA® 40 mg/12,5 mg Tabletten Telmisartan plus HCT STADA® 40 mg/12,5 mg kann 1-mal täglich bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruck mit Telmisartan 40 mg alleine nicht ausreichend kontrolliert ist.
Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/12,5 mg Tabletten Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/12,5 mg kann 1-mal täglich bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruck mit Telmisartan 80 mg alleine nicht ausreichend kontrolliert ist.
Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/25mg Tabletten Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/25 mg kann 1-mal täglich bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruck mit Telmisartan/HCT 80 mg/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert ist, oder Patienten, die zuvor mit den Einzelbestandteilen Telmisartan und Hydrochlorothiazid stabil eingestellt wurden.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Eine regelmäßige Überprüfung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosierung die 1-mal tägliche Gabe von Telmisartan plus HCT STADA® 40 mg/12,5 mg nicht überschreiten. Telmisartan plus HCT STADA® ist bei Patienten mit schweren Leberschäden nicht angezeigt. Thiazide sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten
Eine Anpassung der Dosis ist nicht notwendig.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telmisartan/Hydrochlorothiazid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Telmisartan plus HCT STADA® Tabletten sind für die 1-mal tägliche orale Anwendung vorgesehen und sollten mit Flüssigkeit zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Überempfindlichkeit gegenüber anderen Sulfonamid-Derivaten (da Hydrochlorothiazid ein Sulfonamid-Derivat ist)
• Zweites und drittes Schwangerstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
• Cholestase und obstruktive Gallenfunktionsstörung
• Schwere Leberfunktionsstörung
• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min)
• Refraktäre Hypokaliämie, Hyperkalzämie
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRA) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRA ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRA unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Eingeschränkte Leberfunktion
Da Telmisartan überwiegend über die Galle ausgeschieden wird, sollte Telmisartan plus HCT STADA® nicht bei Patienten mit Cholestase, obstruktiver Gallenfunktionsstörung oder schwerer Leberinsuffizienz angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei diesen Patienten kann eine eingeschränkte hepatische Clearance für Telmisartan erwartet werden.
Zusätzlich sollte Telmisartan plus HCT STADA® bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder progressiver Lebererkrankung mit Vorsicht angewandt werden, da bereits geringfügige Änderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein Leberkoma auslösen können. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Telmisartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor.
Renovaskuläre Hypertonie
Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei einer einzelnen funktionsfähigen Niere besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie oder einer Niereninsuffizienz bei einer Behandlung mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen.
Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation Telmisartan plus HCT STADA® sollte nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.3) angewandt werden. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Telmisartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit einer kurz zurückliegenden Nierentransplantation vor. Die Erfahrungen mit Telmisartan/ Hydrochlorothiazid bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen sind begrenzt, daher wird eine regelmäßige Kontrolle der Kalium-, Kreatinin- und HarnsäureSerumspiegel empfohlen. Eine mit Thiaziddiuretika einhergehende Azotämie kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auftreten.
Intravaskuläre Hypovolämie
Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Natriummangel aufgrund einer hochdosierten Diuretikabehandlung, salzarmer Kost, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Solche Umstände sind vor der Anwendung von Telmisartan plus HCT STADA® auszugleichen.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Als Konsequenz der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und Änderungen der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) bei empfindlichen Personen berichtet, insbesondere in Kombinationen mit Arzneimitteln, die dieses System betreffen. Die duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (z. B. gleichzeitige Anwendung von Telmisartan und anderen Hemmern des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems) wird daher nicht empfohlen. Eine engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion ist angezeigt, wenn eine gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird.
Andere Umstände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Hyperazotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8).
Primärer Aldosteronismus
Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Telmisartan plus HCT STADA® nicht empfohlen.
Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.
Metabolische und endokrine Wirkungen
Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucose-Toleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern kann unter einer Behandlung mit Insulin oder Antidiabetika sowie mit Telmisartan eine Hypoglykämie auftreten. Eine Überwachung des Blutzuckers sollte daher bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden; eine Dosisanpassung von Insulin oder Antidiabetika kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich unter der Behandlung mit Thiaziden manifestieren.
Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel wurde mit der diuretischen ThiazidTherapie in Zusammenhang gebracht; jedoch wurden nur geringe oder keine Wirkungen bei einer Dosis von 12,5 mg Hydrochlorothiazid berichtet. Bei einigen Patienten kann es unter Thiazid-Therapie zu einer Hyperurikämie kommen oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.
Elektrolytstörungen
Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte in regelmäßigen Abständen die Bestimmung der Serumelektrolyte erfolgen.
Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungen verursachen (einschließlich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose). Warnende Anzeichen von Flüssigkeits- oder Elektrolytstörung sind Mundtrockenheit, Durst, Asthenie, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit oder Erbrechen (siehe Abschnitt 4.8).
• Hypokaliämie
Obwohl es bei der Einnahme von Thiaziddiuretika zu Hypokaliämie kommen kann, kann die gleichzeitige Behandlung mit Telmisartan die Diuretika bedingte Hypokaliämie verringern. Ein größeres Risiko einer Hypokaliämie besteht bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unter forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter einer begleitenden Behandlung mit Kortikosteroiden oder adrenocorticotropem Hormon (ACTH) (siehe Abschnitt 4.5).
• Hyperkaliämie
Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus der Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1) durch die Telmisartan-Komponente in Telmisartan plus HCT STADA® zu einer Hyperkaliämie kommen. Eine klinisch relevante Hyperkaliämie wurde mit Telmisartan/Hydrochlorothiazid zwar nicht berichtet, Risikofaktoren für die Entstehung einer Hyperkaliämie umfassen jedoch unter anderem Niereninsuffizienz und/oder Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate sollten nur mit Vorsicht mit Telmisartan plus HCT STADA® zusammen gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).
• Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose
Es gibt keine Hinweise dafür, dass Telmisartan/Hydrochlorothiazid eine durch Diuretika hervorgerufene Hyponatriämie verringern oder verhindern könnte. Der Chloridmangel ist meist gering und bedarf normalerweise keiner Behandlung.
• Hyperkalzämie
Thiazide können die Ausscheidung von Calcium mit dem Urin verringern und zu einer zeitweise auftretenden leichten Erhöhung des Serumcalciums führen, auch wenn keine anderen Störungen des Calciumstoffwechsels bekannt sind. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyroidismus sein.
Thiazide sollten vor der Durchführung einer Funktionsprüfung der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.
• Hypomagnesiämie
Thiazide erhöhen nachweislich die Magnesiumausscheidung im Urin, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Ethnische Unterschiede
Wie alle übrigen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bewirkt Telmisartan anscheinend eine geringere Blutdrucksenkung bei farbigen Patienten als bei nichtfarbigen, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz eines niedrigen Renin-Status in der farbigen hypertensiven Bevölkerung.
Andere
Wie bei jedem Antihypertensivum kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
Allgemeines
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne anamnestisch bekannter Allergie oder Bronchialasthma auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit einer solchen Anamnese. Exazerbationen oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurden bei Gabe von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, berichtet.
Fälle von Photosensibilität wurden mit Thiaziddiuretika berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine Photosensibilität während der Einnahme auftritt, ist ein Abbruch der Therapie zu empfehlen. Wird eine erneute Einnahme des Diuretikums als absolut notwendig erachtet, wird empfohlen, exponierte Bereiche vor der Sonne oder künstlichen UV-A-Strahlen zu schützen.
Die Anwendung von Telmisartan hydrochlorothiazid Sigillata kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Telmisartan hydrochlorothiazid Sigillata als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Lithium
Ein reversibler Anstieg der Serumlithium-Konzentration und deren Toxizität wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. In seltenen Fällen wurde dies auch mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (einschließlich Telmisartan/Hydrochlorothiazid) beobachtet.
Eine gleichzeitige Anwendung von Lithium und Telmisartan plus HCT STADA® wird nicht empfohlen. Wenn diese Kombination sich als notwendig erweist, wird die sorgfältige Kontrolle des Serumlithiumspiegels während der gleichzeitigen Gabe empfohlen.
Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie in Zusammenhang stehen (z.B. kaliuretische Diuretika, Laxantien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Benzylpenicillin-Natrium, Salicylsäure und Salicylate)
Wenn diese Wirkstoffe zusammen mit der Hydrochlorothiazid-Telmisartan-Kombination verschrieben werden sollen, wird die Kontrolle der Plasmakaliumspiegel empfohlen. Diese Arzneimittel können die Wirkung des Hydrochlorothiazids auf das Serumkalium verstärken (siehe Abschnitt 4.4).
Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen oder eine Hyperkaliämie auslösen können (z.B. ACE-Hemmer, kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzpräparate, Cyclosporin oder andere Arzneimittel wie Natriumheparin)
Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der Hydrochlorothiazid-Telmisartan-Kombination verschrieben werden sollen, wird die Kontrolle der Plasmakaliumspiegel empfohlen. Wie die Erfahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, zeigt, kann die gleichzeitige Anwendung der vorher genannten Arzneimittel zu einem Anstieg des Serumkaliums führen und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Arzneimittel, die durch eine Störung des Serumkaliums beeinflusst werden Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums und EKGs wird empfohlen, wenn Telmisartan plus HCT STADA® zusammen mit Arzneimitteln angewandt wird, die durch Störungen des Serumkaliums beeinflusst werden (z.B. Digitalisglykoside, Antiarrhythmika) und den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln, die Torsades de Pointes auslösen (einschließlich einiger Antiarrhythmika). Hypokaliämie ist dabei ein prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes.
• Klasse la Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)
• Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)
• Einige Antipsychotika (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)
• Andere (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin, Vincamin intravenös)
Digitalisglykoside
Thiazid-bedingte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie begünstigen das Auftreten Digitalis-bedingter Rhythmusstörungen (siehe Abschnitt 4.4).
Andere antihypertensive Substanzen
Telmisartan kann die blutdrucksenkende Wirkung von anderen Antihypertensiva verstärken.
Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)
Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Metformin
Metformin sollte mit Vorsicht angewendet werden - das Risiko einer Laktatazidose, die durch ein mögliches funktionelles Nierenversagen induziert wird, wird mit Hydrochlorothiazid in Verbindung gebracht.
Cholestyramin und Colestipolharze
Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von
Anionenaustauscherharzen gestört.
Nichtsteroidale Antirheumatika
NSAR (z.B. Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosierung, COX-2-Hemmer und nichtselektive NSAR) können die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Thiazid-Diuretika und die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten verringern.
Bei einigen Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion (z.B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion) kann die gleichzeitige
Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Cyclooxigenasehemmenden Arzneimitteln zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich der Möglichkeit eines üblicherweise reversiblen akuten Nierenversagens. Die Kombination sollte daher, insbesondere bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Eine ausreichende Hydrierung der Patienten sollte sichergestellt sein. Kontrollen der Nierenfunktion sind zu Beginn sowie in periodischen Abständen während der gleichzeitigen Anwendung in Betracht zu ziehen.
In einer Studie führte die gleichzeitige Gabe von Telmisartan und Ramipril zu einer bis zu 2,5fachen Erhöhung der AUC0-24 und Cmax von Ramipril und Ramiprilat. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unbekannt.
Amine mit sympathomimetischer Wirkung (z.B. Noradrenalin)
Die Wirkung von Aminen mit sympathomimetischer Wirkung kann abgeschwächt werden.
Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien (z B. Tubocurarin)
Die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.
Arzneimittel, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden (z B. Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)
Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Serumharnsäurespiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Allopurinol erhöhen.
Calciumsalze
Thiaziddiuretika können durch eine verminderte Ausscheidung die Serumcalciumspiegel erhöhen. Falls Calciumpräparate verschrieben werden müssen, sollten die Serumcalciumspiegel überwacht und die Calciumdosierung entsprechend angepasst werden.
ß-Blocker und Diazoxid
Die hyperglykämische Wirkung von ß-Blockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.
Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von Thiazidartigen Diuretika durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöhen.
Amantadin
Thiazide können das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen.
Zytotoxische Wirkstoffe (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat)
Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken.
Basierend auf deren pharmakologischen Eigenschaften ist zu erwarten, dass die folgenden Arzneimittel die blutdrucksenkende Wirkung aller Antihypertensiva einschließlich Telmisartan verstärken können: Baclofen, Amifostin.
Darüber hinaus kann eine orthostatische Hypotonie durch Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva weiter verschlechtert werden.
Schwangerschaft
Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRA) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRA unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRA während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRA ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter AIIRA eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen. Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht angewendet werden.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewendet werden.
Stillzeit
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Telmisartan/HCT in der Stillzeit vorliegen, wird Telmisartan plus HCT STADA® nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid- Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Telmisartan plus HCT STADA® während der Stillzeit wird nicht
empfohlen. Wenn Telmisartan plus HCT STADA® während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.
Fertilität
In tierexperimentellen Studien mit Telmisartan und Hydrochlorothiazid wurden keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität beobachtet.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Beim Bedienen von Kraftfahrzeugen und Maschinen ist zu berücksichtigen, dass bei einer antihypertensiven Therapie wie z.B. mit Telmisartan plus HCT STADA® gelegentlich Schwindelgefühl oder Müdigkeit auftreten kann.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten vorkommende Nebenwirkung war Schwindelgefühl. Ein schwerwiegendes Angioödem kann selten auftreten (>1/10.000 bis <1/1.000).
Telmisartan plus HCT STADA® 40 mg/12,5 mg Tabletten Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/12,5 mg Tabletten
Die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen unter Telmisartan/Hydrochlorothiazid war vergleichbar mit der unter Telmisartan-Monotherapie in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 1.471 Patienten, von denen 835 Patienten Telmisartan plus Hydrochlorothiazid und 636 Patienten Telmisartan-Monotherapie erhielten. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war nicht dosisbezogen und korrelierte nicht mit Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten.
Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/25mg Tabletten Die Häufigkeit und das Muster der berichteten Nebenwirkungen unter Telmisartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg war mit der unter Telmisartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg vergleichbar. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war nicht dosisbezogen und korrelierte nicht mit Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
In der nachfolgenden Tabelle werden die Nebenwirkungen, die in allen klinischen Studien und häufiger (p <0,05) unter Telmisartan plus Hydrochlorothiazid als unter Placebo auftraten, nach System-Organ-Klassen zusammengefasst. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen nach Gabe der Einzelwirkstoffe auftreten, jedoch nicht in den klinischen Prüfungen gesehen wurden, können auch während der Behandlung mit Telmisartan plus HCT STADA® auftreten.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten: Bronchitis, Pharyngitis, Sinusitis Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes1
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypokaliämie
Selten: Hyperurikämie, Hyponatriämie
Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Angstzustände Selten: Depression
Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Schwindelgefühl Gelegentlich: Synkope, Parästhesien Selten: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen
Augenerkrankungen
Selten: Sehstörungen, verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Vertigo
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie, Arrhythmie Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Gelegentlich: Dyspnoe
Selten: Atemnot (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem)
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Gelegentlich: Diarrhoe, Mundtrockenheit, Blähungen
Selten: abdominale Schmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Erbrechen, Gastritis Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: abnorme Leberfunktion/ Einschränkung der Leberfunktion2
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Angioödem (einschließlich tödlichen Ausgangs), Erythem, Pruritus,
Hautausschlag, Hyperhidrose, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Myalgie
Selten: Arthralgie, Krämpfe in den Beinen, Schmerzen in den Extremitäten
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Brustschmerzen
Selten: grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen
Untersuchungen
Gelegentlich: erhöhte Harnsäure im Blut
Selten: erhöhter Kreatininwert im Blut, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, erhöhte Leberenzymwerte
1 Basierend auf Erfahrungen nach Markteinführung.
2 Für weitere Beschreibungen siehe Unterabschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.
Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Bestandteilen
Nebenwirkungen, die bereits bei einem der Einzelbestandteile berichtet worden sind, können möglicherweise auch als Nebenwirkungen unter Telmisartan plus HCT STADA® auftreten, selbst wenn sie nicht in klinischen Prüfungen beobachtet wurden.
Telmisartan:
Nebenwirkungen traten in vergleichbarer Häufigkeit bei mit Placebo und Telmisartan behandelten Patienten auf.
In den Placebo-kontrollierten Studien war die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen von Telmisartan (41,4%) im Allgemeinen vergleichbar mit Placebo (43,9%). Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen wurden aus allen klinischen Studien bei Patienten, die mit Telmisartan wegen Bluthochdruck behandelt wurden oder bei Patienten >50 Jahre mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gesammelt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen einschließlich Zystitis
Selten: Sepsis einschließlich tödlichen Ausgangs3
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie
Selten: Eosinophilie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Hyperkaliämie
Selten: Hypoglykämie (bei Patienten mit Diabetes mellitus)
Herzerkrankungen Gelegentlich: Bradykardie
Erkrankungen des Nervensystems Selten: Somnolenz
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Husten
Sehr selten: interstitielle Lungenerkrankung3
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Selten: Magenbeschwerden
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Ekzem, Arzneimittelexanthem, toxisches Exanthem (Überempfindlichkeitsreaktion)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Selten: Arthrose, Sehnenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Einschränkung der Nierenfunktion (einschließlich akuten Nierenversagens)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Asthenie
Untersuchungen
Selten: Abfall des Hämoglobinwertes
3 Für weitere Beschreibungen siehe Unterabschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid kann eine Hypovolämie verursachen oder verstärken, welche zu einer Elektrolytstörung führen kann (siehe Abschnitt 4.4).
Folgende Nebenwirkungen nicht bekannter Häufigkeit wurden unter Monotherapie mit Hydrochlorothiazid berichtet:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nicht bekannt: Speicheldrüsenentzündung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt: aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarkserkrankung, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen
Nicht bekannt: inadäquate Einstellung eines Diabetes mellitus Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Anorexie, verminderter Appetit, Elektrolytverschiebungen, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypovolämie
Psychiatrische Erkrankungen Nicht bekannt: Ruhelosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems Nicht bekannt: Benommenheit
Augenerkrankungen Nicht bekannt: Gelbsehen
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt: nekrotisierende Vaskulitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Nicht bekannt: Pankreatitis, Magenbeschwerden
Leber und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt: hepatozellulärer Ikterus, cholestatischer Ikterus Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Nicht bekannt: Lupus-ähnliches Syndrom, Photosensibilität, kutane Vaskulitis, toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Nicht bekannt: Schwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt: interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörung, Glukosurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Nicht bekannt: Pyrexie
Untersuchungen
Nicht bekannt: erhöhte Triglyzeride
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Abnorme Leberfunktion/Einschränkung der Leberfunktion
Erfahrungen nach Markteinführung von Telmisartan zeigten, dass die meisten Fälle mit abnormer Leberfunktion/Einschränkung der Leberfunktion bei japanischen Patienten auftraten. Bei japanischen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Nebenwirkungen.
Sepsis
In der PRoFESS Studie wurde eine erhöhte Inzidenz an Sepsisfällen unter Telmisartan im Vergleich zu Placebo beobachtet. Das Ereignis könnte ein Zufallsbefund sein oder mit einem bisher unbekannten Wirkungsmechanismus in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 5.1).
Interstitielle Lungenerkrankung
Fälle von interstitieller Lungenerkrankung wurden nach Markteinführung in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Telmisartan berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang wurde jedoch nicht bewiesen.
4.9 Überdosierung
Zur Überdosierung beim Menschen liegen für Telmisartan begrenzte Erfahrungen vor. In welchem Ausmaß sich Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernen lässt, wurde nicht untersucht.
Symptome
Die markantesten Symptome einer Telmisartan-Überdosierung waren Hypotonie und Tachykardie; Bradykardie, Schwindelgefühl, Erbrechen, Erhöhung des Serumkreatinins und akutes Nierenversagen wurden ebenfalls berichtet. Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid führt möglicherweise zu einem Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und zu Hypovolämie infolge einer exzessiven Diurese. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokaliämie kann zu Muskelkrämpfen führen und/oder Rhythmusstörungen verstärken, die im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika auftreten.
Behandlung
Telmisartan kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Behandlung hängt von der seit der Einnahme verstrichenen Zeit und vom Schweregrad der Symptome ab. Empfohlene Maßnahmen sind u. a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder Magenspülung. Die Gabe von Aktivkohle kann bei der Behandlung der Überdosierung nützlich sein. Serumelektrolyte und Kreatinin sollten häufig kontrolliert werden. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und Volumensubstitution gegeben werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika, ATC-Code: C09DA07
Telmisartan plus HCT STADA® ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Telmisartan, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe weist eine additive antihypertensive Wirkung auf, der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jede einzelne Komponente alleine. Die 1-mal tägliche Gabe von Telmisartan plus HCT STADA® führt zu einer wirksamen und gleichmäßigen Blutdrucksenkung über den therapeutischen Dosisbereich.
Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor Subtyp 1 (AT1)-Antagonist. Telmisartan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am AT 1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Telmisartan zeigt keine partiell agonistische Aktivität am AT 1-Rezeptor. Telmisartan bindet selektiv an den AT1-Rezeptor. Diese Bindung ist lange andauernd. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen Rezeptoren, einschließlich AT2- und anderer, weniger charakterisierter AT-Rezeptoren. Die funktionelle Bedeutung dieser Rezeptoren ist ebenso wenig bekannt wie die Wirkung ihrer möglichen Überstimulierung durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Telmisartan erhöht wird. Plasma-Aldosteronspiegel werden durch Telmisartan gesenkt. Telmisartan hemmt weder humanes Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Telmisartan hemmt nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (Kininase II), das Enzym, das auch Bradykinin abbaut. Daher ist keine Verstärkung der Bradykinin vermittelten unerwünschten Wirkungen zu erwarten.
Eine Dosis von 80 mg Telmisartan, die gesunden Probanden gegeben wurde, hemmt fast vollständig den durch Angiotensin II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Der inhibitorische Effekt wird über 24 Stunden aufrechterhalten und ist auch nach 48 Stunden noch messbar.
Nach der Initialgabe von Telmisartan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von 3 Stunden ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4-8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrecht erhalten. Die antihypertensive Wirkung hält konstant über 24 Stunden an. Wie durch ambulantes Blutdruckmonitoring festgestellt wurde, schließt dies auch die letzten 4 Stunden vor der nächsten Einnahme ein. Dies wird durch Messungen zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung und unmittelbar vor der nächsten Dosis bestätigt (Through-to-Peak-Ratios von einheitlich über 80 % nach Gabe von 40 mg und 80 mg Telmisartan in Placebokontrollierten klinischen Studien).
Telmisartan senkt bei Patienten mit Hypertonie sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Die antihypertensive Wirkung von Telmisartan ist vergleichbar mit der Wirkung repräsentativer Vertreter anderer antihypertensiver Substanzklassen (dies wurde in klinischen Studien mit Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid und Lisinopril im Vergleich mit Telmisartan gezeigt).
Telmisartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg
In einer doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (Nachweis der Wirksamkeit an n = 687 Patienten) mit Patienten, die nicht auf die Kombination 80 mg/12,5 mg ansprachen, wurde eine zunehmende blutdrucksenkende Wirkung der Kombination 80 mg/25 mg von 2,7/1,6 mm Hg (systolischer Blutdruck / diastolischer Blutdruck) gegenüber der Dauerbehandlung mit der Kombination 80 mg/12,5 mg gezeigt (Differenz der angepassten durchschnittlichen Veränderungen vom jeweiligen Ausgangswert). In einer Follow-up-Studie mit der Kombination 80 mg/25 mg zeigte sich eine weitere Senkung des Blutdrucks (mit der sich eine Blutdrucksenkung von insgesamt 11,5/9,9 mm Hg [systolischer Blutdruck / diastolischer Blutdruck] ergab).
Die gepoolte Analyse zweier ähnlicher, 8-wöchiger, doppelblinder, Placebokontrollierter Studien im Vergleich mit Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (Nachweis der Wirksamkeit an n = 2.121 Patienten) ergab eine deutlich größere blutdrucksenkende Wirkung von 2,2/1,2 mm Hg (systolischer Blutdruck/ diastolischer Blutdruck - jeweils die Differenz der angepassten durchschnittlichen Veränderungen vom jeweiligen Ausgangswert) bei der Kombination Telmisartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg.
Telmisartan/Hydrochlorothiazid ohne Angabe der Stärke
Nach abruptem Absetzen von Telmisartan kehrt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren Tagen allmählich zu den Ausgangswerten vor der Behandlung zurück, ohne Anhaltspunkte für eine überschießende Blutdruckreaktion.
Bei klinischen Prüfungen war im direkten Vergleich die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, die mit Telmisartan behandelt wurden, signifikant seltener als bei Patienten, die mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren behandelt wurden.
In der PRoFESS Studie (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) wurde bei Patienten > 50 Jahre die vor kurzem einen Schlaganfall erlitten hatten, eine erhöhte Inzidenz an Sepsisfällen unter Telmisartan im Vergleich zu Placebo bemerkt; 0,70% gegenüber 0,49% [RR 1,43 (95%-Konfidenzintervall 1,00-2,06)]. Die Inzidenz an tödlichen Sepsisfällen war bei Patienten unter Telmisartan (0,33%) im Vergleich zu Placebo (0,16%) erhöht [RR 2,07 (95%-Konfidenzintervall 1,14-3,76)]. Die beobachtete erhöhte Inzidenzrate an Sepsisfällen unter Telmisartan könnte entweder ein Zufallsbefund sein oder mit einem bisher unbekannten Wirkungsmechanismus in Zusammenhang stehen.
Die Wirkungen von Telmisartan hinsichtlich Mortalität und kardiovaskulärer Morbidität sind derzeit nicht bekannt.
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolytreabsorption, wobei sie die Natrium- und
Chloridausscheidung in etwa gleichem Ausmaß erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessen den Kalium- und Bikarbonatverlust im Urin und senkt das Serumkalium. Vermutlich durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Telmisartan dem Kaliumverlust entgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht. Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese nach 2 Stunden ein, der maximale Effekt wird nach etwa 4 Stunden erreicht und die Wirkung hält etwa 6-12 Stunden an.
Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität verringert.
Die Wirkungen der fixen Kombination Telmisartan/Hydrochlorothiazid auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität sind derzeit nicht bekannt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid und Telmisartan scheint die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe bei gesunden Probanden nicht zu beeinflussen.
Resorption
Telmisartan: Nach oraler Anwendung werden die maximalen Telmisartan-Konzentrationen nach 0,5-1,5 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan 40 mg und 160 mg lag bei 42% bzw. 58%. Wird Telmisartan zusammen mit Nahrung eingenommen, so verringert sich die Bioverfügbarkeit von Telmisartan mit einer Abnahme der Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) von etwa 6 % bei der 40 mg-Tablette und etwa 19% bei einer Dosis von 160 mg. Drei Stunden nach Einnahme sind die Plasmakonzentrationen ähnlich, unabhängig davon, ob Telmisartan nüchtern oder zusammen mit Nahrung eingenommen wurde. Diese geringe Abnahme der AUC lässt keine Reduktion der therapeutischen Wirksamkeit erwarten. Die Pharmakokinetik von Telmisartan ist bei oraler Gabe von Dosen zwischen 20 und 160 mg nichtlinear, wobei es mit steigenden Dosen zu einem überproportionalen Anstieg der Plasmakonzentrationen (Cmax und AUC) kommt. Bei wiederholter Gabe von Telmisartan kommt es zu keiner signifikanten Kumulation im Plasma.
Hydrochlorothiazid: Nach oraler Gabe von Telmisartan/Hydrochlorothiazid werden maximale Hydrochlorothiazid- Konzentrationen etwa 1,0-3,0 Stunden nach der Einnahme erreicht. Ausgehend von der kumulativen renalen Ausscheidung von Hydrochlorothiazid lag die absolute Bioverfügbarkeit bei etwa 60%.
Verteilung
Telmisartan wird stark an Plasmaproteine gebunden (> 99,5%), vor allem an Albumin und an saures a1-Glykoprotein. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Telmisartan beträgt etwa 500 Liter, was auf eine zusätzliche Bindung im Gewebe hinweist. Hydrochlorothiazid ist im Plasma zu 68% an Protein gebunden mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von 0,83-1,14 l/kg.
Biotransformation
Telmisartan wird über eine Konjugation zu einem pharmakologisch inaktiven Acylglucuronid metabolisiert. Das Glucuronid der Muttersubstanz ist der einzige Metabolit, der beim Menschen identifiziert wurde. Nach einer einzelnen Dosis von 14C-markierten Telmisartan stellte das Glucuronid etwa 11% der im Plasma gemessenen
Radioaktivität dar. Cytochrom P450-Isoenzyme sind am Telmisartan-Stoffwechsel nicht beteiligt.
Hydrochlorothiazid wird vom Menschen nicht metabolisiert.
Elimination
Telmisartan: Nach intravenöser oder oraler Gabe von 14C-markiertem Telmisartan erfolgte die Ausscheidung des größten Teils der Dosis (>97%) biliär mit den Faeces. Nur sehr geringe Mengen wurden im Urin gefunden. Die gesamte Plasma-Clearance von Telmisartan beträgt nach oraler Gabe >1.500 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertzeit betrug >20 Stunden. Hydrochlorothiazid wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250-300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10-15 Stunden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es bestehen keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telmisartan zwischen älteren Patienten und Patienten unter 65 Jahren.
Geschlecht
Die Plasmakonzentrationen von Telmisartan sind im Allgemeinen bei Frauen 2- bis 3-mal höher als bei Männern. In klinischen Studien zeigte sich bei Frauen jedoch kein signifikanter Anstieg der Blutdruckreaktion oder der Inzidenz einer orthostatischen Hypotonie. Eine Anpassung der Dosis ist nicht notwendig. Es kam zu einer tendenziell höheren Plasmakonzentration von Hydrochlorothiazid bei Frauen im Vergleich zu Männern. Dieses Ergebnis wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die renale Ausscheidung trägt nicht zur Telmisartan-Clearance bei. Ausgehend von der begrenzten Erfahrung bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, Mittelwert ca. 50 ml/min) ist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Telmisartan lässt sich nicht mittels Hämodialyse aus dem Blut entfernen. Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die Eliminationsrate von Hydrochlorothiazid herabgesetzt. In einer Studie an Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 90 ml/min war die Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid erhöht. Bei funktionell anephrischen Patienten beträgt die Eliminationshalbwertzeit etwa 34 Stunden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Pharmakokinetische Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen zeigten einen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit auf fast 100 %. Die Eliminationshalbwertzeit ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht verändert.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In präklinischen Studien zur Sicherheit mit gleichzeitiger Gabe von Telmisartan und Hydrochlorothiazid an normotonen Ratten und Hunden führten Dosen, die eine der humantherapeutischen Breite entsprechende Exposition darstellten, zu keinen Befunden, die nicht bereits mit der Gabe der einzelnen Wirkstoffe alleine gefunden worden waren. Die beobachteten toxikologischen Befunde scheinen keine Bedeutung für die therapeutische Anwendung beim Menschen zu haben.
Für die fixe Dosiskombination 80 mg/25 mg wurden keine zusätzlichen präklinischen Studien durchgeführt. Bisherige präklinische Studien zur Sicherheit mit gleichzeitiger Gabe von Telmisartan und Hydrochlorothiazid an normotonen Ratten und Hunden führten in Dosen, die eine der humantherapeutischen Breite entsprechende Exposition darstellten, zu keinen Befunden, die nicht bereits mit der Gabe der einzelnen Wirkstoffe alleine gefunden worden waren. Die beobachteten toxikologischen Befunde scheinen keine Bedeutung für die therapeutische Anwendung beim Menschen zu haben.
Toxikologische Ergebnisse, die auch aus präklinischen Studien mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten hinreichend bekannt sind, waren: eine Abnahme der Erythrozyten-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), Veränderungen in der renalen Hämodynamik (Anstieg von Serumharnstoff und Kreatinin), erhöhte Plasma-Renin-Aktivität, Hypertrophie/Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen und Schädigung der Magenschleimhaut. Die Magenläsionen konnten durch orale Kochsalzzufuhr und Gruppenhaltung der Tiere vermieden/verbessert werden. Bei Hunden wurden renaltubuläre Dilatation und Atrophie beobachtet. Diese Befunde werden im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Telmisartan gesehen.
Es liegen keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene Wirkung vor. Bei toxischen Dosierungen von Telmisartan wurde jedoch ein Effekt auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen, wie niedrigeres Körpergewicht und verzögertes Öffnen der Augen, beobachtet.
Für Telmisartan gibt es keine Hinweise auf Mutagenität und relevante klastogene Aktivität in In wfro-Untersuchungen und keinen Hinweis auf Kanzerogenität an Ratten und Mäusen. Untersuchungen mit Hydrochlorothiazid erbrachten in einigen Versuchsmodellen keine eindeutigen Hinweise auf eine genotoxische oder kanzerogene Wirkung. Ausgedehnte Erfahrungen mit Hydrochlorothiazid beim Menschen haben jedoch keinen Zusammenhang zwischen seiner Anwendung und der Zunahme an Neoplasien aufgezeigt.
Bezüglich des fetotoxischen Potentials der Kombination von Telmisartan/Hydrochlorothiazid siehe Abschnitt 4.6.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Mikrokristalline Cellulose
Kaliumhydroxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Mannitol (Ph. Eur.)
Meglumin Povidon K 29/32
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Al/Al-Blisterpackung und HDPE-Behältnis: 2 Jahre
Aluminium/PVC/PVDC-Blisterpackung:
1 Jahr
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Al/Al-Blisterpackung und HDPE-Behältnis:
Keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Aluminium/PVC/PVDC-Blisterpackung:
Nicht über +30°C lagern
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Al/Al-Blisterpackung, Aluminium/PVC/PVDC-Blisterpackung und HDPE-Behältnis mit LDPE-Kappe und HDPE-Trockenmittel mit Silicagel-Füllung
Telmisartan plus HCT STADA® 40 mg/12,5 mg
HDPE-Behältnis:
Originalpackungen mit 30, 90 und 250 Tabletten Blisterpackung:
Originalpackungen mit 28, 56 und 98 Tabletten
Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/12,5 mg HDPE-Behältnis:
Originalpackungen mit 30, 90 und 250 Tabletten Blisterpackung:
Originalpackungen mit 28, 56 und 98 Tabletten.
Telmisartan plus HCT STADA® 80 mg/25 mg HDPE-Behältnis:
Originalpackungen mit 30, 90 und 250 Tabletten Blisterpackung:
Originalpackungen mit 28, 56 und 98 Tabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sigillata Ltd.
Suite 23, Park Royal House 23 Park Royal Rd London, NW10 7JH Vereinigtes Königreich
8. ZULASSUNGSNUMMERN
87908.00. 00
87909.00. 00
87910.00. 00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
[siehe Unterschrift]
10. STAND DER INFORMATION
August 2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig