SmPC – DE (Stand: 23. April 2013)

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Temozolomid Ribosepharm 5 mg Hartkapseln

Temozolomid Ribosepharm 20 mg Hartkapseln

Temozolomid Ribosepharm 100 mg Hartkapseln

Temozolomid Ribosepharm 140 mg Hartkapseln

Temozolomid Ribosepharm 180 mg Hartkapseln

Temozolomid Ribosepharm 250 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel „Temozolomid Ribosepharm 5 mg Hartkapseln” enthält 5 mg Temozolomid.

Sonstiger Bestandteil: Jede Hartkapsel enthält 34,4 mg wasserfreie Lactose.

Jede Hartkapsel „Temozolomid Ribosepharm 20 mg Hartkapseln“ enthält 20 mg Temozolomid.

Sonstiger Bestandteil: Jede Hartkapsel enthält 137,6 mg wasserfreie Lactose.

Jede Hartkapsel „Temozolomid Ribosepharm 100 mg Hartkapseln“ enthält 100 mg Temozolomid.

Jede Hartkapsel „Temozolomid Ribosepharm 140 mg Hartkapseln“ enthält 140 mg Temozolomid.

Jede Hartkapsel „Temozolomid Ribosepharm 180 mg Hartkapseln“ enthält 180 mg Temozolomid.

Jede Hartkapsel „Temozolomid Ribosepharm 250 mg Hartkapseln“ enthält 250 mg Temozolomid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Temozolomid Ribosepharm 5 mg Hartkapseln sind hellgrüne opake Hartkapseln auf die mit schwarzer Tinte „TMZ 5 mg“ gedruckt ist.

Temozolomid Ribosepharm 20 mg Hartkapseln sind sattgelb opake Hartkapseln auf die mit schwarzer Tinte „TMZ 20 mg“ gedruckt ist.

Temozolomid Ribosepharm 100 mg Hartkapseln sind fleischfarben opake Hartkapseln auf die mit schwarzer Tinte „TMZ 100 mg“ gedruckt ist.

Temozolomid Ribosepharm 140 mg Hartkapseln sind blassblau opake Hartkapseln auf die mit schwarzer Tinte „TMZ 140 mg“ gedruckt ist.

Temozolomid Ribosepharm 180 mg Hartkapseln sind mittelorange opake Hartkapseln auf die mit schwarzer Tinte „TMZ 180 mg“ gedruckt ist.

Temozolomid Ribosepharm 250 mg Hartkapseln sind gelbbraun opake Hartkapseln auf die mit schwarzer Tinte „TMZ 250 mg“ gedruckt ist.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Temozolomid Ribosepharm Hartkapseln sind angezeigt zur Behandlung von:

- erwachsenen Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme begleitend zur Radiotherapie (RT) und anschließend als Monotherapie.

- Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und erwachsenen Patienten mit einem nach Standardtherapie rezidivierenden oder progredienten malignen Gliom, wie z.B. Glioblastoma multiforme, oder anaplastischen Astrozytom.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Temozolomid Ribosepharm Hartkapseln dürfen nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Behandlung von Hirntumoren verschrieben werden.

Eine antiemetische Therapie ist möglich (siehe Abschnitt 4.4)

Dosierung

Erwachsene Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme

Temozolomid Ribosepharm Hartkapseln werden in Kombination mit fokaler Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase) angewendet, gefolgt von bis zu 6 Zyklen Temozolomid-(TMZ) Monotherapie (Monotherapie-Phase).

Begleittherapie-Phase

TMZ wird täglich oral verabreicht mit einer Dosis von 75 mg/m² für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler Radiotherapie (60 Gy angewendet in 30 Fraktionen). Es werden keine Dosisreduktionen empfohlen, aber über eine Verzögerung oder Abbruch der TMZ-Anwendung sollte wöchentlich entsprechend hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien entschieden werden. Die Anwendung von TMZ kann während der Begleitphase von 42 Tagen (bis zu 49 Tagen) durchgängig angewendet werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:

• absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l

• Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 10⁹/l

• nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach Common Toxicity Criteria (CTC) ≤ Grad 1 (außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen).

Während der Behandlung sollte wöchentlich ein komplettes Blutbild bestimmt werden. Die TMZ-Anwendung sollte während der Begleitphase, entsprechend den hämatologischen und nicht­hämatologischen Toxizitätskriterien wie in Tabelle 1 aufgeführt, vorübergehend ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen werden.

a: Behandlung mit begleitendem TMZ kann fortgesetzt werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt werden: absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 1,5 x 10⁹/l; Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 10⁹/l; nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach CTC ≤ Grad 1 (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen).

Monotherapie-Phase

Vier Wochen nach Beendigung der TMZ + RT Begleittherapie-Phase wird TMZ für bis zu 6 Zyklen als Monotherapie angewendet. Die Dosis in Zyklus 1 (Monotherapie) ist 150 mg/m² einmal täglich für 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung. Zu Beginn von Zyklus 2 wird die Dosis auf 200 mg/m² erhöht, wenn die nicht-hämatologische Toxizität, bewertet nach CTC für Zyklus 1 ≤ Grad 2 (außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen), die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (ANZ) ≥ 1,5 x 10⁹/l und die Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 10⁹/l ist. Wurde die Dosierung im Zyklus 2 nicht erhöht, so sollte auch in den folgenden Zyklen die Dosierung nicht erhöht werden. Sobald die Dosierung erhöht wurde, wird sie bei 200 mg/m² pro Tag über die ersten 5 Tage jedes folgenden Zyklus beibehalten, außer Toxizität tritt auf. Reduzierungen der Dosis oder Abbrüche während der Monotherapie-Phase sollten entsprechend der Tabellen 2 und 3 erfolgen.

Während der Behandlung sollte am Tag 22 (21 Tage nach der ersten TMZ-Dosis) ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Dosis sollte entsprechend Tabelle 3 reduziert oder die Anwendung abgesetzt werden.

a: TMZ-Dosierungsstufen sind in Tabelle 2 aufgelistet.

b: TMZ ist abzusetzen, wenn:

• Dosierungsstufe -1 (100 mg/m²) führt noch immer zu inakzeptabler Toxizität

• Die gleiche Grad 3 nicht-hämatologische Toxizität (außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) tritt auch nach Dosisreduktion auf.

Erwachsene oder pädiatrische Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter mit Rezidiv oder Fortschreiten des malignen Glioms:

Ein Therapiezyklus umfasst 28 Tage. Bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie wird TMZ in einer Dosis von 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich oral in den ersten 5 Tagen angewendet gefolgt von einer Anwendungspause von 23 Tagen (insgesamt 28 Tage). Bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten beträgt die Initialdosis 150 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich, die beim zweiten Zyklus auf 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich über die Dauer von 5 Tagen gesteigert wird, vorausgesetzt, es tritt keine hämatologische Toxizität auf (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Pädiatrische Patienten

Bei Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter darf TMZ nur bei rezidivierendem oder fortschreitendem malignen Gliom angewendet werden. Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor. Bei älteren Kindern sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von TMZ bei Patienten mit geringer oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist der von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Es liegen keine Daten vor über die Anwendung von TMZ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifizierung C) oder mit Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den pharmakokinetischen Eigenschaften von TMZ ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosisreduzierung bei Patienten mit schwerer Leber- oder mit jeglichem Grad von Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Jedoch ist Vorsicht geboten, wenn TMZ bei diesen Patienten angewendet wird.

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Analysen in Patienten mit einem Alter von 19-78 Jahren zeigen, dass die Clearance von TMZ durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Jedoch scheinen ältere Patienten (> 70 Jahre) ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung

Temozolomid Ribosepharm Hartkapseln sollten im nüchternen Zustand eingenommen werden.

Die Hartkapseln sind mit einem Glas Wasser ganz zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden.

Tritt nach der Anwendung der Temozolomid Ribosepharm-Dosis Erbrechen auf, sollte an diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin (DTIC).

Schwere Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Pneumocystis-carinii-Pneumonie

Bei Patienten, die zeitgleich TMZ und RT in einer Pilotstudie nach dem verlängerten 42-Tage-Dosierungsschema erhielten, wurde gezeigt, dass diese ein besonderes Risiko haben, eine Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP) zu entwickeln. Daher ist eine Prophylaxe gegen PCP für alle Patienten erforderlich, die eine gleichzeitige TMZ und RT im Rahmen des 42-Tage-Dosierungsschemas erhalten (mit einer Maximaldauer von 49 Tagen) unabhängig von der Lymphozytenzahl. Sofern eine Lymphopenie auftritt, ist die Prophylaxe fortzusetzen bis sich die Lymphopenie bis zum Grad ≤ 1 bessert.

Es kann zu einem vermehrten Auftreten von PCP kommen, wenn TMZ über ein längeres Dosierungsschema verabreicht wird. Unabhängig vom Dosierungsschema sollten jedoch alle mit TMZ behandelten Patienten, besonders die Patienten, die Steroide einnehmen, eng auf eine Entwicklung von PCP, überwacht werden.

Malignität

Über Fälle von myelodysplastischen Syndromen und sekundären Malignomen, einschließlich myeloischer Leukämie, wurde ebenfalls sehr selten berichtet. (siehe Abschnitt 4.8)

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufig mit TMZ assoziiert.

Eine antiemetische Therapie kann vor oder im Anschluss zur TMZ-Gabe angewendet werden.

Erwachsene Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Eine antiemetische Prophylaxe wird vor der Initialdosis der Begleittherapie-Phase und strengstens während der Monotherapie-Phase empfohlen.

Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem Gliom

Bei Patienten mit starkem Erbrechen (Grad 3 oder 4) in vorausgegangenen Therapiezyklen kann eine antiemetische Therapie erforderlich sein.

Laborparameter

Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l und Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10⁹/l. Ein vollständiges Blutbild ist an Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nach diesem Tag zu erheben sowie wöchentlich bis zum Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl auf einen Wert > 1,5 x 10⁹/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert > 100 x 10⁹/l. Im Falle eines Abfalls der absoluten Neutrophilenzahl auf < 1,0 x 10⁹/l oder der Thrombozytenzahl auf < 50 x 10⁹/l während einem der Zyklen ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Dosisstufen sind 100 mg/m², 150 mg/m² und 200 mg/m². Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m².

Anwendung bei Kindern

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor. Bei älteren Kindern und Jugendlichen sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Ältere Patienten (> 70 Jahre)

Bei älteren Patienten scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu bestehen. Daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn TMZ bei älteren Patienten angewendet wird.

Männliche Patienten

Männern, die mit TMZ behandelt werden, wird geraten, kein Kind zu zeugen und dieses bis zu 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis einzuhalten und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Lactose

Temozolomid Ribosepharm 5 mg und 20 mg Hartkapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Temozolomid Ribosepharm 5 mg, bzw. Temozolomid Ribosepharm 20 mg Hartkapseln nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

In einer separaten Phase I-Studie führte die Anwendung von TMZ zusammen mit Ranitidin nicht zu Veränderungen hinsichtlich des Ausmaßes der Resorption von Temozolomid oder der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Monomethyl-triazenoimidazol-carboxamid (MTIC).

Die Verabreichung von TMZ mit Nahrung führte zu einer Abnahme der C_max um 33 % und der Fläche unter der Kurve (AUC) um 9 %.

Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von C_max klinisch relevant ist, sollte Temozolomid Ribosepharm ohne Nahrung verabreicht werden.

Basierend auf einer Analyse populationspharmakokinetischer Studien der Phase II verändert die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron, H₂-Rezeptorantagonisten oder Phenobarbital die Clearance von TMZ nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure war mit einer kleinen, aber statistisch signifikanten Abnahme der TMZ-Clearance verbunden.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von TMZ auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da TMZ jedoch nicht über die Leber metabolisiert wird und nur geringe Proteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von TMZ in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu schwangeren Frauen vor. In präklinischen Studien mit Ratten und Kaninchen, die 150 mg/m² TMZ verabreicht bekamen, wurden jedoch Teratogenität und/oder Fetotoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Temozolomid Ribosepharm Hartkapseln dürfen für nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft dennoch in Betracht gezogen werden muss, ist die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus zu informieren. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, eine effektive Art der Verhütung anzuwenden, um während der Behandlung mit TMZ eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob TMZ beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird; daher muss während der Behandlung mit TMZ abgestillt werden.

Männliche Fertilität

TMZ kann gentoxische Wirkungen haben. Daher ist Männern, die damit behandelt werden, anzuraten, kein Kind zu zeugen und dieses bis zu 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis einzuhalten und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der TMZ-Behandlung möglich sein kann.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kann bei Patienten, die mit TMZ behandelt werden, infolge von Müdigkeit und Somnolenz beeinträchtigt sein.

Erfahrungen aus klinischen Studien

Bei Patienten, die mit TMZ behandelt wurden, ob in Kombination mit RT, oder als eine auf eine Strahlentherapie folgende Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme, oder als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Gliom, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen ähnlich: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Anorexie, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Über Krampfanfälle wurde sehr häufig berichtet bei Patienten, die eine Monotherapie bei erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme erhielten, und über Ausschlag wurde sehr häufig bei Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme berichtet, die TMZ gleichzeitig mit RT und auch als Monotherapie erhielten sowie häufig bei rezidivierendem Gliom.Über die meisten der hämatologischen Nebenwirkungen wurde häufig oder sehr häufig bei den beiden Indikationen berichtet (Tabellen 4 und 5); die Häufigkeiten der pathologischen Laborwerte 3.- 4. Grades sind nach jeder Tabelle aufgeführt.

In den Tabellen sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit sortiert. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) ); Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Tabelle 4 führt behandlungsbedingte Nebenwirkungen bei Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme auf, die während der Begleit- und Monotherapie-Phasen der Behandlung auftraten.

*Ein für den Strahlentherapiearm randomisierter Patient erhielt TMZ+RT.

Laborwerte

Knochenmarkssuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie) als bekannte dosislimitierende Toxizität für die meisten zytotoxischen Substanzen, einschließlich TMZ, wurde beobachtet. Bei Kombination der Laboranormalitäten und Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Behandlungsphasen wurden bei 8 % der Patienten Grad 3 oder Grad 4 Neutrophilen-Anormalitäten einschließlich neutropenischer Nebenwirkungen beobachtet. Grad 3 oder Grad 4 Thrombozyten-Anormalitäten einschließlich thrombozytopenischer Nebenwirkungen wurden bei 14 % der Patienten, die TMZ erhielten, beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

In klinischen Studien traten als häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen gastrointestinaleStörungen auf, insbesondere Übelkeit (43 %) und Erbrechen (36 %). Diese Nebenwirkungen waren gewöhnlich vom Grad 1 oder 2 (0–5maliges Erbrechen in 24 Stunden) und stellten sich von selbst ein oder waren mit gebräuchlichen Antiemetika leicht beherrschbar. Die Häufigkeit an schwerer Übelkeit und Erbrechen betrug 4 %.

Tabelle 5 enthält Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien für rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom und nach Markteinführung von Temozolomid Ribosepharm berichtet wurde.

Laborwerte

Thrombozytopenie und Neutropenie vom Grad 3 oder 4 traten bei 19 % bzw. 17 % der wegen malignem Gliom behandelten Patienten auf. Dies führte zur Hospitalisierung und/oder Absetzen von TMZ bei 8 % bzw. 4 % der Patienten. Die Myelosuppression war vorhersagbar (normalerweise innerhalb der ersten Zyklen, mit einem Nadir zwischen Tag 21 und Tag 28), die Erholung erfolgte schnell, normalerweise innerhalb von 1-2 Wochen. Anzeichen für kumulative Myelosuppression wurde nicht beobachtet. Das Vorhandensein von Thrombozytopenie kann das Blutungsrisiko erhöhen und das Vorhandensein von Neutropenie oder Leukopenie kann das Infektionsrisiko erhöhen.

Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Erfahrungen in klinischen Prüfungen waren 101 weibliche und 169 männliche Studienteilnehmer, für die ein Neutrophilenzahlen-Nadir verfügbar war und 110 weibliche und 174 männliche Studienteilnehmer, für die ein Thrombozytenzahlen-Nadir verfügbar war. Im ersten Therapiezyklus gab es bei den Frauen im Vergleich zu den Männern eine höhere Rate an Grad 4-Neutropenien (ANC < 0,5 x 10⁹/l), 12 % im Vergleich zu 5 %, und Thrombozytopenien (< 20 x 10⁹/l), 9 % im Vergleich zu 3 %. In einer Gruppe von 400 Patienten mit rezidivierendem Gliom trat im ersten Therapiezyklus eine Grad 4-Neutropenie bei 8 % der weiblichen und bei 4 % der männlichen Patienten auf und eine Grad 4-Thrombozytopenie bei 8 % der weiblichen und bei 3 % der männlichen Patienten. In einer Studie mit 288 Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme trat im ersten Therapiezyklus eine Grad 4-Neutropenie bei 3 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten auf und eine Grad 4-Thrombozytopenie bei 1 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten.

Erfahrung nach Markteinführung

Antineoplastische Mittel und besonders Alkylantien werden in Zusammenhang mit einem möglichen Risiko für myelodysplastisches Syndrom (MDS) und sekundäre maligne Erkrankungen, einschließlich Leukämie, gebracht. Über sehr seltene Fälle von MDS und sekundären malignen Erkrankungen, einschließlich Myeloblastenleukämie wurde bei Patienten berichtet, die mit Therapieregimen, die TMZ enthielten, behandelt wurden. Über anhaltende Panzytopenie, die zu aplastischer Anämie führen kann, wurde sehr selten berichtet.

Sehr selten wurde über Fälle von toxisch epidermaler Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom berichtet.

Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonie wurden sehr selten berichtet.

Dosen von 500, 750, 1.000 und 1.250 mg/m² (Gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei Patienten klinisch untersucht. Die Dosis limitierende Toxizität war hämatologischer Art und wurde bei jeder Dosis festgestellt, war aber, wie zu erwarten, bei höheren Dosen schwerwiegender. Ein Patient nahm eine Überdosis von 10.000 mg (Gesamtdosis in einem Anwendungszyklus, über die Dauer von 5 Tagen) ein und die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Fieber, Multiorganversagen und Tod. Es gibt Berichte von Patienten, die die empfohlene Dosis länger als 5 Tage (bis zu 64 Tage) angewendet haben, mit berichteten Nebenwirkungen, die Knochenmarks-Suppression, mit oder ohne Infektionen, in einigen Fällen schwerwiegend und anhaltend und zum Tode führend, einschlossen. Im Fall einer Überdosierung ist eine Blutuntersuchung durchzuführen. Supportive Maßnahmen sollten bei Bedarf ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel - Andere Alkylantien

ATC-Code: L01A X03

Bei Temozolomid handelt es sich um ein Triazen, das bei einem physiologischen pH-Wert rasch chemisch in seine Wirkform Monomethyltriazenylimidazolcarboxamid (MTIC) umgewandelt wird. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung an der O-6-Position von Guanin mit zusätzlicher Alkylierung an der N-7-Position zurückgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass bei später auftretenden zytotoxischen Läsionen eine aberrante Reparatur des Methyladdukts eine Rolle spielt.

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Insgesamt 573 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder TMZ + RT (n=287) oder nur RT (n=286). Patienten im TMZ + RT Arm erhielten gleichzeitig TMZ (75 mg/m²) einmal täglich, beginnend mit dem ersten Tag der RT bis zum letzten Tag der RT, über 42 Tage (maximal 49 Tage). Danach folgte, 4 Wochen nach dem Ende der RT beginnend, eine TMZ-Monotherapie (150 – 200 mg/m²) an den Tagen 1-5 jedes 28-tägigen Zyklus, über bis zu 6 Zyklen. Patienten im Kontrollarm erhielten nur RT. Pneumocystis-carinii - Pneumonie (PCP) Prophylaxe wurde während der RT und kombinierten TMZ-Therapie gefordert.

TMZ wurde als Salvage-Therapie in der Folgephase an 161 von 282 Patienten (57 %) des RT (allein) Arms und an 62 von 277 (22 %) des TMZ + RT Arms verabreicht.

Die Hazard-Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 1,59 (95 % CI für HR=1,33 – 1,91) mit Log-Rank p < 0,0001 für den TMZ Arm. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit von zwei Überlebensjahren oder mehr (26 % gegen 10 %) ist höher für den RT + TMZ Arm. Die Zugabe von TMZ als Begleittherapie zur RT, gefolgt von TMZ-Monotherapie bei der Behandlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme zeigte ein statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) verglichen mit alleiniger RT (Abb. 1).

Abb. 1 Kaplan-Meier Kurven für das Gesamtüberleben (Intent to Treat-Population)

Die Ergebnisse der Studie waren in der Patienten-Untergruppe mit einem schlechten Performance-Status (WHO PS=2; n=70) nicht konsistent, in dieser waren das Gesamtüberleben und die Progressionszeit in beiden Armen ähnlich. Jedoch wurden keine inakzeptablen Risiken in dieser Patientengruppe beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status [KPS] ≥ 70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und RT, beruhen auf zwei klinischen Studien mit oral gegebenen TMZ. Die eine war eine nicht-vergleichende Studie an 138 Patienten (29 % erhielten vorher eine Chemotherapie) und die andere eine randomisierte kontrollierte Studie von TMZ gegenüber Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67 % erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebensrate (PFS), definiert durch MRT-Untersuchungen und neurologische Verschlechterung. In der nicht-vergleichenden Studie betrug die PFS nach 6 Monaten 19 %, die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate (Objective response Rate, ORR), basierend auf MRT-Untersuchungen, war 8 %.

In der randomisierten, Vergleichspräparat-kontrollierten Studie war die PFS nach 6 Monaten für TMZ signifikant größer als für Procarbazin (21 % bzw. 8 % - Chi-Quadrat p = 0,008) mit einer medianen PFS Zeit von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Logrank p = 0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für TMZ bzw. Procarbazin (Logrank p = 0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6 Monaten in der TMZ-Gruppe signifikant größer (60 %) als in der Procarbazin-Gruppe (44 %) (Chi-Quadrat p = 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei Patienten mit einem KPS ≥ 80.

Die Werte für die Zeit bis zur Verschlechterung des neurologischen Status fielen für TMZ günstiger aus als für Procarbazin. Dies war auch der Fall bei den Werten für die Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Abfall auf einen KPS-Wert unter 70 oder Abfall um mindestens 30 Punkte). Die medianen Zeiten bis zur Progression sind für diese Endpunkte bei TMZ um 0,7 bis 2,1 Monate länger als bei Procarbazin (Logrank p = < 0,01 bis 0,03).

Rezidivierendes anaplastisches Astrozytom

In einer multizentrischen prospektiven Phase-II-Studie zur Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit von oral angewendetem TMZ bei der Behandlung von Patienten mit anaplastischem Astrozytom nach erstem Rezidiv betrug das PFS nach 6 Monaten 46 %. Das mediane PFS lag bei 5,4 Monaten. Die mediane Gesamtüberlebensdauer war 14,6 Monate. Für die ITT (intent-to-treat)-Population mit n=162 betrug nach Einschätzung eines zentralen Gutachtens die Ansprechrate 35 % (13 CR und 43 PR). Bei 43 Patienten wurde über einen stabilen Krankheitszustand berichtet. Die 6-monatige ereignisfreie Überlebensrate für die ITT-Gruppe betrug 44 % mit einer medianen ereignisfreien Überlebenszeit von 4,6 Monaten, was im selben Bereich liegt wie die Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben. Für die auf Grundlage der Histologie auswertbare Patientengruppe waren die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit ähnlich. Ein radiologisch gesichertes, objektives Ansprechen oder eine Aufrechterhaltung des progressionsfreien Zustandes war eng mit einer Aufrechterhaltung oder einer Verbesserung der Lebensqualität assoziiert.

Pädiatrische Patienten

Oral appliziertes TMZ wurde in pädiatrischen Patienten (3-18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom studiert. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Die Verträglichkeit von TMZ war ähnlich wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

TMZ wird spontan bei physiologischem pH vornehmlich zum aktiven Metaboliten 3-Methyl-(triazen­1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. MTIC hydrolysiert spontan zu 5-Amino-imidazol­4-carboxamid (AIC), einem bekannten Zwischenprodukt in der Purin- und Nukleinsäurebiosynthese, und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es sich um eine aktive alkylierende Substanz handelt. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung der DNA an den Positionen O⁶ und N⁷ des Guanins zurückgeführt. In Bezug auf die AUC von TMZ beträgt die Exposition gegenüber MTIC und AIC ~ 2,4 % und 23 %. In vivo entsprach die t_1/2 von MTIC der von TMZ, 1,8 h.

Resorption

Nach oraler Anwendung bei erwachsenen Patienten wird TMZ schnell resorbiert und erreicht bereits 20 Minuten nach Applikation der Dosis Maximalkonzentrationen (die mittleren Zeiten betragen zwischen 0,5 und 1,5 Stunden). Nach oraler Applikation von ¹⁴C-markiertem TMZ betrug die mittlere fäkale Exkretion von ¹⁴C über 7 Tage 0,8 % der verabreichten Dosis, was auf eine vollständige Resorption hinweist.

Verteilung

TMZ weist eine niedrige Eiweißbindung auf (10–20 %), daher wird eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine starke Eiweißbindung eingehen, nicht erwartet.

PET-Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert TMZ schnell die Blut-Hirn-Schranke und liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Penetration in die CSF wurde bei einem Patienten bestätigt; Die CSF-Exposition, basierend auf der AUC von TMZ, war annähernd 30 % der Plasmakonzentration, was den Daten bei Tierversuchen entspricht.

Elimination

Die Halbwertszeit (t_1/2) im Plasma beträgt annähernd 1,8 Stunden. Die ¹⁴C Eliminierung verläuft überwiegend renal. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10 % der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der verbleibende Anteil wird als Temozolomidsäure, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) oder nicht identifizierte polare Metaboliten ausgeschieden.

Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig.

Spezielle Populationen

Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von TMZ ergab, dass die Plasmaclearance von TMZ unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus. In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mäßiggradiger Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Pädiatrische Patienten weisen eine höhere AUC als Erwachsene auf; die tolerierte Höchstdosis (MTD) betrug jedoch bei Kindern ebenso wie bei Erwachsenen 1.000 mg/m² pro Zyklus.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie 3-und 6-zyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastrointestinaltrakt; und bei höheren Dosierungen, die bei 60 % - 100 % der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten Intoxikationserscheinungen bildeten sich zurück mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, im letalen Dosis-Bereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen bei klinischen Studien beobachtet wurden, wird eine klinische Relevanz dieser Befunde nicht erwogen.

TMZ ist ein embryotoxisches, teratogenes und gentoxisches Alkylanz. TMZ weist bei der Ratte und beim Hund eine höhere Toxizität auf als beim Menschen, und die klinische Dosierung entspricht annähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschließlich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie Basalzelladenom wurden in der Studie mit 6 Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine Tumore oder präneoplastischen Veränderungen in der Studie mit Hunden beschrieben wurden. Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogene Wirkung des TMZ zu reagieren, mit dem Auftreten erster Tumore innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein Alkylanz sehr kurz.

Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hartkapselinhalt:

Lactose (nur in Temozolomid Ribosepharm 5 mg und 20 mg Hartkapseln),

mikrokristalline Cellulose,

Poly(O-carboxymethy)stärke, Natriumsalz (Typ A)

Weinsäure (Ph.Eur.),

Stearinsäure (Ph.Eur.) [pflanzlich],

hochdisperses Siliciumdioxid

Hartkapselhülle:

Gelatine, Titandioxid (E 171)

zusätzlich für Temozolomid Ribosepharm 5 mg , 20 mg, 250 mg: Eisen (III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

zusätzlich für Temozolomid Ribosepharm 5 mg, 140 mg: Indigocarmin (E132)

zusätzlich für Temozolomid Ribosepharm 100 mg, 250 mg: Eisen(II, III)-oxid (E172), Eisen(III)-oxid (E172)

zusätzlich für Temozolomid Ribosepharm 180 mg: Gelborange S (E110), Allurarot AC (E129)

Aufdruck:

Schellack, Eisen(II,III)-oxid (E 172), Propylenglycol

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflaschen Glasart Typ-III (Ph.Eur.) zu 50 ml mit kindergesichertem Schraubdeckel aus Polypropylen/Polyethylen einschließlich Trockenmittel und Baumwolleinlagen.

Temozolomid Ribosepharm 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg und 180 mg Hartkapseln werden in Braunglasflaschen mit 5 oder 20 Hartkapseln abgegeben.

Temozolomid Ribosepharm 250 mg Hartkapseln werden in Braunglasflaschen mit 5 Hartkapseln abgegeben.

Jeder Karton enthält eine Flasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

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