FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Terbinafin beta 250mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 250 mg Terbinafin als Terbinafinhydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Runde, weiße, flache Tabletten mit abgeschrägter Kante und einer Bruchrille und R250 auf der Rückseite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Terbinafin-empfindlichen Pilzinfektionen wie Tinea corporis, Tinea cruris und Tinea pedis, die durch Dermatophyten verursacht werden, falls dies aufgrund der Lokalisation, des Schweregrads oder des Ausmaßes der Infektion als angemessen erachtet wird.

Behandlung einer Onychomykosen (Terbinafin-empfindliche Pilzinfektionen der Nägel), die durch Dermatophyten verursacht werden.

Terbinafin-Tabletten sind nicht wirksam gegen Pityriasis versicolor. Die offiziellen örtlichen Richtlinien müssen beachtet werden, beispielsweise nationale Empfehlungen zur korrekten Anwendung und Verordnung von Antimykotika.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung: zum Einnehmen

Die Tabletten dürfen nicht geteilt werden, die Behandlungsdauer ist je nach Indikation und Schweregrad unterschiedlich.

Erwachsene: 250mg einmal täglich

Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/Minute oder Serumkreatinin über 300 µmol/l) sollten die Hälfte der üblichen Dosis erhalten.

Infektionen der Haut

Voraussichtliche Therapiedauer:

Tinea pedis (interdigital, plantar/Mokassin-Typ) 2 – 6 Wochen

Tinea corporis 2 - 4 Wochen

Tinea cruris 2 – 4 Wochen

Eine vollständige Abheilung der Anzeichen und Symptome der Infektion tritt möglicherweise erst mehrere Wochen nach der mykologischen Heilung auf.

Onychomykose

Bei den meisten Patienten beträgt die Therapiedauer zwischen 6 und 12 Wochen. In den meisten Fällen reicht eine sechswöchige Therapie bei Onychomykose der Fingernägel aus. Eine Therapiedauer von weniger als 12 Wochen kann bei jüngeren Patienten und Patienten mit Infektionen der Finger- oder Fußnägel, nicht jedoch des Großzehennagels, ausreichen. 12 Wochen reichen normalerweise zur Therapie von Fußnagelinfektionen aus, bei einigen Patienten ist jedoch eine Therapiedauer von 6 Monaten oder darüber erforderlich.

Ein langsames Nagelwachstum während der ersten Therapiewochen kann die Patienten kennzeichnen, bei denen eine längere Therapie erforderlich ist. Die vollständige Abheilung der Anzeichen und Symptome der Infektion tritt möglicherweise erst mehrere Wochen nach der Abheilung der Mykose auf.

Kinder und Jugendliche: Nicht empfohlen aufgrund fehlender Erfahrungen mit oral angewendetem Terbinafin.

Anwendung bei

älteren Patienten: Es gibt keine Belege, die darauf hinweisen, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist.

4.3 Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Terbinafin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere Niereninsuffizienz.

Schwere Leberinsuffizienz.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Terbinafin beta wird bei Patienten mit chronischer oder akuter Lebererkrankung nicht empfohlen. Jede bestehende Lebererkrankung sollte vor der Verschreibung beurteilt werden. Bei Patienten mit und ohne vorbestehende Lebererkrankung kann Hepatotoxizität auftreten.

Selten wurden Fälle von Cholestase und Hepatitis berichtet, sie treten normalerweise innerhalb von 2 Monaten nach Therapiebeginn auf. Patienten, denen Terbinafin verschrieben wird, sollten angewiesen werden, sofort Anzeichen oder Symptome zu melden, die auf eine Leberinsuffizienz hinweisen (Pruritus, anhaltende Übelkeit, Anorexie, Müdigkeit, Gelbsucht, Erbrechen, Erschöpfung, Bauchschmerzen, dunkler Urin oder blasser Stuhl, siehe Abschnitt 4.8). Zeigt ein Patient derartige Anzeichen oder Symptome, muss die Leberfunktion untersucht und die Therapie abgebrochen werden. Einzeldosis-Studien zur Pharmakokinetik bei Patienten mit chronischer oder aktiver Lebererkrankung weisen darauf hin, dass die Terbinafin-Clearance um 50 % reduziert sein kann (siehe Abschnitt 5.2). Die therapeutische Anwendung von Terbinafin bei Patienten mit chronischer oder aktiver Lebererkrankung wurde in prospektiven klinischen Studien nicht untersucht und kann somit nicht empfohlen werden.

Bei Patienten, die mit Terbinafin-Tabletten behandelt wurden, wurde sehr selten über schwere Leberinsuffizienz (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, oder so dass eine Lebertransplantation erforderlich wurde) berichtet. Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle mit Leberinsuffizienz hatte der Patient schwere zugrundeliegende systemische Erkrankungen, und der Kausalzusammenhang mit der Einnahme von Terbinafin-Tabletten ist nicht gesichert (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Terbinafin ist bei Patienten mit Psoriasis mit Vorsicht anzuwenden, da sehr selten Fälle von Exazerbationen angegeben wurden.

Patienten, die Terbinafin erhalten und hohes Fieber oder Halsschmerzen entwickeln, sollten auf mögliche hämatologische Reaktionen hin untersucht werden.

Terbinafin ist ein starker Inhibitor des Isoenzyms CYP2D6; dies muss bedacht werden, wenn Terbinafin mit Arzneimitteln kombiniert wird, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, und die Dosierung muss individuell erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). Dosisanpassungen müssen dann nach Bedarf vorgenommen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Plasma-Clearance von Terbinafin kann durch Arzneimittel beschleunigt werden, die den Metabolismus induzieren (wie Rifampicin) und durch Arzneimittel gehemmt werden, die Cytochrom P450 hemmen (wie Cimetidin). Ist die Anwendung eines derartigen Arzneimittels erforderlich, muss die Dosierung eventuell entsprechend angepasst werden.

Terbinafin hemmt den über CYP2D6-vermittelten Metabolismus. Das kann bei Patienten relevant sein, die Arzneimittel erhalten, welche über dieses Enzym metabolisiert werden, wie trizyklische Antidepressiva, -Blocker, selektive Serotoninwiederaufnahme-Hemmer, Venlafaxin und Monoaminoxidase-Hemmer Typ B, und gleichzeitig Terbinafin einnehmen. Diese Patienten müssen überwacht werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass für einige Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Terbinafin ein Risiko für klinisch signifikante Reaktionen mit Arzneimitteln, die über CYP2D6 verstoffwechselt werden, besteht.

Aus Studien gibt es Hinweise darauf, dass Terbinafin eine vernachlässigbare Wirkung auf die Clearance von Arzneimitteln hat, die über andere Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden (Ciclosporin, Tolbutamin, Terfenadin, Triazolam, orale Kontrazeptiva). Einige Fälle von Menstruationsstörungen (Schmierblutung und Zyklusunregelmäßigkeiten) wurden jedoch bei Patientinnen angegeben, die Terbinafin in Kombination mit oralen Kontrazeptiva einnahmen.

Es sollte berücksichtigt werden, dass Terbinafin eine kleine, jedoch gewöhnlich klinisch nicht signifikante Reduktion der Ciclosporin-Plasmawerte verursacht. Im Allgemeinen scheinen die Änderungen in der Pharmakokinetik von Ciclosporin klinisch unbedeutsam. Jedoch sollten Patienten, deren Ciclosporin-Werte am unteren Ende des therapeutischen Bereichs liegen, sorgfältig während der Einnahme von Terbinafin beobachtet werden.

Bei Patienten, die Terbinafin gleichzeitig mit Warfarin erhielten, wurde selten von Änderungen der INR- und/oder Prothrombinzeit berichtet.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf schädliche Auswirkungen schließen.

Schwangerschaft:

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit die Anwendung von Terbinafin bei Schwangeren vor. Terbinafin darf deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit:

Es wurde nachgewiesen, dass Terbinafin in die Muttermilch übergeht. Daher sollen stillende Mütter kein Terbinafin erhalten, solange sie stillen. Das Stillen soll vor Beginn einer Therapie mit Terbinafin-Tabletten abgebrochen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Terbinafin hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Einige der Nebenwirkungen, die auftreten können, können jedoch die Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind vorübergehend und im Allgemeinen leicht bis mäßig schwer. Die folgenden Nebenwirkungen wurden für Terbinafin-Tabletten beobachtet und/oder berichtet.

Nebenwirkungen werden gemäß der folgenden Konvention unter Überschriften mit der Häufigkeit aufgeführt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten Nicht bekannt	Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten	Anaphylaktische Reaktionen (einschließlich Angioödem), kutaner und systemischer Lupus erythematodes
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten	Psychiatrische Störungen (wie z.B. Depression und Angst)
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig Gelegentlich Selten	Kopfschmerzen Störungen des Geschmackssinns, einschließlich Geschmacksverlust, was sich gewöhnlich langsam nach Absetzen des Arzneimittels erholt. Sehr selten wurde über verlängerte Geschmacksstörungen berichtet (mit einer Dauer bis zu 2 Jahren nach Absetzen des Arzneimittels), was manchmal zu einer verminderten Nahrungsaufnahme und signifikantem Gewichtsverlust führte. Parästhesie, Hypästhesie, Schwindel
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Sehr selten	Vertigo
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Gastrointestinale Symptome (Völlegefühl, Appetitverlust, Dyspepsie, Übelkeit, leichte Bauchschmerzen, Durchfall).
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten Sehr selten	Fälle von schwerer Leberfunktionsstörung, einschließlich Gelbsucht, Cholestase und Hepatitis. Wenn sich eine Leberfunktionsstörung entwickelt, sollte die Behandlung mit Terbinafin abgebrochen werden (siehe auch Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Es wurde sehr selten über schwere Leberinsuffizienz berichtet (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder so dass eine Lebertransplantation erforderlich wurde). Bei der Mehrzahl der Fälle mit Leberinsuffizienz hatten die Patienten schwere zugrundeliegende systemische Erkrankungen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig Sehr selten Nicht bekannt	Nicht schwerwiegende Hautreaktionen (Hautausschlag, Urtikaria). Schwerwiegende Hautreaktionen (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, Photosensibilität). Falls ein fortschreitender Hautausschlag auftritt, sollte die Terbinafin-Behandlung beendet werden. Psoriasis-ähnliche Ausschläge oder Verschlechterung einer Psoriasis. Schwere Hautreaktionen (z.B. Akute generalisierte exanthematische Pustulose und Erythema multiforme)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig	Reaktionen der Skelettmuskulatur (Arthralgie, Myalgie).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Selten Nicht bekannt	Unwohlsein Ermüdung

4.9 Überdosierung

Überdosierungen werden selten berichtet, es wurden jedoch einige wenige Fälle angegeben, in denen bis zu 5 g eingenommen worden sind, was zu Kopfschmerzen, Übelkeit, epigastrischen Schmerzen und Schwindelgefühl geführt hat.

Therapie: Aktivkohle zur Adsorption und Elimination von Terbinafin und symptomatische unterstützende Therapie.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dermatika, Antimykotika zur systemischen Anwendung

ATC-Code: D01B A02

Terbinafin ist ein Breitspektrum-Antimykotikum. In geringen Konzentrationen wirkt Terbinafin fungizid gegen Dermatophyten, Schimmelpilze und bestimmte dimorphe Pilze. Abhängig von der Spezies wirkt Terbinafin fungizid oder fungistatisch gegen Hefepilze.

Terbinafin wirkt über eine Interferenz mit der Sterolbiosynthese der Pilze in einem Frühstadium, was zu einem Ergosterolmangel und zu einer intrazellulären Akkumulation von Squalen führt; das hat den Zelltod zur Folge. Terbinafin wirkt auch durch Inhibition der Squalen-Epoxidase in der Zellmembran der Pilze.

Terbinafin wird zur Therapie von Pilzinfektionen der Haut und Nägel angewendet, die durch Trichophyton (z.B. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canisund Epidermophyton floccosumverursacht werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Eine orale Einzeldosis von 250 mg Terbinafin führt innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme zu durchschnittlichen Plasmaspitzenkonzentrationen von 0,97 µg/ml. Die Resorptions-Halbwertzeit beträgt 0,8 Stunden, und die Verteilungs-Halbwertzeit beträgt 4,6 Stunden. Terbinafin bindet stark an Plasmaproteine (99%).

Terbinafin diffundiert rasch durch die Haut und reichert sich im lipophilen Stratum corneum an. Terbinafin wird auch im Talg sezerniert, hohe Konzentrationen werden daher in den Haarfollikeln, Haaren und den Stellen der Haut erreicht, die viele Talgdrüsen haben. Es gibt auch Belege dafür, dass Terbinafin innerhalb von einigen Wochen nach Therapiebeginn in der Nagelplatte verteilt wird.

Terbinafin wird rasch von den CYP-Isoenzymen metabolisiert, hauptsächlich durch CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19. Die Biotransformation führt zu Metaboliten ohne antimykotische Aktivität, die vorwiegend über den Urin ausgeschieden werden. Die Eliminations-Halbwertzeit beträgt 17 Stunden. Es gibt keine Belege für eine Akkumulation im Plasma.

Es wurden keine altersabhängigen Veränderungen der Pharmakokinetik beobachtet, die Eliminationsrate kann jedoch bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz verringert sein, was zu höheren Plasmaspiegeln von Terbinafin führt.

Bei Patienten mit vorbestehender geringfügiger bis schwerer Leberinsuffizienz haben Einzeldosis-Studien zur Pharmakokinetik gezeigt, dass die Terbinafin-Clearance um 50 % reduziert sein kann.

Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird durch Nahrung nur leicht beeinflusst, eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Der LD₅₀-Wert von Terbinafin liegt sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten über 4 g/kg.

In Langzeitstudien (bis zu 1 Jahr) bei Ratten und Hunden zeigten sich keine deutlichen toxischen Wirkungen bei beiden Tierarten bis zu oralen Dosen von etwa 100 mg/kg täglich. Bei hohen oralen Dosen wurden die Leber und möglicherweise auch die Nieren als potenzielle Zielorgane identifiziert.

In einer zweijährigen oralen Karzinogenitätsstudie bei Mäusen fanden sich bei Dosen von bis zu 130 mg/kg (männliche Tiere) und 156 mg/kg (weibliche Tiere) täglich keine neoplastischen oder anderen anomalen Befunde, die auf die Therapie zurückzuführen waren. In einer zweijährigen oralen Karzinogenitätsstudie bei Ratten war bei männlichen Tieren eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren im höchsten Dosisbereich von 69 mg/kg zu beobachten, bei dem die systemische Exposition in etwa der klinischen Exposition entsprach. Der Mechanismus der Tumorentwicklung wurde nicht geklärt. Die klinische Relevanz ist unbekannt. Es wurde nachgewiesen, dass die Veränderungen, die mit einer Peroxisomen-Proliferation einhergehen können, spezies-spezifisch sind, da sie in Karzinogenitätsstudien bei Mäusen, Hunden oder Affen nicht zu beobachten waren.

Im Verlauf von Hochdosisstudien bei Affen waren in den höheren Dosierungen Refraktionsstörungen in der Retina zu beobachten (nicht toxische Dosis bei 50 mg/kg). Diese Unregelmäßigkeiten standen im Zusammenhang mit dem Vorliegen eines Terbinafin-Metaboliten im Augengewebe und klangen nach Absetzen des Wirkstoffes ab. Sie gingen nicht mit histologischen Veränderungen einher.

Eine Standardbatterie von Tests zur Gentoxizität in vitround in vivoergab keine Belege für ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.

In Studien mit Ratten und Kaninchen waren keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder andere Reproduktionsparameter zu beobachten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

HDPE-Flasche: Nicht über 25 C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

Blisterpackung: Nicht über 25 C lagern. Blisterpackung im Umkarton aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminiumfolie/PVC/PVdC-Blisterpackungen in Kartons mit 14, 28, 42, 56 oder 98 Tabletten

Weiße HDPE-Flasche mit kindersicherem Polypropylenverschluss mit 60 oder 500 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNG

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Tel.: 08 21/74 88 10

Fax: 08 21/74 88 14 20

Unsere Servicenummern für Sie:

Tel.: 08 00/74 88 100

Fax: 08 00/74 88 120

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

62310.00.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

17.06.2005

10. STAND DER INFORMATION

September 2009

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig