Document: 04.08.2016   Fachinformation (deutsch) change

• 19.10.2016   Fachinformation (deutsch)
• 04.08.2016   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tenofovirdisoproxil AL 245 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Succinat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 105 mg Lactose. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Hellblaue, mandelförmige Filmtablette mit den Abmessungen 17,0 mm x 10,5 mm.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

HIV-1-Infektion

Tenofovirdisoproxil AL 245 mg Filmtabletten werden in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener angewendet.

Bei Erwachsenen basiert der Beleg des klinischen Nutzens von Tenofovir zur Behandlung einer HIV-1-Infektion auf Ergebnissen einer Studie bei nicht vorbehandelten Patienten, einschließlich Patienten mit einer hohen Viruslast (>100.000 Kopien/ml), und Studien bei antiretroviral vorbehandelten Patienten mit frühem virologischem Versagen (<10.000 Kopien/ml, bei den meisten Patienten <5.000 Kopien/ml). Tenofovir wurde von den vorbehandelten Patienten dabei zusätzlich zu einer stabilen antiretroviralen Kombinationstherapie (hauptsächlich Dreifach-Kombination) eingenommen.

Tenofovirdisoproxil AL 245 mg Filmtabletten werden auch zur Behandlung HIV-1-infizierter Jugendlicher im Alter von 12 bis <18 Jahren angewendet, bei denen der Einsatz von First-Line-Arzneimitteln aufgrund einer Resistenz gegenüber NRTI oder aufgrund von Unverträglichkeiten ausgeschlossen ist.

Die Entscheidung für Tenofovirdisoproxil AL zur Behandlung von antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion sollte auf viralen Resistenztests und/oder der Behandlungshistorie der einzelnen Patienten basieren.

Hepatitis-B-Infektion

Tenofovirdisoproxil AL 245 mg Filmtabletten werden angewendet für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen mit:

•    kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Alaninaminotransferase- (ALT-)Werten im Serum und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose (siehe Abschnitt

5.1) ,

•    nachgewiesenem Lamivudin-resistentem Hepatitis-B-Virus (siehe Abschnitte 4.8 und

5.1) ,

•    dekompensierter Lebererkrankung (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Tenofovirdisoproxil AL 245 mg Filmtabletten werden angewendet für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren mit:

•    kompensierter Lebererkrankung und nachgewiesener immunaktiver Erkrankung, d.h. aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Serum-ALT-Werten und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion und/oder der chronischen Hepatitis B erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis Tenofovirdisoproxil AL für die Behandlung von HIV oder chronischer Hepatitis B ist 245 mg (eine Filmtablette) einmal täglich, zu einer Mahlzeit eingenommen.

Chronische Hepatitis B

Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt. Eine Beendigung der Behandlung kann wie nachfolgend beschrieben in Erwägung gezogen werden:

•    Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6 -12 Monate nach einer bestätigten HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit Nachweis von anti-HBe-Ak) oder bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem Verlust der Wirksamkeit (siehe Abschnitt 4.4) durchgeführt werden. Die ALT- und HBV-DNA-Werte im Serum sollten nach Beendigung der Behandlung regelmäßig untersucht werden, um einen späteren virologischen Rückfall zu erkennen.

•    Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem nachgewiesenen Verlust der Wirksamkeit durchgeführt werden. Bei einer längerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine regelmäßige Überprüfung des Behandlungsschemas empfohlen, um sicherzustellen, dass die gewählte Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.

Kinder und Jugendliche

HIV-1: Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren und einem Körpergewicht >35 kg beträgt die empfohlene Dosis Tenofovirdisoproxil AL 245 mg (eine Filmtablette) einmal täglich, zu einer Mahlzeit eingenommen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Zur Behandlung HIV-1-infizierter pädiatrischer Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren werden niedrigere Dosen von Tenofovirdisoproxil verwendet. Da Tenofovirdisoproxil AL nur als Filmtabletten mit 245 mg Wirkstoffgehalt zur Verfügung steht, ist es nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren geeignet. Andere geeignete Darreichungsformen können auf ihre Verfügbarkeit geprüft werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei HIV-1-infizierten Kindern im Alter von unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Chronische Hepatitis B: Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren und einem Körpergewicht >35 kg beträgt die empfohlene Dosis Tenofovirdisoproxil AL 245 mg (eine Filmtablette) einmal täglich, zu einer Mahlzeit eingenommen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die optimale Behandlungsdauer ist zurzeit nicht bekannt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Kindern mit chronischer Hepatitis B im Alter von 2 bis <12 Jahren oder einem Gewicht <35 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Versäumte Dosis

Wenn ein Patient die Einnahme von Tenofovirdisoproxil AL um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich zu einer Mahlzeit nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Tenofovirdisoproxil AL um mehr als 12 Stunden versäumt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Tenofovirdisoproxil AL erbricht, sollte er eine weitere Filmtablette einnehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von Tenofovirdisoproxil AL erbricht, ist keine weitere Dosis erforderlich.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahre erlauben (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Tenofovir wird über die Niere eliminiert, und die Exposition gegenüber Tenofovir steigt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.

Erwachsene

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei erwachsenen Patienten mit mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) vor. Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min) wurden nicht evaluiert. Tenofovirdisoproxil sollte deshalb bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko überwiegt. Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min wird eine Anpassung des Dosierungsintervalls empfohlen.

Leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min)

Begrenzte Daten aus klinischen Studien unterstützen die einmal tägliche Dosierung von 245 mg Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung.

Mittelgradige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min)

Wenn die Anwendung einer niedrigeren Dosis nicht möglich ist, sind verlängerte Dosierungsintervalle bei Anwendung der 245 mg Filmtabletten denkbar. Eine Anwendung von 245 mg Tenofovirdisoproxil alle 48 Stunden ist möglich. Dies basiert auf der Modellierung von pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe bei HIV-negativen und nicht HBV-infizierten Probanden mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz mit Hämodialyse-Pflichtigkeit, wurde aber nicht durch Daten aus klinischen Studien bestätigt. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klinische Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und hämodialysepflichtige Patienten

Wenn die Anwendung einer niedrigeren Dosis nicht möglich ist und keine alternative Therapiemöglichkeit besteht, können verlängerte Dosierungsintervalle bei Anwendung der 245 mg Filmtabletten wie folgt angewendet werden:

Schwere Nierenfunktionsstörung: 245 mg Tenofovirdisoproxil können alle 72 - 96 Stunden angewendet werden (Dosierung zweimal wöchentlich).

Hämodialysepflichtige Patienten: 245 mg Tenofovirdisoproxil können alle 7 Tage im Anschluss an eine Hämodialyse-Sitzung angewendet werden*.

Diese Anpassungen des Dosierungsintervalls beruhen nicht auf Daten aus klinischen Studien. Simulationen zeigen, dass die verlängerten Dosierungsintervalle bei Anwendung von Tenofovir 245 mg Filmtabletten möglicherweise nicht optimal sind und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnten. Deshalb müssen das klinische Ansprechen und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

* Im Allgemeinen eine Dosis pro Woche, wobei von wöchentlich drei HämodialyseSitzungen von jeweils ca. 4 Stunden Dauer ausgegangen wird, bzw. nach Abschluss einer Hämodialyse von 12 Stunden Dauer.

Für Patienten, die keine Hämodialyse erhalten und eine Kreatinin-Clearance <10 ml/min aufweisen, konnten keine Dosisempfehlungen aufgestellt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei pädiatrischen Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Wenn Tenofovir bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, mit oder ohne HIV-Koinfektion, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Tenofovirdisoproxil AL Filmtabletten sollten einmal täglich zu einer Mahlzeit eingenommen werden.

Für Patienten, die Schwierigkeiten haben, Filmtabletten zu schlucken, können Tenofovirdisoproxil AL 245 mg Filmtabletten ausnahmsweise zerdrückt, in mindestens 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst und die Lösung unverzüglich getrunken werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Allen HBV-infizierten Patienten sollte angeboten werden, einen Test auf HIV-Antikörper durchführen zu lassen, bevor sie mit der Tenofovirdisoproxil-Therapie beginnen (siehe unten Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B).

HIV-1

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Chronische Hepatitis B

Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass Tenofovirdisoproxil das Risiko einer HBV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindert. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

•    Tenofovirdisoproxil AL darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil enthalten.

•    Tenofovirdisoproxil AL darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

•    Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40 - 60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen erhöht sein kann (siehe Abschnitt 4.5). Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert: Diese ist möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Wurde eine auf 250 mg verringerte Dosis von Didanosin gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet.

Dreifach-Therapie mit Nukleosiden/Nukleotiden

Im Rahmen einer Kombinationstherapie aus Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir oder mit Lamivudin und Didanosin, in der jeweils alle drei Substanzen einmal täglich gegeben wurden, kam es bei HIV-Patienten zu einer hohen Rate an frühem virologischem Versagen und Resistenzentwicklung.

Wirkung auf die Nieren und Knochen bei Erwachsenen

Wirkung auf die Nieren

Tenofovir wird hauptsächlich renal eliminiert. Nierenversagen,

Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi Syndrom) wurden in der klinischen Praxis im Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Überwachung der Nierenfunktion

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Tenofovirdisoproxil zu berechnen und die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Behandlung bei bestehender Nierenerkrankung

Bei allen mit Tenofovirdisoproxil behandelten erwachsenen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel von <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe Proximale Tubulopathie in Abschnitt 4.8). Bei erwachsenen Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf <50 ml/min oder die Serumphosphat-Konzentration auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte außerdem eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln und Risiko der Nierentoxizität Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) sollte die Anwendung von Tenofovirdisoproxil vermieden werden. Ist die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar, sollte die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hoch dosierten oder mehreren nicht-steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Tenofovirdisoproxil gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteasehemmer erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit einem geboosterten Proteasehemmer sorgfältig geprüft werden.

Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht bei Patienten untersucht, die Arzneimittel erhielten, welche über denselben renalen Stoffwechselweg, einschließlich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT) 1 und 3 oder MRP 4, sezerniert werden (z. B. Cidofovir, ein bekanntermaßen nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Ausscheidung von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Infolgedessen könnte sich die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel, welche über denselben renalen Stoffwechselweg, einschließlich der Transportproteine hOAT 1 und 3 oder MRP 4, sezerniert werden verändern, wenn sie zusammen angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In letzterem Fall sollte aber die Nierenfunktion wöchentlich überprüft werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nierenfunktionsstörung

Das renale Sicherheitsprofil für Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr begrenztem Umfang bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) untersucht.

Erwachsene Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, einschließlich hämodialysepflichtige Patienten

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. Tenofovirdisoproxil sollte deshalb nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko überwiegt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und bei hämodialysepflichtigen Patienten wird die Anwendung von Tenofovirdisoproxil nicht empfohlen. Wenn keine alternative Therapiemöglichkeit besteht, muss das Dosisintervall angepasst werden und die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Wirkung auf die Knochen

In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der Knochenmineraldichte (BMD, bone mineral density) der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der BMD der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen signifikant größer in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant größer. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko oder kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das größte Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosterten Proteasehemmer beinhaltete. Bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko sollten alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.

Knochenanomalien (selten beitragend zu Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.8).

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.

Wirkung auf die Nieren und Knochen bei Kindern und Jugendlichen Langzeiteffekte der Knochen- und Nierentoxizität sind bislang unzureichend geklärt. Darüber hinaus ist die Nierentoxizität nicht mit völliger Sicherheit reversibel. Deshalb wird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen, um in jedem Einzelfall Nutzen und Risiko einer Behandlung gegeneinander abzuwägen, eine geeignete Überwachung während der Behandlung zu bestimmen (einschließlich der Entscheidung zum Absetzen der Behandlung) und die Notwendigkeit einer Supplementierung zu prüfen.

Wirkung auf die Nieren

In der klinischen Studie GS-US-104-0352 wurde bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren über renale Nebenwirkungen berichtet, die mit einer proximalen renalen Tubulopathie zu vereinbaren waren (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Überwachung der Nierenfunktion

Wie bei Erwachsenen sollte die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat-Konzentration) vor Beginn der Therapie bestimmt und während der Behandlung überwacht werden (siehe oben).

Behandlung bei bestehender Nierenerkrankung

Bei allen mit Tenofovirdisoproxil behandelten pädiatrischen Patienten mit einem bestätigten Serumphosphatspiegel von <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe Proximale Tubulopathie in Abschnitt 4.8).

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Nierenanomalien sollte der Rat eines Nephrologen eingeholt werden, um über eine Unterbrechung der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil zu entscheiden.

Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln und Risiko der Nierentoxizität Es gelten dieselben Empfehlungen wie für Erwachsene (siehe oben).

Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei pädiatrischen Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil sollte bei pädiatrischen Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht begonnen werden und bei pädiatrischen Patienten, die während der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil eine Nierenfunktionsstörung entwickeln, abgebrochen werden.

Wirkung auf die Knochen

Tenofovir kann eine Verminderung der BMD verursachen. Die Auswirkungen dieser Änderungen der BMD in Verbindung mit Tenofovirdisoproxil auf die langfristige Gesundheit der Knochen und das zukünftige Fraktur-Risiko sind zurzeit nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Werden bei pädiatrischen Patienten Knochenanomalien nachgewiesen oder vermutet, sollte der Rat eines Endokrinologen und/oder Nephrologen eingeholt werden.

Lebererkrankung

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei lebertransplantierten Patienten sind sehr begrenzt.

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem Child-Pugh-Turcotte-Score (CPT-Score) >9 vor. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerer hepatischer oder renaler Nebenwirkungen haben. Daher sollten bei dieser Patientengruppe die Leber-, Gallen- und Nierenwerte engmaschig überwacht werden.

Exazerbationen der Hepatitis

Entzündungsschübe während der Behandlung: Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und durch einen vorübergehenden Anstieg des Serumspiegels der Alaninaminotransferase (ALT) charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann der ALT-Spiegel bei manchen Patienten ansteigen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die erhöhten ALT-Spiegel im Serum im Allgemeinen nicht von einem Anstieg der Bilirubinkonzentrationen im Serum oder einer Dekompensation begleitet. Patienten mit Leberzirrhose tragen ein höheres Risiko für eine Dekompensation nach einer HepatitisExazerbation und sollten deshalb während der Therapie engmaschig überwacht werden.

Entzündungsschübe nach Beendigung der Behandlung: Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die die Hepatitis-B-Therapie beendet haben. Hepatitis-Exazerbationen nach der Behandlung gehen gewöhnlich mit einem Anstieg der HBV-DNA einher und die meisten Fälle scheinen selbst-limitierend zu verlaufen. Es wurden jedoch schwere Exazerbationen, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die Leberfunktion sollte nach Beendigung der Hepatitis-B-Therapie mindestens 6 Monate durch wiederholte klinische und Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer Dekompensation führen kann.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sind Hepatitis-Exazerbationen besonders kritisch und verlaufen manchmal tödlich.

Koinfektion mit Hepatitis C oder D: Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Tenofovir bei Patienten vor, die mit dem Hepatitis-C- oder -D-Virus koinfiziert sind.

Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B: Wegen des Risikos einer Resistenzentwicklung der HI-Viren sollte Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten nur als Teil einer angemessenen antiretroviralen Kombinationstherapie angewendet werden. Bei Patienten mit bestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich einer chronischen aktiven Hepatitis, kommt es während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger zu Anomalien der Leberfunktion. Diese Patienten sollten gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss erwogen werden, die Behandlung zu unterbrechen oder zu beenden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass Anstiege der ALT-Werte als Teil des antiviralen Therapieansprechens unter Tenofovir angesehen werden können, siehe oben unter Exazerbationen der Hepatitis.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion

Für Nukleosid- und Nukleotid-Analoga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte SerumLipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. NukleotidAnaloga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Ältere Patienten

Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten im Alter von über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Tenofovirdisoproxil Vorsicht geboten.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tenofovirdisoproxil AL nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Geht man von /n-vitro-Test-Ergebnissen und den bekannten Eliminationswegen von Tenofovir aus, ist das Potenzial für CYP450-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Tenofovir und anderen Arzneimitteln gering.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Tenofovirdisoproxil AL darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil enthalten.

Tenofovirdisoproxil AL darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Tabelle 1).

Arzneimittel, die über die Niere ausgeschieden werden

Da Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder um die aktive tubuläre Sekretion über die Transportproteine hOAT 1, hOAT 3 oder MRP 4 (z.B. Cidofovir) konkurrieren, die Serumkonzentration von Tenofovir und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z.B., aber nicht ausschließlich, Aminoglykosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 sollte die Anwendung von Tenofovirdisoproxil vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte diese engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet wird.

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Tenofovirdisoproxil und Proteasehemmern sowie anderen antiretroviralen Arzneimitteln als Proteasehemmern sind in Tabelle 1 aufgeführt, wobei „t“ einen Anstieg bedeutet, „j“ eine Abnahme, „m“ keine Veränderung, „b.i.d.“ zweimal täglich und „q.d.“einmal täglich.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten (Dosis in mg)	Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C C max min	Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirale Arzneimittel
Proteasehemmer
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	Atazanavir: AUC: j 25% Cmax: j 28% Cmm: j 26% Tenofovir: AUC: t 37% Cmax: t 34% Cmin: t 29%	Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Lopinavir/Ritonavir: Kein signifikanter Effekt auf die PK-Parameter von Lopinavir/Ritonavir. Tenofovir: AUC: t 32% C : -M- max Qmm t 51%	Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	Darunavir: Kein signifikanter Effekt auf die PK-Parameter von Darunavir/Ritonavir. Tenofovir: AUC: t 22% Omm t 37%	Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
NRTIs
Didanosin	Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und	Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und

	Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Didanosin um 40 - 60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen erhöht sein kann. Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert: Diese ist möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Wurde eine auf 250 mg verringerte Dosis von Didanosin gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen bei der Behandlung der HIV-Infektion berichtet.	Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Adefovirdipivoxil	AUC: ^ c : ^ v^max*	Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Entecavir	AUC: ^ c : ^ max	Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Entecavir zeigten sich keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen W echselwirkungen.

Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Emtricitabin, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir, Saquinavir (Ritonavir geboostert), Methadon, Ribavirin, Rifampicin, Tacrolimus oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol zeigten sich keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Tenofovirdisoproxil muss zu den Mahlzeiten eingenommen werden, da Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht (siehe Abschnitt 5.2).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 - 1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle

Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Falls notwendig kann eine Anwendung von Tenofovirdisoproxil während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Daher sollte Tenofovirdisoproxil AL während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Generell wird empfohlen, dass HIV- und HBV-infizierte Frauen ihre Kleinkinder nicht stillen, um eine HIV- und HBV-Übertragung auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zum Einfluss von Tenofovirdisoproxil auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Dennoch sollten Patienten darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

HIV-1 und Hepatitis B: Bei mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten wurden in seltenen Fällen Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen und proximale renale Tubulopathie (einschließlich Fanconi Syndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien (selten beitragend zu Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Tenofovir behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

HIV-1: Bei etwa einem Drittel der Patienten sind nach einer Kombinationsbehandlung mit Tenofovirdisoproxil und anderen antiretroviralen Wirkstoffen Nebenwirkungen zu erwarten. Bei diesen Nebenwirkungen handelt es sich meist um leichte bis mittelgradige gastrointestinale Beschwerden. Ungefähr 1% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten erwachsenen Patienten beendete die Behandlung aufgrund von Magen-DarmBeschwerden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir und Didanosin wird nicht empfohlen, da dies zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis B: Bei etwa einem Viertel der Patienten sind nach einer Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Nebenwirkungen zu erwarten, die meisten davon in leichter Ausprägung. In klinischen Studien an HBV-infizierten Patienten war die am häufigsten auftretende Nebenwirkung von Tenofovirdisoproxil Übelkeit (5,4%).

Über akute Exazerbationen der Hepatitis wurde bei Patienten sowohl während der Behandlung als auch nach Beendigung der Hepatitis-B-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Tenofovirdisoproxil basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien sowie auf Erkenntnissen seit der Markteinführung. Sämtliche Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 gezeigt.

Klinische Studien zu HIV-1: Die Beurteilung der Nebenwirkungen aus klinischen Studiendaten zu HIV-1 basiert auf Erfahrungen aus zwei Studien mit 653 vorbehandelten Patienten und einer doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudie mit 600 nicht vorbehandelten Patienten. Die vorbehandelten Patienten wurden 24 Wochen mit Tenofovirdisoproxil (n = 443) oder mit Placebo (n = 210) jeweils in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt. Die nicht vorbehandelten Patienten erhielten 144 Wochen lang Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 299) oder Stavudin (n =

301) in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz.

Klinische Studien zu Hepatitis B: Die Beurteilung der Nebenwirkungen aus klinischen Studiendaten zu HBV basiert vorwiegend auf Erfahrungen aus zwei doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudien mit 641 erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung, die 48 Wochen lang einmal täglich mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 426) oder mit Adefovirdipivoxil 10 mg (n = 215) behandelt wurden. Die Nebenwirkungen, die während der Weiterbehandlung über 384 Wochen beobachtet wurden, waren konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil. Im Anschluss an einen anfänglichen Rückgang um ungefähr -4,9 ml/min (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. -3,9 ml/min/1,73 m² (nach der MDRD-Formel [modification of diet in renal disease]) nach den ersten 4 Behandlungswochen betrug die Rate der jährlichen Verschlechterung der Nierenfunktion nach Studienbeginn bei Patienten unter Tenofovirdisoproxil -1,41 ml/min pro Jahr (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. -0,74 ml/min/1,73 m² pro Jahr (nach der MDRD-Formel).

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Das Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (GS-US-174-0108) beurteilt, in der erwachsene Patienten über 48 Wochen Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Entecavir (n = 22) erhielten.

Im Behandlungsarm mit Tenofovirdisoproxil brachen 7% der Patienten die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab; bei 9% der Patienten kam es bis Woche 48 zu einem bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um >0,5 mg/dl oder zu einem bestätigten Serumphosphatspiegel <2 mg/dl; es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den kombinierten Tenofovir-Gruppen und der Entecavir-Gruppe. Nach 168 Wochen zeigten 16% (7/45) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 4% (2/45) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 14% (3/22) aus der Entecavir-Gruppe Unverträglichkeiten. 13% (6/45) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 13% (6/45) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 9% (2/22) aus der Entecavir-Gruppe hatten einen bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um >0,5 mg/dl oder einen bestätigten Serumphosphatspiegel <2 mg/dl.

Zu Woche 168 war die Rate der Todesfälle in der Patientenpopulation mit dekompensierter Lebererkrankung 13% (6/45) in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 11% (5/45) in der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 14% (3/22) in der Entecavir-Gruppe. Die Rate des hepatozellulären Karzinoms war 18% (8/45) in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 7% (3/45) in der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 9% (2/22) in der Entecavir-Gruppe.

Patienten mit einem hohen CPT-Score zu Studienbeginn hatten ein höheres Risiko für das Auftreten schwerer unerwünschter Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Lamivudin-resistenter chronischer Hepatits B: In einer randomisierten, doppelblinden Studie (GS-US-174-0121), in der 280 Lamivudin-resistente Patienten über 96 Wochen mit Tenofovirdisoproxil (n = 141) oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (n = 139) behandelt wurden, zeigten sich keine neuen Nebenwirkungen von Tenofovirdisoproxil.

Die Nebenwirkungen, die vermutlich (zumindest möglicherweise) mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organsystem und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (>1/10), häufig (> 1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100) oder selten (>1/10.000, <1/1.000).

Tabelle 2: Nebenwirkungen im tabellarischen Überblick, die gemäß den Erfahrungen aus klinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinführung mit Tenofovirdisoproxilat in Zusammenhang stehen

Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (n = 7.319).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen HIV-1 und Hepatitis B:

Nierenfunktionsstörungen

Da Tenofovir Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe Abschnitt 4.4).

HIV-1:

Wechselwirkungen mit Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen, da dies zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Didanosin um 40 - 60% führt, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen erhöht sein kann (siehe Abschnitt 4.5). Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, berichtet.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis B:

Hepatitis-Exazerbationen während der Behandlung

In Studien an Patienten, die zuvor nicht mit Nukleosiden behandelt worden waren, kam es während der Behandlung bei 2,6% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten zu einem >10-fachen Anstieg der ALT-Werte gegenüber dem oberen Normalwert mit einem >2-fachen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert. Der Anstieg der ALT-Werte trat im Median nach 8 Wochen auf und bildete sich bei fortgesetzter Therapie zurück. Bei der Mehrzahl der Fälle war der Anstieg der ALT-Werte mit einer Verringerung der Viruslast um >2 log₁₀ Kopien/ml assoziiert, die vor dem Anstieg der ALT-Werte oder gleichzeitig mit diesem auftrat. Während der Behandlung ist eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion anzuraten (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis-Exazerbationen nach Beendigung der Behandlung

Bei HBV-infizierten Patienten traten nach Beendigung der HBV-Behandlung klinische und laborchemische Zeichen von Exazerbationen der Hepatitis auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche HIV-1

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf zwei randomisierten Studien (GS-US-104-0321 und GS-US-104-0352) bei 184 HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis <18 Jahren), die über 48 Wochen eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (n = 93) oder Placebo/einem aktiven Vergleichsarzneimittel (n = 91) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1). Die Nebenwirkungen, die bei den mit Tenofovirdisoproxil behandelten pädiatrischen Patienten beobachtet wurden, waren mit denen vergleichbar, die in klinischen Studien zu Tenofovirdisoproxil bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen und Abschnitt 5.1).

Bei pädiatrischen Patienten wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Bei HIV-1-infizierten Jugendlichen waren die BMD Z-Scores der Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten, niedriger als die der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei HIV-1-infizierten Kindern waren die BMD Z-Scores der Patienten, die zu Tenofovirdisoproxil wechselten, niedriger als die der Patienten, die ihre Stavudin- oder Zidovudin-haltige Therapie beibehielten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In der Studie GS-US-104-0352 brachen 4 von 89 pädiatrischen Patienten, die mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (mediane Expositition gegenüber Tenofovirdisoproxil: 312 Wochen), die Studie aufgrund von Nebenwirkungen, die mit einer proximalen renalen Tubulopathie zu vereinbaren waren, ab. Sieben Patienten hatten eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 70 und 90 ml/min/1,73 m². Darunter waren zwei Patienten mit einer klinisch bedeutsamen Abnahme der geschätzten GFR, die sich nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat verbesserte.

Chronische Hepatitis B

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf einer randomisierten Studie (Studie GS-US-174-0115) bei 106 jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis <18 Jahren) mit chronischer Hepatitis B, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) oder Placebo (n = 54) über 72 Wochen erhalten haben. Die Nebenwirkungen, die bei jugendlichen Patienten beobachtet wurden, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhielten, stimmten mit Nebenwirkungen überein, welche in klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen und Abschnitt 5.1).

Bei HBV-infizierten Jugendlichen wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Die BMD Z-Scores waren bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten, niedriger als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Sonstige besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Tenofovirdisoproxil Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei mit Tenofovir behandelten erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Die

Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei pädiatrischen Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen von Toxizität (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3) zu beobachten, und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmen eingeleitet werden.

Behandlung

Tenofovir kann durch Hämodialyse aus dem Organismus entfernt werden; der Medianwert der Hämodialyse-Clearance-Rate beträgt 134 ml/min. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Nukleosid- und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, ATC-Code: J05AF07

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen Tenofovirdisoproxilsuccinat ist das Salz des Prodrug Tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil wird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid)-Analogon, umgewandelt. Tenofovir wird dann durch konstitutiv exprimierte zelluläre Enzyme über zwei Phosphorylierungsreaktionen in den aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat, ein obligatorisch den Kettenabbruch induzierendes Molekül, umgewandelt. Tenofovirdiphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertszeit von 10 Stunden in aktivierten und von 50 Stunden in ruhenden Monozyten im peripheren Blut (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovirdiphosphat inhibiert die HIV-1 Reverse Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Desoxyribonukleotid-Substrat und - nach Einbau in die DNA - durch DNA-Kettenabbruch. Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Hemmer der zellulären Polymerasen a, ß und y. Bei Konzentrationen von bis zu 300 pmol/l hat Tenofovir in In-vitro-Tests auch keine Wirkung auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die Milchsäure-Produktion gezeigt.

HIV-Daten

Antivirale HIV-Aktivität in vitro: Die 50%ige Hemmkonzentration (EC₅₀) von Tenofovir für den HIV-1_mB-Laborstamm vom Wildtyp beträgt in lymphatischen Zell-Linien 1 - 6 gmol/l und für primäre HIV-1-Isolate vom Subtyp B in PBMCs 1,1 gmol/l. Tenofovir ist auch aktiv gegen die HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O sowie gegen HIV_BaL in primären Monozyten/Makrophagen. In vitro wirkt Tenofovir gegen HIV-2 (EC₅₀ von 4,9 gmol/l bei MT-4-Zellen).

Resistenzen: In vitro und bei einigen Patienten (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit) wurden HIV-1-Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir und einer K65R-Mutation der reversen Transkriptase selektiert. Tenofovirdisoproxil sollte möglichst nicht bei antiretroviral vorbehandelten Patienten angewendet werden, bei denen Stämme mit der K65R-Mutation nachgewiesen wurden (siehe Abschnitt 4.4). Außerdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1 Reversen Transkriptase selektiert, was zu einer geringfügig verringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir führt.

In klinischen Studien an vorbehandelten Patienten wurde die Aktivität von Tenofovirdisoproxil 245 mg gegen HIV-1-Stämme, die resistent gegenüber Nukleosidinhibitoren waren, untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten, deren HIV drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) der Reversen Transkriptase aufwies, darunter entweder die M41L- oder die L210W-Mutation umfassten, weniger stark auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg ansprachen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde in Studien über einen Zeitraum von 48 Wochen (vorbehandelte Patienten) bzw. 144 Wochen (nicht vorbehandelte Patienten) nachgewiesen.

In der Studie GS-99-907 wurden 550 vorbehandelte erwachsene Patienten 24 Wochen lang mit Placebo oder mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelt. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zellzahl 427 Zellen/mm³, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 3,4 logi₀ Kopien/ml (wobei 78% der Patienten eine Viruslast von <5.000 Kopien/ml hatten) und die mittlere Dauer der vorherigen HIV-Behandlung 5,4 Jahre. Die Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studienbeginn an 253 Patienten durchgeführt wurde, ergab für 94% der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen, die mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind, 58% der Patienten hatten Proteaseinhibitorassoziierte Mutationen und 48% hatten Mutationen im Zusammenhang mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

In Woche 24 betrugen die zeitlich gewichteten Durchschnittswerte für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, gemessen in log₁₀ (DAVG₂₄-Werte) für die HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen, bei Placeboempfängern -0,03 log10 Kopien/ml und bei der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxil -0,61 log₁₀ Kopien/ml (p <0,0001). Eine statistisch signifikante Differenz der CD4-Zellzahl zugunsten von 245 mg Tenofovirdisoproxil wurde in den zeitlich gewichteten Durchschnittswerten für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 (DAVG24) beobachtet (+13 Zellen/mm³ bei 245 mg Tenofovirdisoproxil versus -11 Zellen/mm³ bei Placebo; p-Wert = 0,0008). Die antivirale Wirkung von Tenofovirdisoproxil hielt über 48 Wochen an (DAVG₄₈ betrug -0,57 log₁₀ Kopien/ml, der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 Kopien/ml war 41%, der unter 50 Kopien/ml 18%). Acht (2%) der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten entwickelten innerhalb der ersten 48 Wochen eine K65R-Mutation.

In der aktiv kontrollierten 144 Wochen-Phase der doppelblinden Studie GS-99-903 wurden Wirksamkeit und Sicherheit von 245 mg Tenofovirdisoproxil im Vergleich zu Stavudin, jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz, bei nicht antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten untersucht. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zellzahl 279 Zellen/mm³, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 4,91 log₁₀ Kopien/ml. 19% der Patienten hatten eine symptomatische HIV-1-Infektion und 18% hatten AIDS. Die Patienten wurden zu Beginn der Studie nach HIV-1-RNA und CD4-Zellzahl stratifiziert. 43% der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von >100.000 Kopien/ml und 39% wiesen CD4-Zellzahlen von <200 Zellen/ml auf.

In der Intent-To-Treat-Analyse (fehlende Daten und ein Wechsel der antiretroviralen Therapie (ART) wurden als Versagen gewertet) wiesen nach 48 Behandlungswochen in der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe 80% der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 76% weniger als 50 Kopien/ml der HIV-1-RNA auf. Im Vergleich dazu hatten in der mit Stavudin behandelten Gruppe 84% der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 80% weniger als 50 Kopien/ml. In Woche 144 wiesen in der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe 71% der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 68% weniger als 50 Kopien/ml der HIV-1-RNA auf. Im Vergleich dazu hatten in der mit Stavudin behandelten Gruppe 64% der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 63% weniger als 50 Kopien/ml.

Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für HIV-1-RNA und CD4-Zellzahl bei beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,09 log_J0 Kopien/ml und +169 Zellen/mm³ in der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxil gegenüber -3,09 log_J0 Kopien/ml und +167 Zellen/mm³ in der Stavudin-Gruppe). Nach 144 Behandlungswochen blieb die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,07 logi₀ Kopien/ml und +263 Zellen/mm³ in der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxil gegenüber -3,03 log_J0 Kopien/ml und +283 Zellen/mm³ in der Stavudin-Gruppe). Das dauerhafte Ansprechen auf die Behandlung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil war unabhängig von den HIV-1-RNA-Werten und der CD4-Zahl bei Studienbeginn.

Die K65R-Mutation trat bei den Patienten in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil geringfügig häufiger auf als in der Kontrollgruppe (2,7% versus 0,7%). Eine Efavirenz-oder Lamivudin-Resistenz trat entweder bereits vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung der K65R-Mutation auf. Bei acht Patienten in der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe zeigte das HIV die K65R-Mutation. Sieben dieser Mutationen traten innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf, die letzte in Woche 96. Bis zur Woche 144 wurde keine weitere Entwicklung von K65R beobachtet. Ein Patient in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe entwickelte die K70E-Substitution im Virus. Sowohl genotypische als auch phänotypische Analysen ergaben keine Hinweise auf andere Entstehungswege für Resistenzen gegenüber Tenofovir.

HBV-Daten

Antivirale Aktivität gegen HBV in vitro: Die antivirale In-vitro-Aktivität von Tenofovir gegen HBV wurde mit Hilfe der Zelllinie HepG2 2.2.15 untersucht. Die EC₅₀-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,14 bis 1,5 pmol/l, bei CC₅₀-Werten (50% zytotoxische Konzentration) von >100 pmol/l.

Resistenzen: Es wurden keine Mutationen identifiziert, die mit Resistenzen gegenüber Tenofovirdisoproxil assoziiert sind (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit). Bei Untersuchungen auf zellulärer Basis zeigten HBV-Stämme, die die Mutationen rtV173L, rtL180M und rtM204I/V aufwiesen, welche mit Resistenzen gegenüber Lamivudin und Telbivudin assoziiert sind, eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,7- bis 3,4-Fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Mutationen

rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V und rtM250V exprimierten, welche mit Resistenzen gegenüber Entecavir assoziiert sind, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,6- bis 6,9-Fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen rtA181V und rtN236T aufwiesen, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 2,9- bis 10Fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. Viren mit der Mutation rtA181T blieben gegenüber Tenofovir empfindlich mit EC₅₀-Werten, die beim 1,5-Fachen des Wertes des Wildtyp-Virus lagen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Der Nachweis des Nutzens von Tenofovirdisoproxil bei kompensierter und dekompensierter Erkrankung basiert auf dem virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen bei Erwachsenen mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B. Unter den behandelten Patienten waren nicht vorbehandelte Patienten, mit Lamivudin oder mit Adefovirdipivoxil vorbehandelte Patienten sowie Patienten, die bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil aufwiesen. Ein Nutzen wurde auch anhand des histologischen Ansprechens bei kompensierten Patienten gezeigt.

Erfahrungswerte bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0W3)

Die 48 Wochen Daten von zwei randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien, in denen Tenofovirdisoproxil mit Adefovirdipivoxil bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung verglichen wurde, sind in Tabelle 3 gezeigt. In Studie GS-US-174-0103 wurden 266 randomisierte HBeAg-positive Patienten behandelt, während in Studie GS-US-174-0102 375 HBeAg-negative und HBeAk-positive randomisierte Patienten behandelt wurden.

In beiden Studien war Tenofovirdisoproxil bezüglich des primären Endpunkts zur Wirksamkeit „vollständiges Ansprechen“ (definiert als HBV-DNA-Titer <400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) Adefovirdipivoxil signifikant überlegen. Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg war im Vergleich zur Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil auch mit einem signifikant höheren Anteil von Patienten mit HBV-DNA <400 Kopien/ml assoziiert. Beide Behandlungsarme zeigten in Woche 48 ähnliche Resultate bezüglich des histologischen Ansprechens (Rückgang des Knodell Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) (siehe Tabelle 3).

In Studie GS-US-174-0103 erreichte in Woche 48 im Tenofovirdisoproxil-Behandlungsarm im Vergleich zum Adefovirdipivoxil-Behandlungsarm ein signifikant höherer Anteil an Patienten normalisierte ALT-Werte und einen Verlust des HBsAg (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven Patienten in Woche 48

	Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)		Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
Parameter	T enofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 250	Adefovirdipivox il 10 mg n = 125	Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 176	Adefovirdipivoxil 10 mg n = 90
Vollständiges Ansprechen (%)a	71*	49	67*	12
Histologie

Histologisches Ansprechen (%)b	72	69	74	68
Abnahme des HBV-DNA- Titers gegenüber dem Ausgangswert im Medianc (log10 Kopien/ml)	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normalisierte ALT-Werted	76	77	68*	54
Serologie (%) HBeAg- Verlust/Seroko nversion	n/a	n/a	22/21	18/18
HBsAg- Verlust/Seroko nversion	0/0	0/0	3*/1	0/0

*p-Wert versus Adefovirdipivoxil <0,05.

^a Vollständiges Ansprechen definiert als HBV-DNA-Titer <400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung auf dem Knodell-Fibrose-Score.

^b Rückgang um mindestens zwei Punkte auf dem nekro-inflammatorischen Knodell-Score ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.

^c Die Änderung des HBV-DNA-Titers gegenüber dem Ausgangswert im Median reflektiert nur den Unterschied zwischen dem HBV-DNA-Ausgangswert und der Nachweisgrenze des verwendeten Tests.

^d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.

n/a = not applicable (nicht zutreffend).

Tenofovirdisoproxil war im Vergleich zu Adefovirdipivoxil mit einem signifikant größeren Anteil an Patienten assoziiert, deren HBV-DNA unter der Nachweisgrenze lag (<169 Kopien/ml [<29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas Taqman HBV-Tests), (Studie GS-US-174-0102; 91%, 56% und Studie GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil war bei Patienten, die zu Beginn der Therapie mit Nukleosiden vorbehandelt (n = 51) und nicht vorbehandelt (n = 375) waren, sowie bei Patienten mit normalen ALT-Werten (n = 21) und erhöhten ALTWerten (n = 405) vergleichbar, wenn die beiden Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 zusammen ausgewertet wurden. Von den 51 Patienten, die zuvor mit Nukleosiden behandelt worden waren, waren 49 mit Lamivudin behandelt worden. Von den Patienten, die zuvor mit Nukleosiden behandelt worden waren, sprachen 73%, von den Patienten, die zuvor nicht mit Nukleosiden behandelt worden waren, 69% vollständig an. Eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf <400 Kopien/ml erreichten 90% der Patienten, die mit Nukleosiden vorbehandelt worden waren, und 88% der Patienten, die nicht mit Nukleosiden vorbehandelt worden waren. Alle Patienten mit normalen ALTWerten zu Beginn der Therapie und 88% der Patienten mit initial erhöhten ALT-Werten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf <400 Kopien/ml.

Erfahrungen über 48 Wochen hinaus in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103

Nach der doppelblinden Behandlung über 48 Wochen in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 (entweder Tenofovirdisoproxil 245 mg oder Adefovirdipivoxil 10 mg) konnten die Patienten ohne Unterbrechung auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung umgestellt werden. 77% der Patienten in Studie GS-US-174-0102 und 61% der Patienten in Studie GS-US-174-0103 setzten die Studie bis Woche 384 fort. In Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 blieben die virologische Suppression sowie das biochemische und serologische Ansprechen unter der fortgesetzten Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhalten (siehe Tabelle 4 und 5).

Tabelle 4: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verbündeten Behandlung

			Studie 174-0102 (HBeAg				-negativ)
Parametera		Tenofovirdisoproxil 245 mg					Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung
			n =	250			auf Tenofovirdisoproxil 245 mg
									n =	125
Woche	96	144	192	240	288	384	96	144	192	240	288	384
	b	e	g	i	l	o	c	f	h	j	m	p
HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml)	90	87	84	83	80	74	89	88	87	84	84	76
ALT (%) Normalisierte ALT-Werted	72	73	67	70	68	64	68	70	77	76	74	69
Serologie (%) HBeAg- Verlust/ Serokonversio	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a
n	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	1/1n	0/ 0	0/0	0/0	44 O ©	1/1n	1/1n
HBsAg- Verlust/ Serokonversio n

^a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) - Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen. ^b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.

^e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^g 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^h 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

ⁱ 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^J 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^k Ein Patient aus dieser Gruppe war zur Visite in Woche 240 zum ersten Mal HBsAg-negativ und blieb weiterhin negativ bis zum Ende der Datenerfassung. Jedoch wurde der HBsAg- Verlust des Patienten letztlich bei der nachfolgenden Visite bestätigt.

' 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^m 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

ⁿ Die dargelegten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-MeierAnalyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-TDF). ^o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung. n/a = not applicable (nicht zutreffend).

Tabelle 5: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-positiven Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung

Studie 174-0103 (HBeAg-							positiv)
Parameter3		Tenofovirdisoproxil 245 mg					Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung
			n =	176			auf Tenofovirdisoproxil 245 mg
									n =	90
Woche	96b	144	192	240j	288	384	96c	144f	1921	240	288	384
		e	h		m	o				k	n	p
HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (< 69 I.E./ml)	76	72	68	64	61	56	74	74	72	66	65	61
ALT (%) Normalisierte ALT-Werted	60	55	56	46	47	47	65	61	59	56	57	56
Serologie (%) HBeAg-Verlust/	26/	29/	34/	38/	37/	30/	24/	33/	36/	38/	40/	35/
Serokonversion	23	23	25	30	25	20	20	26	30	31	31	24
HBsAg-Verlust/	5/4	8/6g	11/	11/	12/	15/	6/5	8/7g	8/7g	10/	11/	13/
Serokonversion			8g	8‘	8‘	12'				10*	10‘	11‘

^a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) - Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen. ^b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.

^e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^g Die dargelegten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-MeierAnalyse, einschließlich der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-ITT). ^h 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.

¹ 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^J 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^k 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^l Die dargelegten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-MeierAnalyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-TDF). ^m 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.

ⁿ 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

Gepaarte Leberbiopsiedaten zu Studienbeginn und in Woche 240 waren für 331/489 Patienten, die in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 in Woche 240 verblieben sind, verfügbar (siehe Tabelle 6). 95% (225/237) der Patienten ohne Zirrhose zu Studienbeginn und 99% (93/94) der Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn zeigten entweder keine Veränderung oder eine Verbesserung der Fibrose (Ishak-Fibrose-Score). Von den 94 Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn (Ishak-Fibrose-Score: 5 - 6) zeigten 26% (24) keine Veränderung des Ishak-Fibrose-Scores, 72% (68) zeigten eine Regression der Zirrhose bis Woche 240 mit einer Reduktion des Ishak-Fibrose-Scores um mindestens 2 Punkte.

Tabelle 6: Histologisches Ansprechen (%) bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven Patienten in Woche 240 im Vergleich zu Studienbeginn

	Studie 174-0102		Studie 174-0103
	(HBeAg	-negativ)	(HBeAg	-positiv)
	Tenofovirdisoproxil 245 mg n = 250c	Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf	Tenofovirdisoproxil 245 mg n = 176c	Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf
		T enofovirdisoproxil 245 mg n = 125d		T enofovirdisoproxil 245 mg n = 90d
Histologisches Ansprechena,b (%)	88 [130/148]	85 [63/74]	90 [63/70]	92 [36/39]

^a Die Population, die zur Analyse der histologischen Daten herangezogen wurde, schloss nur Patienten mit verfügbaren Leberbiopsiedaten (fehlend = ausgeschlossen) bis Woche 240 ein. Ansprechen nach dem Hinzufügen von Emtricitabin ist ausgeschlossen (insgesamt 17 Patienten in beiden Studien).

^b Rückgang um mindestens zwei Punkte auf dem nekro-inflammatorischen Knodell-Score ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.

^c 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^d 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

Erfahrungen bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion und Vorbehandlung mit Lamivudin In einer randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie über 48 Wochen mit Tenofovirdisoproxil 245 mg an mit Lamivudin vorbehandelten erwachsenen Patienten, die mit HIV-1 und chronischer Hepatitis B koinfiziert waren (Studie ACTG 5127), betrug der mittlere HBV-DNA-Wert im Serum bei Patienten im Tenofovir-Behandlungsarm zu Beginn der Therapie 9,45 log₁₀ Kopien/ml (n = 27). Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg war mit einer mittleren Änderung der HBV-DNA-Werte im Serum bei Patienten, für die 48 Wochen Daten vorlagen (n = 18), von -5,74 log₁₀ Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert assoziiert. Außerdem hatten 61% der Patienten normale ALT-Werte in Woche 48.

Erfahrungen bei Patienten mit persistierender Virusreplikation (Studie GS-US-174-0106) Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg plus 200 mg Emtricitabin wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Studie gS-US-174-0106) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen erwachsenen Patienten untersucht, die unter der Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg über mehr als 24 Wochen eine persistierende Virämie (HBV-DNA >1.000 Kopien/ml) zeigten. Zu Beginn waren 57% der zu Tenofovirdisoproxil randomisierten Patienten versus 60% der zu Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisierten Patienten mit Lamivudin vorbehandelt. Insgesamt führte die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil in Woche 24 bei 66% (35/53) der Patienten zu HBV-DNA-Titern <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml) versus 69% (36/52) der Patienten, die mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (p = 0,672). Außerdem hatten 55% (29/53) der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten HBV-DNA-Werte unterhalb der Nachweisgrenze (<169 Kopien/ml [<29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas TaqMan HBV-Tests) versus 60% (31/52) der mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten (p = 0,504). Vergleiche zwischen den Gruppen bei Behandlung über 24 Wochen hinaus sind schwer zu interpretieren, da die Ärzte die Möglichkeit hatten, die Behandlung durch nicht verblindetes Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil zu intensivieren. Es laufen Langzeitstudien, um das Nutzen-/Risiko-Verhältnis der Doppeltherapie mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil bei HBV-monoinfizierten Patienten zu bestimmen.

Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studie GS-US-174-0108)

Studie GS-US-174-0108 ist eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil (n = 45), Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n = 45) und Entecavir (n = 22) bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. In der Behandlungsgruppe mit Tenofovirdisoproxil wiesen die Patienten bei Studienbeginn einen mittleren CPT-Score von 7,2, mittlere HBV-DNA-Werte von 5,8 logio Kopien/ml und mittlere ALT-Werte im Serum von 61 U/l auf. 42% (19/45) der Patienten wurden mindestens 6 Monate lang mit Lamivudin vorbehandelt, 20% (9/45) der Patienten waren mit Adefovirdipivoxil vorbehandelt und 9 von 45 Patienten (20%) wiesen bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil auf. Die co-primären Endpunkte zur Sicherheit waren Behandlungsabbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses sowie ein bestätigter Anstieg des Serumkreatinins um >0,5 mg/dl oder ein bestätigter Serumphosphatspiegel <2 mg/dl.

Von den Patienten mit CPT-Scores <9 erreichten nach 48-wöchiger Behandlung 74% (29/39) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 94% (33/35) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil HBV-DNA-Werte <400 Kopien/ml.

Insgesamt sind die aus dieser Studie gewonnenen Daten zu begrenzt, um endgültige Schlussfolgerungen zum Vergleich von Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil versus Tenofovirdisoproxil zu ziehen (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Parameter zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dekompensierten Patienten nach Woche 48

Studie 174-0108
Parameter	Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 45)	Emtricitabin 200 mg/T enofovirdisoproxil 245 mg (n = 45)	Entecavir (0,5 mg oder 1 mg) (n = 22)
Unverträglichkeit (dauerhafte Beendigung der Einnahme der Studienmedikation aufgrund eines therapiebedingten unerwünschten Ereignisses) n (%)a	3 (7%)	2 (4%)	2 (9%)
Bestätigter Anstieg des Serumkreatinins um >0,5 mg/dl seit Studienbeginn oder bestätigter Serumphosphatspiegel <2 mg/dl n (%)b	4 (9%)	3 (7%)	1 (5%)
HBV-DNA n (%) <400 Kopien/ml n (%)	31/44 (70%)	36/41 (88%)	16/22 (73%)
ALT n (%) Normale ALT-Werte	25/44 (57%)	31/41 (76%)	12/22 (55%)
Abnahme des CPT-Scores >2 Punkte seit Studienbeginn n (%)	7/27 (26%)	12/25 (48%)	5/12 (42%)
Mittlere Änderung des CPT-Scores seit Studienbeginn	-0,8	-0,9	-1,3
Mittlere Änderung des MELD-Scores seit Studienbeginn	-1,8	-2,3	-2,6

^a p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 0,622,

^b p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe =

1,000.

Erfahrungen über 48 Wochen hinaus in Studie GS-US-174-0108 Einer Abbrecher/Switch (= Versagen) Analyse nach erzielten 50% (21/42) der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten, 76% (28/37) der mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten und 52% (11/21) der mit Entecavir behandelten Patienten zu Woche 168 einen HBV-DNA-Wert von <400 Kopien/ml.

Erfahrungen bei Patienten mit Lamivudin-resistentem HBVzu Woche 96 (GS-US-174-0121)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 245 mg Tenofovirdisoproxil wurde in einer randomisierten, doppelblinden Studie (GS-US-174-0121) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten (n = 280) mit einer kompensierten Lebererkrankung, einer Virämie (HBV-DNA >1.000 I.E./ml) und einer nachgewiesenen genotypischen Resistenz gegenüber Lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M) untersucht. Nur fünf Patienten hatten zu Studienbeginn Adefovir-assoziierte Resistenzmutationen. 141 erwachsene Patienten wurden zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiert und 139 zum Behandlungsarm Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil. Demographisch waren beide Behandlungsarme zu Studienbeginn ähnlich: 52,5% der Patienten waren jeweils HBeAg-negativ, 47,5% HBeAg-positiv, hatten einen mittleren HBV-DNA-Wert von 6,5 log₁₀ Kopien/ml und mittlere ALT-Werte von 79 U/l.

Nach 96 Wochen Behandlung hatten 126 von 141 Patienten (89%), die zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, einen HBV-DNA-Wert von <400 Kopien/ml und 49 von 79 Patienten (62%) eine Normalisierung der ALT-Werte. Nach 96 Wochen Behandlung mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil hatten 120 von 139 Patienten (86%) einen HBV-DNA-Wert von <400 Kopien/ml und 52 von 83 Patienten (63%) eine Normalisierung der ALT-Werte. Bei den HBeAg-positiven Patienten, die zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, zeigten 10 von 65 Patienten (15%) einen HBeAg-Verlust, 7 von 65 Patienten (11%) zeigten bis Woche 96 eine anti-HBe-Serokonversion. Bei den HBeAg-positiven Patienten, die zum Behandlungsarm Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, zeigten 9 von 68 Patienten (13%) einen HBeAg-Verlust, 7 von 68 Patienten (10%) zeigten bis Woche 96 eine anti-HBe-Serokonversion. Keiner der Patienten, die zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, zeigte einen HBsAg-Verlust oder eine Serokonversion zu anti-HBs. Ein Patient, der zum Behandlungsarm Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisiert war, zeigte einen HBsAg-Verlust.

Klinische Resistenz

426 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 250) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 176) Patienten, die initial zur doppelblinden Tenofovirdisoproxil-Behandlung randomisiert und dann auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung umgestellt wurden, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Eine genotypische Untersuchung wurde bei allen Patienten durchgeführt, die HBV-DNA-Werte >400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) und 384 (n = 2) unter Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten. Es zeigte sich, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Resistenz gegenüber Tenofovirdisoproxil assoziiert sind.

215 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 125) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 90) Patienten, die initial zur doppelblinden Adefovirdipivoxil-Behandlung randomisiert und dann auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung umgestellt wurden, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Eine genotypische Untersuchung wurde bei allen Patienten durchgeführt, die HBV-DNA-Werte >400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) und 384 (n = 2) unter Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten. Es zeigte sich, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Resistenz gegenüber Tenofovirdisoproxil assoziiert sind.

In der Studie GS-US-174-0108 erhielten 45 Patienten (einschließlich 9 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil bei Studienbeginn) bis zu 168 Wochen lang Tenofovirdisoproxil. Genotypisierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung lagen für 6/8 Patienten mit HBV-DNA-Werten >400 Kopien/ml zu Woche 48 vor. In diesen Isolaten wurde kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert. Bei 5 Patienten im Tenofovirdisoproxil-Behandlungsarm wurden nach Woche 48 genotypische Analysen durchgeführt. Bei keinem der Patienten wurde ein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.

In Studie GS-US-174-0121 erhielten 141 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin bei Studienbeginn bis zu 96 Wochen Tenofovirdisoproxil.

Genotypisierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung lagen für 6 von 9 der Patienten mit HBV-DNA-Werten von >400 Kopien/ml zum letzten Zeitpunkt unter Tenofovirdisoproxil vor. In diesen Isolaten wurde kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.

In einer pädiatrischen Studie (GS-US-174-0115) erhielten 52 Patienten (einschließlich 6 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin bei Studienbeginn) bis zu 72 Wochen lang Tenofovirdisoproxil. Bei allen Patienten mit HBV-DNA-Werten >400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 6) und Woche 72 (n = 5) wurde eine Genotypisierung durchgeführt. In diesen Isolaten wurde kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.

Kinder und Jugendliche

HIV-1: In Studie GS-US-104-0321 wurden 87 HIV-1-infizierte vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren mit Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Placebo (n = 42) in Kombination mit einer optimierten Basistherapie (OBR, optimised background regimen) über 48 Wochen behandelt. Aufgrund von Einschränkungen der Studie wurde ein Nutzen von Tenofovirdisoproxil gegenüber Placebo auf der Basis der HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen in Woche 24 nicht gezeigt. Anhand der Extrapolation der Daten von Erwachsenen und den vergleichenden pharmakokinetischen Daten ist jedoch ein Nutzen für Jugendliche zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil oder Placebo erhielten, betrug zu Studienbeginn der mittlere BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule -1,004 bzw. -0,809 und der mittlere Ganzkörper-BMD Z-Score -0,866 bzw. -0,584. Die durchschnittliche Änderung in Woche 48 (Ende der doppelblinden Phase) betrug für den BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe -0,215 bzw. -0,165 in der Placebo-Gruppe und für den Ganzkörper-BMD Z-Score -0,254 bzw. -0,179. Verglichen mit der Placebo-Gruppe war die mittlere Zunahme der BMD in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe geringer. In Woche 48 hatten sechs Jugendliche in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und ein Jugendlicher in der Placebo-Gruppe eine signifikante Abnahme der BMD der Lendenwirbelsäule (definiert als eine Abnahme >4%). Bei 28 Patienten, die eine 96-wöchige Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhielten, verminderte sich der BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule um -0,341 und der Ganzkörper-BMD Z-Score um-0,458.

In der Studie GS-US-104-0352 wurden 97 vorbehandelte Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit stabiler virologischer Suppression unter Stavudin- oder Zidovudin-haltigen Therapien randomisiert entweder einem Ersatz von Stavudin oder Zidovudin durch Tenofovirdisoproxil (n = 48) oder einer Beibehaltung der ursprünglichen Therapie (n = 49) über 48 Wochen zugeteilt. In Woche 48 wiesen 83% der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 92% der Patienten in der Stavudin- oder Zidovudin-Gruppe HIV-1-RNA-Konzentrationen von <400 Kopien/ml auf. Der Unterschied im Anteil der Patienten, die in Woche 48 eine Konzentration von < 400 Kopien/ml aufwiesen, war hauptsächlich durch den höheren Anteil an Therapieabbrüchen unter Tenofovirdisoproxil bedingt. Nach Ausschluss fehlender Daten wiesen 91% der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 94% der Patienten in der Stavudin- oder Zidovudin-Gruppe in Woche 48 HIV-1-RNA-Konzentrationen von <400 Kopien/ml auf.

Bei pädiatrischen Patienten wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Bei den Patienten, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil oder Stavudin/Zidovudin erhielten, betrug der durchschnittliche BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule zu Studienbeginn -1,034 bzw. -0,498 und der durchschnittliche Ganzkörper-BMD Z-Score -0,471 bzw. -0,386. Die durchschnittliche Änderung in Woche 48 (Ende der randomisierten Phase) betrug für den BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule in der

Tenofovirdisoproxil-Gruppe 0,032 bzw. 0,087 in der Stavudin/Zidovudin-Gruppe und für den Ganzkörper-BMD Z-Score -0,184 bzw. -0,027. Die mittlere Knochenzunahme an der Lendenwirbelsäule war in Woche 48 zwischen der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und der Stavudin/Zidovudin-Gruppe ähnlich. Die Gesamtknochenzunahme war in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe geringer als in der Gruppe, die mit Stavudin oder Zidovudin behandelt worden war. Ein Patient der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und keiner der mit Stavudin oder Zidovudin behandelten Patienten wies in Woche 48 eine signifikante (>4%) Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule auf. Bei den 64 Patienten, die 96 Wochen lang Tenofovirdisoproxil erhielten, nahm der BMD Z-Score an der Lendenwirbelsäule um -0,012 und der Ganzkörper-BMD Z-Score um -0,338 ab. Die BMD Z-Scores wurden nicht nach Körpergröße und -gewicht adjustiert.

In der Studie GS-US-104-0352 brachen 4 von 89 pädiatrischen Patienten, die mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden, die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, die mit einer proximalen renalen Tubulopathie zu vereinbaren waren (mediane Exposition gegenüber Tenofovirdisoproxil: 104 Wochen).

Chronische Hepatitis B: In Studie GS-US-174-0115 wurden 106 HBeAg-negative und HBeAg-positive Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren mit chronischer HBV-Infektion (HBV-DNA-Werte >10⁵ Kopien/ml, erhöhte Serum-ALT [>2-facher Anstieg gegenüber dem oberen Normalwert] oder erhöhte Serum-ALT-Spiegel in den letzten 24 Monaten] mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) oder Placebo (n = 54) über 72 Wochen behandelt. Die Patienten durften nicht mit Tenofovirdisoproxil vorbehandelt worden sein, durften aber Basistherapien mit Interferon (>6 Monate vor Screening) oder jede andere orale nukleosidische/nukleotidische HBV-Therapie mit Ausnahmen von Tenofovirdisoproxil (>16 Wochen vor Screening) erhalten haben. In Woche 72 zeigten insgesamt 88% (46/52) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 0% (0/54) der Patienten in der Placebo-Gruppe HBV-DNA-Werte <400 Kopien/ml. Bei 74%

(26/35) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe normalisierten sich die ALTWerte in Woche 72, verglichen mit 31% (13/42) in der Placebo-Gruppe. Patienten, die nicht mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren (n = 20), sprachen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil gleichwertig an wie Patienten, die mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren (n = 32), einschließlich Patienten mit Resistenzen gegenüber Lamivudin (n = 6). 95% der Patienten, die nicht mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren, 84% der Patienten, die mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren, und 83% der Patienten mit Resistenzen gegenüber Lamivudin zeigten in Woche 72 HBV-DNA-Werte <400 Kopien/ml. 31 der 32 Patienten, die mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren, hatten eine Vorbehandlung mit Lamivudin erhalten. In Woche 72 hatten 96% (27/28) der immunaktiven Patienten (HBV-DNA-Werte >105 Kopien/ml, Serum-ALT >1,5-facher Anstieg gegenüber dem oberen Normalwert) in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 0% (0/32) der Patienten in der Placebo-Gruppe HBV-DNA-Werte <400 Kopien/ml. 75% (21/28) der immunaktiven Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe hatten zu Woche 72 normale ALT-Werte verglichen mit 34% (11/32) in der Placebo-Gruppe.

Kein Patient erreichte eine 6%ige Verringerung der BMD der Lendenwirbelsäule als primären Endpunkt zur Sicherheit. Bei den Patienten, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil oder Placebo erhielten, betrug der durchschnittliche BMD Z-Score (SD) der Lendenwirbelsäule zu Studienbeginn -0,43 (0,764) bzw. -0,28 (0,813) und der durchschnittliche Ganzkörper-BMD Z-Score -0,20 (1,126) bzw. -0,26 (0,878). Die durchschnittliche Änderung (SD) für den BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule vom Studienbeginn an bis zu Woche 72 betrug bei Patienten, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhielten, -0,05 (0,310) und 0,07 (0,377) bei Patienten, die Placebo erhielten. Die durchschnittliche Änderung für den Ganzkörper-BMD Z-Score betrug bei Patienten, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhielten, -0,15 (0,379) und 0,06 (0,361) bei Patienten, die Placebo erhielten. Die BMD Z-Scores wurden nicht nach

Körpergröße und -gewicht adjustiert. Der durchschnittliche prozentuale Anstieg der Ganzkörper-BMD oder der BMD der Lendenwirbelsäule vom Studienbeginn an bis zu Woche 72 betrug bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten, 2,84% bzw. 4,95%. Verglichen mit den Patienten, die Placebo erhielten, waren diese mittleren prozentualen Anstiege der Ganzkörper-BMD oder der BMD der Lendenwirbelsäule um 2,53% bzw. 3,19% geringer. Drei Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 2 Patienten in der Placebo-Gruppe zeigten eine Verringerung der BMD der Wirbelsäule um >4%.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Tenofovirdisoproxil enthält, eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei HIV und chronischer Hepatitis B gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tenofovirdisoproxil ist ein wasserlösliches Ester-Prodrug und wird in vivo rasch in Tenofovir und Formaldehyd umgewandelt.

Tenofovir wird intrazellulär in Tenofovirmonophosphat und den wirksamen Bestandteil Tenofovirdiphosphat umgewandelt.

Resorption

Nach oraler Anwendung von Tenofovirdisoproxil an HIV-infizierten Patienten wird Tenofovirdisoproxil schnell resorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Nahmen HIV-infizierte Patienten mehrfache Dosen Tenofovirdisoproxil zu einer Mahlzeit ein, bewirkte dies im Durchschnitt (% Variationskoeffizient) für Tenofovir einen C_max-Wert von 326 (36,6%) ng/ml, eine AUC von 3.324 (41,2%) ngh/ml und einen C_min-Wert von 64,4 (39,4%) ng/ml. Die maximale Serumkonzentration von Tenofovir wird bei Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb einer Stunde erreicht, bei Einnahme mit Nahrungsmitteln innerhalb von zwei Stunden. Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil bei nüchternen Patienten betrug ca. 25%. Bei Einnahme von Tenofovirdisoproxil mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die orale Bioverfügbarkeit: die AUC von Tenofovir stieg dabei um circa 40%, der C_max-Wert um etwa 14%. Nach Gabe der ersten Dosis Tenofovirdisoproxil lag der Medianwert für Cmax im Serum zwischen 213 und 375 ng/ml. Die Einnahme von Tenofovirdisoproxil mit einer leichten Mahlzeit wirkte sich hingegen nicht signifikant auf die Pharmakokinetik von Tenofovir aus.

Verteilung

Nach intravenöser Gabe wurde das Verteilungsvolumen von Tenofovir im Steady State auf etwa 800 ml/kg geschätzt. Nach oraler Gabe von Tenofovirdisoproxil verteilt sich Tenofovir in die meisten Gewebe; die höchsten Konzentrationen finden sich in den Nieren, der Leber und im Darminhalt (präklinische Studien). In vitro betrug die Proteinbindung von Tenofovir bei einer Tenofovir-Konzentration zwischen 0,01 und 25 pg/ml weniger als 0,7% bei Plasmaproteinen bzw. 7,2% bei Serumproteinen.

Biotransformation

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (ca. 300-fach) als die In-vivo-Konzentrationen waren, hemmte Tenofovir in vitro nicht den Arzneimittel-Metabolismus, der von einem der wichtigen humanen CYP450-Isoformen, die an der Arzneimittel-Biotransformation beteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2) vermittelt wird. Tenofovirdisoproxil hatte in einer Konzentration von 100 pmol/l keine Wirkung auf eine der CYP450-Isoformen, mit

Ausnahme von CYP1A1/2, bei der eine geringfügige (6%), aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus zu beobachten war. Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch bedeutsame Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und Arzneimitteln, die durch CYP450 metabolisiert werden, auftreten.

Elimination

Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch das aktive tubuläre Transportsystem, wobei nach intravenöser Anwendung etwa 70 - 80% der Dosis als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die Gesamt-Clearance wurde auf etwa 230 ml/h/kg (ca. 300 ml/min) geschätzt. Die renale Clearance beträgt ungefähr 160 ml/h/kg (ca. 210 ml/min), was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Gabe liegt die terminale Halbwertszeit von Tenofovir bei etwa 12 - 18 Stunden.

In Studien wurde der Mechanismus der aktiven Sekretion von Tenofovir untersucht. Die Aufnahme in die proximalen Tubuluszellen erfolgt über den human Organic Anion Transporter (hOAT) 1 und 3 und die Abgabe in den Urin über das Multi Drug Resistant Protein 4 (MRP 4).

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Tenofovir war unabhängig von der Tenofovirdisoproxil-Dosis in einem Bereich von 75 bis 600 mg und blieb auch bei wiederholter Anwendung für alle Dosisstärken unbeeinflusst.

Alter

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten (im Alter von über 65 Jahren) durchgeführt.

Geschlecht

Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Tenofovir bei Frauen weisen nicht auf wesentliche geschlechtsspezifische Unterschiede hin.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Pharmakokinetik wurde in verschiedenen ethnischen Gruppen nicht speziell untersucht.

Kinder und Jugendliche

HIV-1: Die Pharmakokinetik von Tenofovir im Steady State wurde bei 8 HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis <18 Jahren) mit einem Körpergewicht von >35 kg untersucht. Die mittlere (± SD) C_max beträgt 0,38 ± 0,13 gg/ml, die mittlere (± SD) AUC_tau 3,39 ± 1,22 ggh/ml. Die Tenofovir-Exposition, die bei jugendlichen Patienten nach täglicher Einnahme von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde, ähnelte der, die bei Erwachsenen nach täglicher Einnahme von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde.

Chronische Hepatitis B: Die Tenofovir-Exposition im Steady State, die bei HBV-infizierten jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis <18 Jahren) nach täglicher Einnahme von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde, ähnelte der, die bei Erwachsenen nach täglicher Einnahme von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit 245 mg Tenofovirdisoproxil Filmtabletten bei Kindern unter 12 Jahren oder bei Kindern mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.

Nierenfunktionsstörung

Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovir wurden nach Gabe einer Einzeldosis Tenofovirdisoproxil 245 mg an 40 nicht HIV- und nicht HBV-infizierten erwachsenen Patienten ermittelt, die unterschiedlich stark ausgeprägte Nierenfunktionsstörungen aufwiesen, was auf Basis der Kreatinin-Clearance (Cl_cr) bei Studienbeginn definiert wurde (normale Nierenfunktion bei Cl_cr >80 ml/min; leichte Nierenfunktionsstörung bei Cl_cr = 50 - 79 ml/min; mittelgradige Nierenfunktionsstörung bei Cl_cr = 30 - 49 ml/min und schwerwiegende Nierenfunktionsstörung bei Cl_cr = 10 - 29 ml/min). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöhte sich die mittlere Tenofovir-Exposition (% Variationskoeffizient) von 2.185 (12%) ngh/ml bei Patienten mit Cl_cr >80 ml/min auf 3.064 (30%) ngh/ml (leichte Nierenfunktionsstörung), 6.009 (42%) ngh/ml (mittelgradige Nierenfunktionsstörung) bzw. 15.985 (45%) ngh/ml (schwerwiegende Nierenfunktionsstörung). Es wird erwartet, dass bei Einhaltung der Dosisempfehlungen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen diese Patienten bei verlängertem Dosisintervall höhere Plasma-Maximalkonzentrationen und geringere C_min-Werte aufweisen als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) (Cl_cr <10 ml/min) erhöhten sich die Tenofovir-Konzentrationen zwischen den einzelnen Hämodialyse-Sitzungen im Verlauf von 48 Stunden beträchtlich, wobei ein mittlerer C_max-Wert von 1.032 ng/ml und eine mittlere AUC₀__48h von 42.857 ngh/ml erreicht wurden.

Es wird empfohlen, das Dosisintervall von 245 mg Tenofovirdisoproxil bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min oder dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) anzupassen.

Bei nicht hämodialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Tenofovir wurde bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es liegen keine Daten für eine Dosisempfehlung vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung

Es wurde eine Einzeldosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil an nicht HIV- und nicht HBV-infizierten erwachsenen Patienten angewendet, die unterschiedlich stark ausgeprägte Leberfunktionsstörungen aufwiesen (Definition gemäß Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation). Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht gravierend verändert, daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Für Tenofovir betrug der durchschnittliche C_max-Wert (% Variationskoeffizient) bei gesunden Probanden 223 (34,8%) ng/ml, die AUC_0-a) 2.050 (50,8%) ngh/ml. Bei Patienten mit mittelgradigen Leberfunktionsstörungen lag die C_max bei 289 (46,0%) ng/ml und die AUC_0-a) bei 2.310 (43,5%) ngh/ml, bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung lagen die Werte für C_max bei 305 (24,8%) ng/ml und für die AUC_0-a) bei 2.740 (44,0%) ngh/ml.

Intrazelluläre Pharmakokinetik

In nicht-proliferativen menschlichen peripheren Monozyten im Blut (PBMCs) beträgt die Halbwertszeit von Tenofovirdiphosphat etwa 50 Stunden, wogegen die Halbwertszeit in Phytohämagglutinin-stimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden liegt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Daten aus Studien an Ratten, Hunden und Affen zur Toxizität bei wiederholter Gabe nach Exposition über oder im humantherapeutischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, schließen Nieren- und Knochentoxizität sowie eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration ein. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Zu einer Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei Expositionen, die der >5-fachen Exposition von pädiatrischen oder erwachsenen Patienten entsprachen. Zu einer Knochentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen Expositionen nach subkutaner Dosis (> der 40-fachen Exposition von Patienten). Die Ergebnisse aus den Studien an Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatresorption mit möglicher sekundärer Verringerung der BMD hin.

Genotoxizitätsstudien zeigten positive Ergebnisse im /«-vüro-Maus-Lymphom-Assay, keine eindeutigen Ergebnisse bei einem der Stämme, die im Ames-Test verwendet wurden, und schwach positive Ergebnisse bei einem UDS-Test an primären Ratten-Hepatozyten. Jedoch war das Ergebnis in einem /«-w'vo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen negativ.

Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Gabe zeigten nur eine geringe Inzidenz von Duodenal-Tumoren bei extrem hohen Dosen an Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den Menschen relevant ist.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In peri-/postnatalen Toxizitätsstudien mit Tenofovirdisoproxil allerdings waren in maternaltoxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Der Wirkstoff Tenofovirdisoproxil und dessen Haupt-Abbauprodukte verbleiben unverändert in der Umwelt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose

Mikrokristalline Cellulose vorverkleisterte Stärke Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich],

T ablettenüberzug

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132) Titandioxid (E171)

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 4000 Talkum

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

Nach dem ersten Öffnen: 30 Tage bei Lagerung unter 25°C.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen, die 30 Filmtabletten und Silicagel-Trocknungsmittel in einem HDPE-Behälter enthält.

Originalpackung mit 30 und 90 Filmtabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

ALIUD PHARMA® GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333 9651-0 Telefax: 07333 9651-6004 info@aliud.de

8.    ZULASSUNGSNUMMER

94776.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

26.07.2016

10.    STAND DER INFORMATION

Juli 2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig