Temagin Pac
Fachinformation
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mibe+ Logo Temagin®pac
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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Temagin®pac
Acetylsalicylsäure (Ph.Eur.) 250 mg, Paracetamol 250 mg und Coffein 50 mg
Tablette
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoffe: Acetylsalicylsäure (Ph. Eur.), Paracetamol und Coffein
1 Tablette enthält:
Acetylsalicylsäure (Ph. Eur.) 250 mg
Paracetamol 250 mg
Coffein 50 mg
Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Die Tablette besitzt eine einseitige Bruchkerbe. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren bei
akuten leichten bis mäßig starken Schmerzen.
Hinweis:
Schmerzmittel sollen längere Zeit oder in höheren Dosen nicht ohne Befragen des Arztes angewendet werden.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren 1 bis 2 Tabletten Temagin®pac (entsprechend 250 bis 500 mg Acetylsalicylsäure, 250 bis 500 mg Paracetamol und 50 bis 100 mg Coffein) ein, wenn erforderlich bis zu 3-mal täglich (in der Regel im Abstand von 4 bis 8 Stunden).
Die Tageshöchstdosis beträgt für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren 3-mal 2 Tabletten Temagin®pac (entsprechend 1500 mg Acetylsalicylsäure, 1500 mg Paracetamol und 300 mg Coffein).
Art der Anwendung
Die Tabletten sind in etwas Flüssigkeit gelöst oder unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen.
Die Einnahme nach den Mahlzeiten kann zu einem verzögerten Wirkungseintritt führen.
Dauer der Anwendung
Schmerzmittel sollen ohne ärztlichen oder zahnärztlichen Rat nicht länger als 3 bis 4 Tage und nicht in höherer Dosierung angewendet werden.
4.3 Gegenanzeigen
Temagin®pac darf nicht eingenommen werden bei:
- bekannter Überempfindlichkeit gegen Salicylate oder Paracetamolund / oder Coffein oder einen der sonstigen Bestandteile von Temagin®pac
- Magen-Darm-Ulzera
- erhöhter Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese)
- Schwangerschaft im letzten Trimenon
- Kindern und Jugendlichen bis 12 Jahren
- schwerer hepatozellulärer Insuffizienz (Child-Pugh >9).
Temagin®pac darf nur nach Rücksprache mit dem Arzt eingenommen werden bei:
- Asthma bronchiale
- gleichzeitiger Therapie mit gerinnungshemmenden Arzneimitteln (z. B. Cumarinderivate, Heparin mit Ausnahme niedrig dosierter Heparin-Therapie)
- Überempfindlichkeit gegen andere Entzündungs- hemmer/Antirheumatika oder andere allergene Stoffe
- chronischen und wiederkehrenden Magen- oder Darm- beschwerden
- vorgeschädigter Niere
- schweren Leberfunktionsstörungen
- Gilbert-Syndrom (Meulengracht-Krankheit).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln ist gefährlich. Sie kann zu irreparablen Gesundheitsschäden führen.
Ganz allgemein kann die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) oder Herzinsuffizienz führen.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Temagin®pac nicht einnehmen.
Hinweise:
Über die Anwendung der fixen Kombination bei Kindern und Jugendlichen bis 12 Jahren liegen keine ausreichenden Erkenntnisse vor. Darüber hinaus soll wegen des Anteils an Acetylsalicylsäure die fixe Kombination bei Kindern und Jugendlichen mit fieberhaften Erkrankungen nur auf ärztliche Anweisung und nur dann angewendet werden, wenn andere Maßnahmen nicht wirken. Sollte es bei diesen Erkrankungen zu langanhaltendem Erbrechen kommen, so kann dies ein Zeichen des Reye-Syndroms sein, einer sehr seltenen, aber unter Umständen lebensbedrohlichen Krankheit, die unbedingt sofortiger ärztlicher Behandlung bedarf.
Bei Patienten mit Hyperthyreose sollte das Schmerzmittel nur auf ärztliche Anordnung eingenommen werden.
Ohne ärztliche Verordnung soll das Arzneimittel nur kurzfristig zur Behebung akuter Schmerzen eingenommen werden, denn aufgrund der derzeitigen Datenlage kann nicht ausgeschlossen werden, dass die kombinierte Langzeitanwendung der Wirkstoffe Paracetamol und Acetylsalicylsäure in diesem Arzneimittel zu einer höheren Nierentoxizität führen könnte als die Anwendung der Einzelsubstanzen.
Durch die fiebersenkende Wirkung kann eine Besserung der Erkrankung vorgetäuscht werden. Gegebenenfalls ist ärztlicher Rat einzuholen.
Personen, die durch Krankheit oder berufliche Exposition oder aufgrund familiärer Disposition eine Schädigung der Niere erlitten haben, insbesondere auch bei wiederholtem Auftreten von Infektionen und Entzündungen der Niere und der ableitenden Harnwege, sollten dieses Arzneimittel nicht oder nur in Einzelfällen einnehmen. Die häufigere Einnahme sollte ebenfalls vermieden werden bei Diabetes mellitus, Alkoholismus, Rheumatherapie, Dehydratation (z. B. nach Durchfällen, hohen Außentemperaturen, exzessiver körperlicher Belastung mit starkem Schwitzen), chronisch zu niedrigem Blutdruck, Traumen (siehe 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").
Bei längerem hochdosierten, nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch von Analgetika können Kopfschmerzen sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vegetative Symptome auftreten. Diese Absetzsymptomatik klingt innerhalb weniger Tage ab. Bis dahin soll die Wiedereinnahme von Schmerzmitteln unterbleiben und die erneute Einnahme nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.
Bei Einnahme vor operativen Eingriffen ist der Arzt/ Zahnarzt zu
befragen bzw. zu informieren.
Bei Patienten, die in der Vergangenheit bereits unter Magen- und
Darm-Ulzerationen gelitten haben, und bei Patienten mit
Magen-Darm-Beschwerden sowie bei Patienten mit eingeschränkter
Leber- und Nierenfunktion oder Herzinsuffizienz ist eine besonders
sorgfältige Überwachung der Behandlung erforderlich. Bei Auftreten
von schwarzem Stuhl (Teerstuhl) ist sofort der Arzt zu
benachrichtigen.
Der Einsatz des Arzneimittels darf bei Patienten, die
überempfindlich oder mit asthmaähnlichen Zuständen auf Salicylate
oder verwandte Stoffe reagieren, nur unter bestimmten
Vorsichtsmaßnahmen erfolgen (Notfallbereitschaft). Patienten mit
Asthma oder Nasenschleimhautschwellung (sog. Nasenpolypen)
reagieren häufiger als andere Kranke auf nicht-steroidale
Antirheumatika mit Asthmaanfällen, örtlicher Haut- oder
Schleimhautschwellung. Entsprechendes gilt generell für
Allergiker.
Acetylsalicylsäure vermindert in niedriger Dosierung die Harnsäureausscheidung. Bei prädisponierten Patienten kann dies unter Umständen einen Gichtanfall auslösen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Acetylsalicylsäure erhöht / verstärkt
- die Wirkung von Antikoagulanzien (z. B. Cumarin- derivate, Heparin)
- das Risiko einer Magen-Darmblutung bei gleichzeitiger Behandlung mit Corticoiden oder bei gleichzeitigem Alkoholkonsum
- die Plasma-Konzentration von Digoxin oder Bar- bituraten sowie Lithium
- die Wirkungen aller nicht-steroidaler Rheumamittel
- die Wirkung von oralen Antidiabetika (Sulfonyl- harnstoffen)
- die erwünschten und unerwünschten Wirkungen von Methotrexat
- die Wirkung von chemotherapeutisch wirksamen Sulfonamiden inklusive Cotrimoxazol
- die Wirkung von Liothyronin.
Acetylsalicylsäure vermindert die Wirkung von:
- Aldosteronantagonisten (Spironolacton, Canrenoat)
- Schleifendiuretika (z. B. Furosemid)
- Antihypertonika
- Urikosurika.
Die Einnahme von Probenecid hemmt die Bindung von Paracetamol an Glucuronsäure und führt dadurch zu einer Reduzierung der Paracetamol-Clearance um ungefähr den Faktor 2. Bei gleichzeitiger Einnahme von Probenecid sollte die Paracetamoldosis verringert werden.
Salicylamide können zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol führen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zur Enzyminduktion in der Leber führen, wie z.B. spezielle Schlafmittel und Antiepileptika (u. a. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) sowie Rifampicin, können auch durch sonst unschädliche Dosen von Paracetamol Leberschäden hervorgerufen werden. Gleiches gilt bei Alkoholmissbrauch. Durch die gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu einer Verlangsamung der Magenentleerung führen, wie z.B. Propanthelin, können die Aufnahme und der Wirkungseintritt von Paracetamol verzögert werden.
Die gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu einer Beschleunigung der Magenentleerung führen, wie z B. Metoclopramid, kann eine Beschleunigung der Aufnahme und des Wirkungseintritts von Paracetamol bewirken.
Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.
Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chloramphenicol kann die Ausscheidung von Chloramphenicol deutlich verringert sein mit dem Risiko der erhöhten Toxizität.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol und Zidovudin wird die Neigung zur Ausbildung einer Neutropenie verstärkt. Dieses Arzneimittel soll daher nur nach ärztlichem Anraten gleichzeitig mit Zidovudin angewendet werden.
Coffein wirkt antagonistisch gegenüber den sedativen Wirkungen zahlreicher Substanzen, wie z. B. Barbituraten, Antihistaminika etc. Coffein wirkt synergistisch gegenüber den tachykarden Wirkungen von z. B. Sympathomimetika, Thyroxin etc. Bei Substanzen mit breitem Wirkungsspektrum können die Wechselwirkungen im einzelnen unterschiedlich und nicht voraussehbar sein (z. B. Benzodiazepine). Orale Kontrazeptiva, Cimetidin und Disulfiram vermindern den Coffein-Abbau in der Leber. Barbiturate und Rauchen beschleunigen ihn. Die Ausscheidung von Theophyllin wird durch Coffein herabgesetzt. Coffein erhöht das Abhängigkeitspotenzial von Substanzen vom Typ des Ephedrin.
Die gleichzeitige Verabreichung von Gyrasehemmstoffen des Chinoloncarbonsäure-Typs kann die Elimination von Coffein und seinem Abbauprodukt Paraxanthin verzögern.
Es gibt keine Evidenz, dass ein mögliches Abhängigkeitspotenzial von Analgetika wie Acetylsalicylsäure oder Paracetamol durch Coffein erhöht wird. Auch wenn es aufgrund theoretischer Überlegungen angenommen werden kann, wird aufgrund des derzeitigen Erkenntnismaterials ein eigenständiges Missbrauchspotenzial von Coffein in Kombination mit Acetylsalicylsäure oder Paracetamol nicht belegt.
Die Langzeitanwendung der fixen Kombination kann bei gleichzeitiger Exposition mit nephrotoxischen Substanzen, vorbestehender Nierenschädigung, genetischer Disposition oder Syndromen, die zu einer Nierenschädigung disponieren, zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko für eine Analgetika-Nephropathie führen.
Auswirkungen auf Laborwerte
Die Einnahme von Paracetamol kann die Harnsäurebestimmung mittels Phosphorwolframsäure sowie die Blutzuckerbestimmung mittels Glucose-Oxydase-Peroxydase beeinflussen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Da der Einfluss einer Prostaglandinsynthese-Hemmung auf die Schwangerschaft ungeklärt ist, sollte Temagin®pac im 1. und 2. Trimenon nicht eingenommen werden.
Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit des Kombinationspräparates in der Schwangerschaft vor.
Aus Untersuchungen an zahlreichen (923) Mutter-Kind-Paaren haben sich keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Paracetamol während der ersten drei bis vier Monate der Schwangerschaft und dem Auftreten von Fehlbildungen ergeben. Dennoch sollte Paracetamol während der Schwangerschaft nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Paracetamol sollte nicht über längere Zeit, in hoher Dosierung oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, da die Sicherheit der Anwendung für diese Fälle nicht belegt ist.
Eindeutige epidemiologische Befunde für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko durch Acetylsalicylsäure liegen für den Menschen nicht vor.
Die Einnahme von Salicylaten im 1. Trimenon der Schwangerschaft ist in verschiedenen epidemiologischen Studien mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko (Gaumenspalten, Herzmissbildungen) in Zusammenhang gebracht worden. Dieses Risiko scheint bei normalen therapeutischen Dosen jedoch gering zu sein, da eine prospektive Studie mit ca. 32.000 exponierten Mutter-Kind-Paaren keine Assoziation mit einer erhöhten Fehlbildungsrate ergab.
Im letzten Trimenon der Schwangerschaft kann die Einnahme von Salicylaten zu einer Verlängerung der Gestationsdauer und zur Wehenhemmung führen. Bei Mutter und Kind ist eine gesteigerte Blutungsneigung beobachtet worden. Insbesondere bei Frühgeborenen kann es bei einer Einnahme kurz vor der Geburt zu intracranialen Blutungen kommen. Ein vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus beim Feten ist möglich.
Für Coffein ist bei therapeutisch relevanten Dosen oder auch Kaffeegenuss kein erhöhtes Risiko in Bezug auf Schwangerschaftsverlauf und Entwicklung des Kindes beobachtet worden.
Stillzeit
Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein gehen in die Muttermilch über.
Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufgenommenes Coffein beeinträchtigt werden.
Nachteilige Folgen für den Säugling durch Paracetamol und Acetylsalicylsäure sind bisher nicht bekannt geworden. Bei kurzfristiger Anwendung der empfohlenen Dosis wird eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich sein. Bei längerer Anwendung bzw. Einnahme höherer Dosen sollte abgestillt werden (siehe auch unter Abschnitten 5.1 und 5.2).
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Temagin®pac hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Trotzdem ist nach Einnahme eines Schmerzmittels immer Vorsicht geboten.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
|
Sehr häufig |
≥ 10 % |
|
Häufig |
≥ 1 % bis < 10 % |
|
Gelegentlich |
≥ 0,1 % bis < 1 % |
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Selten |
≥ 0,01 % bis < 0,1 % |
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Sehr selten |
< 0,01 % |
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Nicht bekannt |
Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
Zahlreiche der folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind eindeutig dosisabhängig und individuell unterschiedlich.
Durch den Acetylsalicylsäureanteil bedingt können folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten:
Häufig:
- gastrointestinale Beschwerden, wie Magenschmerzen, Mikroblutungen.
Gelegentlich:
- Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle.
Selten:
- Magenblutungen und Magenulzerationen
- Überempfindlichkeitsreaktionen.
Sehr selten:
- Thrombozytopenie
- Leukopenie bis hin zur Agranulozytose
- Panzytopenie.
In Einzelfällen sind beschrieben:
- Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Hypoglykämie sowie besonders schwere Hautreaktionen (bis hin zum Erythema exsudativum multiforme).
- Analgetika-Asthma bei vorbelasteten Personen.
ZNS-Störungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen, Tinnitus, Sehstörung oder Somnolenz sowie Eisenmangelanämie können bei längerdauernder oder chronischer Anwendung auftreten (siehe 4.9 "Überdosierung"). Zu Störungen des Säure-Haushaltes sowie zur Natrium- und Wasserretention kann es bei Anwendung hoher Dosen und bei entsprechender Disposition kommen (siehe 4.9 "Überdosierung").
In Einzelfällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von nicht-steroidalen Antiphlogistika eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem entzündungshemmenden Wirkmechanismus der nicht-steroidalen Antiphlogistika.
Wenn während der Anwendung von Temagin®pac Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüglich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfektiöse/antibiotische Therapie vorliegt.
Bedingt durch den Paracetamolanteil kann es selten zum Auftreten von Hautrötungen, sehr selten zu allergischen Reaktionen mit Exanthemen kommen. In Einzelfällen sind für den Wirkstoff Paracetamol weitergehende Überempfindlichkeitsreaktionen (Quincke-Ödem, Atemnot, Schweißausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock) beschrieben worden. Sehr selten sind eine allergische Thrombozytopenie oder Leukopenie, in Einzelfällen eine Agranulozytose oder Panzytopenie beschrieben worden. In Einzelfällen ist ein Bronchospasmus bei prädisponierten Personen ausgelöst worden (Analgetika-Asthma).
Selten kann es zu einem Anstieg der Lebertransaminasen kommen.
Der Coffeinanteil in Temagin®pac kann zu Schlaflosigkeit, innerer Unruhe, Pulsbeschleunigung und Magenbeschwerden führen.
Es liegen keine Erkenntnisse vor, dass bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch die fixe Kombination Umfang und Art der Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen verstärkt oder im Spektrum erweitert werden.
4.9
Überdosierung
Symptome einer Überdosierung
Die Symptome und die Therapie einer Überdosierung von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein setzen sich aus den einzelnen Symptomen und Therapiemöglichkeiten der Intoxikation mit den Einzelstoffen zusammen.
Paracetamol
Die Einnahme überhöhter Dosen von Paracetamol kann zu Intoxikationserscheinungen mit einer Latenz von 24 bis 48 Stunden führen. Es können sich Leberfunktionsstörungen durch Leberzellnekrosen bis hin zum Leberkoma - auch mit tödlichem Ausgang - entwickeln. Unabhängig davon sind auch Nierenschädigungen durch Nekrosen der Tubuli beschrieben worden.
Als Symptome der Paracetamol-Intoxikation können in der
1. Phase (1. Tag)
Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Somnolenz und allgemeines Krankheitsgefühl auftreten.
2. Phase (2. Tag)
Besserung des subjektiven Befindens, jedoch leichte Leibschmerzen, Lebervergrößerung, Anstieg der Konzentration von Transaminasen und Bilirubinanstieg, verlängerte Thromboplastinzeit, Rückgang der Urinausscheidung.
3. Phase (3. Tag)
Hohe Transaminasenwerte, Ikterus, Gerinnungsstörungen, Hypoglykämie, Übergang in Leberkoma.
Acetylsalicylsäure
Plasmakonzentrationen ab 300 bis 350 µg Salicylsäure/ml können toxische Symptome, Konzentrationen ab etwa (400 bis) 500 µg/ml komatös-letale Zustände bewirken.
Neben Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichtes, des Elektrolythaushaltes (z. B. Hypokaliämie), Hypoglykämie, Hautausschlägen sowie gastrointestinalen Blutungen werden Hyperventilation, Ohrensausen, Übelkeit, Erbrechen, Beeinträchtigung von Sehen und Hören, Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheitszustände beobachtet. Bei schweren Vergiftungen können Delirien, Tremor, Atemnot, Schweißausbrüche, Exsikkose, Hyperthermie und Koma auftreten.
Unterschieden werden davon die chronischen Überdosierungen von Acetylsalicylsäure mit überwiegend zentralnervösen Störungen ("Salicylismus"; vergl. 4.8 "Nebenwirkungen").
Coffein
Vergiftungssymptome durch
Coffein (zentralnervöse Symptome, Herz-Kreislauf-Reaktionen bis hin
zu Myokardschäden) können zusätzlich auftreten bei Aufnahme großer
Mengen in kurzer Zeit.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Paracetamol
Bereits bei Verdacht auf Intoxikationen mit
Temagin®pac ist aufgrund des
Paracetamolanteils nach einer Magenspülung innerhalb der ersten 6
Stunden und der Bestimmung der Plasmakonzentration von Paracetamol
die intravenöse Gabe von SH-Gruppen-Donatoren, wie z. B.
N-Acetyl-Cystein in den ersten 8 Stunden sinnvoll.
Durch Dialyse kann die Plasmakonzentration von Paracetamol abgesenkt werden.
Die weiteren Therapiemöglichkeiten zur Behandlung einer Intoxikation mit Paracetamol richten sich nach Ausmaß, Stadium und klinischen Symptomen entsprechend den üblichen Maßnahmen in der Intensivmedizin.
Acetylsalicylsäure/Coffein
Die Therapiemöglichkeiten zur Behandlung der Intoxikationssymptome von Acetylsalicylsäure und Coffein entsprechen den üblichen Maßnahmen zur Verminderung der Resorption des Wirkstoffes (Magenspülung und Gabe von Medizinischer Kohle), Kontrolle des Wasser- und Elektrolythaushaltes sowie der gestörten Temperaturregulation und Atmung.
Zentral-nervöse Symptome und Krampfanfälle bei Überdosierung mit Coffein können mit Benzodiazepinen, eine supraventrikuläre Tachykardie mit ß-Adrenozeptor-Antagonisten (Betarezeptoren-Blockern) behandelt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Andere Analgetika und Antipyretika / Acetylsalicylsäure, Kombinationen exklusive Psycholeptika;
ATC-Code: N02BA51
Paracetamol ist eine analgetisch, antipyretisch und sehr
schwach antiphlogistisch wirkende Substanz.
Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig
geklärt. Nachgewiesen ist, dass durch Paracetamol eine deutlich
stärkere Hemmung der cerebralen als der peripheren
Prostaglandinsynthese bewirkt wird. Ferner kommt es zu einer
Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische
Temperaturregulationszentrum als wahrscheinliches Korrelat zur
antipyretischen Wirkung.
Acetylsalicylsäure gehört als Vertreter der Gruppe der Salicylate zur Arzneistoffgruppe der sauren nichtsteroidalen Analgetika/Antiphlogistika. Acetylsalicylsäure ist als Ester der Salicylsäure eine Substanz mit analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Wirkeigenschaften. Als Wirkprinzip wird die Hemmung der Cyclooxygenase und damit die Hemmung der Bildung der Prostanoide Prostaglandin E2, Prostaglandin I2 und Thromboxan A2 beschrieben. Acetylsalicylsäure besitzt eine ausgeprägte, irreversible thrombozytenaggregationshemmende Wirkung.
Coffein ist ein
Xanthinderivat, das nach therapeutischen Dosen vorwiegend als
Antagonist an Adenosinrezeptoren wirkt. Dadurch wird die hemmende
Wirkung des Adenosins auf das ZNS vermindert. Es hebt kurzfristig
Ermüdungserscheinungen beim Menschen auf und fördert die psychische
Leistungsbereitschaft und
-fähigkeit.
Acetylsalicylsäure und Paracetamol besitzen verschiedene sich ergänzende Wirkungsmechanismen und eine in etwa gleiche Wirkdauer. In verschiedenen Tierversuchen ist eine additive Wirkung für Analgesie und bei Hyperthermie belegt. In einer humanpharmakologischen Untersuchung konnte experimentell eine additive analgetische Wirkung bestimmt werden. Die relative analgetische Wirkungsstärke der Kombination von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein wird in verschiedenen Studien zwischen 1,3 und 1,7 gegenüber der gleichen Menge ASS/Paracetamol (je 1) angegeben und führt zu einer entsprechenden Einsparung analgetischer Substanz. Die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung des Paracetamols wird durch Coffein in verschiedenen Studien um 19 - 45 % (Mittelwerte der Studien) verkürzt. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen analgetischen Wirkung der Acetylsalicylsäure wird durch Coffein im Verhältnis auf die Hälfte gekürzt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Plasmaeiweißbindung beim Menschen ist konzentrationsabhängig; Werte von 66 % bis 98 % (Salicylsäure) wurden gefunden. Im Liquor und in der Synovialflüssigkeit ist Salicylsäure nach Einnahme von Acetylsalicylsäure nachweisbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von analgetisch/antipyretischen Dosen nach oraler Applikation beträgt 60 bis 70 %.
Paracetamol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch (0,5 bis 1,5 Stunden bis zum Erreichen maximaler Serumkonzentrationen) und vollständig resorbiert.
Die Plasmaproteinbindung
ist gering, kann aber bei Überdosierung ansteigen, kaum jedoch über
50 %.
Die enzymatische Umformung erfolgt überwiegend in der Leber, in
erster Linie durch direkte Konjugation mit Glukuron- und
Schwefelsäure (55 % bzw. 35 %). In kleinen Mengen entstehen die
toxischen Metaboliten p-Aminophenol und durch N-Hydroxylierung
N-Acetyl-p-benzochinonimin, die durch Glutathion und Cystein
gebunden werden.
Die Metaboliten werden renal ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit
beträgt 1,5 bis 2,5 Stunden, vollständige Ausscheidung
erfolgt binnen 24 Stunden. Das Maximum der Wirkung und die
durchschnittliche Wirkdauer (4 bis 6 Stunden)
korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentration.
Acetylsalicylsäure wird
vor, während und nach der Resorption in ihren aktiven
Hauptmetaboliten Salicylsäure umgewandelt. Salicylsäure und ihre
Metaboliten werden überwiegend über die Niere ausgeschieden.
Hauptmetaboliten sind das Glycinkonjugat der Salicylsäure
(Salicylursäure), das Ether- und das Esterglukuronid der
Salicylsäure (Salicylphenolglukuronid und Salicylacetylglukuronid)
sowie die durch Oxidation von Salicylsäure entstehende
Gentisinsäure und deren Glycinkonjugat.
Der Acetylrest der Acetylsalicylsäure wird teilweise bereits
während der Passage durch die Mukosa des Gastrointestinaltraktes
hydrolytisch abgespalten. Maximale Plasmaspiegel werden nach
0,3 bis 2 Stunden (Gesamtsalicylat) erreicht. Die
Eliminationskinetik von Salicylsäure ist in starkem Maße von der
Dosis abhängig, da die Metabolisierung von Salicylsäure
kapazitätslimitiert ist (fluktuelle Eliminationshalbwertszeit
zwischen 2 und 30 Stunden).
Coffein zeigt eine Resorptionshalbwertszeit von 2 bis
13 min. und wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig
resorbiert. Nach Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg wurde die
Cmax innerhalb von 30 bis 40 min.
erreicht, sie lag bei 9 bis 10 µg/ml. Oral
verabreichtes Coffein ist praktisch vollständig bioverfügbar.
Die Plasmaproteinbindung schwankt zwischen
30 bis 40 %, und das Verteilungsvolumen beträgt
0,52 bis 1,06 l/kg. Coffein verteilt sich in alle
Kompartimente, passiert rasch die Blut-Hirn-Schranke sowie die
Plazentaschranke und tritt auch in die Muttermilch über.
Die Plasmahalbwertszeit für Coffein liegt zwischen 4,1 und 5,7 h, sie zeigt jedoch starke inter- und intraindividuelle Schwankungen. Es wurden auch Werte von 9 bis 10 h gemessen. Coffein und seine Metaboliten werden überwiegend renal eliminiert. Im 48-h-Sammelharn fanden sich bis zu 86 % der applizierten Dosis, von denen nur maximal 1,8 % unverändertes Coffein waren. 1-Methylharnsäure (12 bis 38 %), 1-Methylxanthin (8 bis 19 %) und 5-Acetylamino-6-amino-3-methyl-uracil (15 %) sind die Hauptmetaboliten. Die Faeces enthielten nur 2 bis 5 % der Dosis. Als Hauptmetabolit trat die 1,7-Dimethylharnsäure auf, die 44 % der Gesamtmenge ausmachte.
Acetylsalicylsäure
und Paracetamol zeigen vergleichbare Resorptionsgeschwindigkeiten
und Zeitpunkte maximaler Plasmakonzentrationen, sich nicht
behindernde Biotransformationsschritte und keine gegenseitige
Behinderung bei der renalen Elimination.
Eine relevante gegenseitige Beeinflussung der drei
Kombinationspartner in Bezug auf die pharmakokinetischen Kenndaten
ist nach bisheriger Beobachtung nicht gegeben.
Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1981 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 6 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat für das Stoffwechselprodukt Salicylsäure:
|
Salicylsäure |
Testpräparat |
Referenzpräparat |
|
maximale
Plasmakonzentration |
21,48 4,02 |
22,54 5,10 |
|
Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration |
2,07 0,56 |
1,71 0,39 |
|
Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve |
132,1 18,1 |
135,6 21,3 |
Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite
Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: