Document: 31.07.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 31.07.2012   Fachinformation (deutsch)
• 28.01.2008   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

Terbinafin HEXAL 125 mg Tabletten

Terbinafin HEXAL 250 mg Tabletten

Terbinafin HEXAL 125 mg 1 Tablette enthält 125 mg Terbinafin als Terbinafinhydrochlorid.Terbinafin HEXAL 250 mg 1 Tablette enthält 250 mg Terbinafin als Terbinafinhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

Terbinafin HEXAL 125 mg Weiße oder fast weiße, runde, konvexe Tablette mit Bruchrille und der Prägung „TER 125“ auf einer SeiteTerbinafin HEXAL 250 mg Weiße oder fast weiße, runde, konvexe Tablette mit Bruchrille und der Prägung „TER 250“ auf einer Seite

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Behandlung von Terbinafin-empfindlichen Pilzinfektionen wie Tinea corporis, Tinea crurisund Tinea pedis(verursacht durch Dermatophyten, siehe Abschnitt 5.1), wenn diese infolge Lokalisation, Schwere oder Ausdehnung der Infektion für notwendig erachtet wird.

Behandlung der Onychomykose (Terbinafin-empfindliche Pilzinfektion der Nägel), verursacht durch Dermatophyten.

Die nationalen Empfehlungen zur geeigneten Anwendung und Verschreibung von antimykotischen Substanzen sind zu beachten.

Hinweis

Im Gegensatz zur topischen Anwendung ist Terbinafin bei oraler Anwendung nicht wirksam bei Pityriasis versicolor und vaginaler Candidose.

Erwachsene

Einmal täglich 250 mg

Die Dauer der Behandlung hängt von der Indikation und der Schwere der Infektion ab.

Hautinfektionen

Die mittlere Dauer der Behandlung bei Tinea pedis, Tinea corporisund Tinea crurisbeträgt
2–4 Wochen. Bei Tinea pedis(interdigital, plantar/Mokassintyp) kann die empfohlene Behandlungsdauer bis zu 6 Wochen betragen.

Onychomykose

Die Dauer der Behandlung (Finger- und Zehennägel) beträgt bei der Mehrzahl der Patienten zwischen 6 Wochen und 3 Monaten. Bei der Behandlung von Infektionen der Zehennägel sind in der Regel 3 Monate ausreichend; bei einigen Patienten kann jedoch eine Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten oder länger erforderlich sein. Verlangsamtes Nagelwachstum während der ersten Behandlungswochen kann ein Hinweis für die Notwendigkeit einer längeren Therapie bei diesen Patienten sein.

Der vollständige Rückgang der Anzeichen und Symptome der Infektion kann erst einige Wochen nach der mykologischen Behandlung eintreten und ist oft erst einige Monate nach Abschluss der Behandlung zu beobachten, da der gesunde Nagel einige Zeit für das Nachwachsen benötigt.

Kinder und Jugendliche

Terbinafin wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern, da nur begrenzte Erfahrungen vorliegen.

Ältere Patienten

Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Die Möglichkeit einer bestehenden Leber- oder Nierenfunktionsstörung sollte in dieser Altersgruppe jedoch bedacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung

Terbinafin wird für Patienten mit chronischer oder akuter Lebererkrankung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung von Terbinafin-Tabletten wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht ausreichend untersucht und wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten können vor, während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Leberfunktion

Terbinafin-Tabletten werden für Patienten mit chronischer oder akuter Lebererkrankung nicht empfohlen.

Vor der Verordnung von Terbinafin-Tabletten sollten vorbestehende Lebererkrankungen abgeklärt werden. Hepatotoxizität kann bei Patienten mit und ohne vorbestehende Lebererkrankung auftreten. Bei mit Terbinafin-Tabletten behandelten Patienten trat in sehr seltenen Fällen schweres Leberversagen auf, das in manchen Fällen zum Tod oder zur Lebertransplantation führte. In der Mehrzahl der Fälle von Leberversagen hatten die Patienten schwerwiegende systemische Grunderkrankungen, und ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Terbinafin-Tabletten war nicht sicher.

Patienten, denen Terbinafin-Tabletten verschrieben wurden, sind darauf hinzuweisen, jegliche auf eine Leberfunktionsstörung hindeutenden Symptome wie Juckreiz, unerklärliche länger anhaltende Übelkeit, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Gelbsucht, Erbrechen, Mattigkeit, Schmerzen im rechten Oberbauch, dunklen Urin oder blassen Stuhl unverzüglich zu berichten. In solchen Fällen ist abzuklären, ob diese Symptome durch die Leber verursacht werden, und die Therapie mit Terbinafin unverzüglich abzubrechen (siehe Abschnitt 4.8).

Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min oder Serum-Kreatinin > 300 Mikromol/l) wurde die Anwendung von Terbinafin-Tabletten nicht ausreichend untersucht und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Dermatologische Effekte

In sehr seltenen Fällen wurden schwere Hautreaktionen (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) bei mit Terbinafin-Tabletten behandelten Patienten berichtet. Falls fortschreitendes Exanthem auftritt, ist die Behandlung mit Terbinafin abzusetzen.

Terbinafin sollte bei Patienten mit Psoriasis nur mit Vorsicht angewendet werden, da sehr seltene Fälle einer Verschlechterung der Psoriasis berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Hämatologische Effekte

Bei mit Terbinafin-Tabletten behandelten Patienten wurden sehr seltene Fälle von Dyskrasie (Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Panzytopenie) berichtet. Die Ätiologie jeder Blutbildveränderung bei Patienten unter Behandlung mit Terbinafin muss untersucht und eine mögliche Änderung der Medikation, einschließlich des Absetzens der Behandlung mit Terbinafin, überdacht werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Terbinafin

Die Plasma-Clearance von Terbinafin kann durch Arzneimittel, die den Metabolismus fördern, beschleunigt werden und durch Arzneimittel, die Cytochrom P450 hemmen, gehemmt werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel notwendig ist, sollte die Dosis von Terbinafin entsprechend angepasst werden.

Folgende Arzneimittel können die Wirkung von Terbinafin verstärken oder dessen Plasmakonzentration erhöhen:

• Cimetidin verminderte die Clearance von Terbinafin um 33 %.

• Fluconazol erhöhte die C_max und AUC von Terbinafin um 52 % bzw. 69 %, bedingt durch die Hemmung der beiden Enzyme CYP2C9 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Gabe von Terbinafin mit anderen Arzneimitteln, die die beiden Enzyme CYP2C9 und CYP3A4 hemmen (wie z. B. Ketoconazol und Amiodaron), tritt möglicherweise eine ähnlich erhöhte Exposition auf.

Folgende Arzneimittel können die Wirkung von Terbinafin abschwächen oder dessen Plasmakonzentration senken:

Wenn eine gleichzeitige Verabreichung solcher Arzneimittel erforderlich ist, sollte die Dosierung von Terbinafin entsprechend angepasst werden.

Wirkung von Terbinafin auf andere Arzneimittel

In-vitro-Untersuchungen und Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Terbinafin nur ein geringfügiges Potential hat, die Clearance der meisten Arzneimittel, die über das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden (z. B. Terfenadin, Triazolam, Tolbutamid oder orale Kontrazeptiva) zu hemmen oder zu fördern, mit Ausnahme solcher Arzneimittel, die über CYP2D6 metabolisiert werden (siehe unten).

Terbinafin hat keinen Einfluss auf die Clearance von Phenazon oder Digoxin.

Terbinafin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluconazol. Weiterhin gab es keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Terbinafin und den möglichen Komedikationen Cotrimoxazol(Trimethoprim und Sulfamethoxazol), Zidovudinoder Theophyllin.

Bei Patientinnen, die Terbinafin gleichzeitig mit oralen Kontrazeptiva einnahmen, wurden einige Fälle von Menstruationsstörungen berichtet. Diese Störungen traten jedoch nicht häufiger auf als bei Patientinnen, die nur orale Kontrazeptiva einnahmen.

Terbinafin kann die Wirkung folgender Arzneimittel verstärken bzw. deren Plasmakonzentration erhöhen:

Aus In-vitro- und In-vivo-Studien geht hervor, dass Terbinafin den durch das Isoenzym CYP2D6 vermittelten Metabolismus hemmt. Dieser Befund könnte von klinischer Relevanz für solche Substanzen sein, die überwiegend durch CYP2D6 verstoffwechselt werden, wie z. B. bestimmte Vertreter folgender Arzneistoffgruppen: trizyklische Antidepressiva(TCA), Betablocker, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Antiarrhythmika(einschließlich der Klassen 1A, 1B und 1C) und Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI) vom Typ B, insbesondere wenn sie gleichzeitig ein enges therapeutisches Fenster haben .

Terbinafin reduzierte die Clearance von Desipraminum 82 %.

Bei Studien an gesunden Probanden, die als starke Metabolisierer von Dextromethorphan (Antitussivum und CYP2D6-Testsubstrat) identifiziert worden waren, erhöhte Terbinafin das metabolische Verhältnis von Dextromethorphan/Dextrorphan im Urin im Durchschnitt um das 16- bis 97-Fache. Daher kann Terbinafin möglicherweise die starke CYP2D6-Metabolisierung bei diesen Personen in eine schwache Metabolisierung umwandeln.

Terbinafin kann die Wirkung folgender Arzneimittel abschwächen bzw. deren Plasmakonzentration senken:

Bei Patienten, die gleichzeitig Terbinafin und Warfarinerhielten, wurde in seltenen Fällen über Veränderungen der INR und/oder Prothrombinzeit berichtet.

Schwangerschaft

Studien zur Embryotoxizität bei Tieren deuten nicht auf schädliche Wirkungen hin.

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Terbinafin bei schwangeren Frauen vor; daher soll Terbinafin nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Terbinafin geht in die Muttermilch über. Stillende Mütter sollten daher nicht mit Terbinafin behandelt werden.

Fertilität

Studien zur Fertilität bei Tieren deuten nicht auf schädliche Wirkungen hin (siehe Abschnitt 5.3).

Zur Auswirkung von Terbinafin-Tabletten auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten, bei denen als Nebenwirkung Schwindelgefühl auftrtitt, sollen vermeiden ein Fahrzeug zu lenken oder Maschienen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Terbinafin sind im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und vorübergehend.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder nach Markteinführung beobachtet.

System-organklasse	Sehr häufig (≥ 1/10)	Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrank-ungen des Blutes und des Lymph-systems					Neutropenie, Thrombozyto-penie, Agranulozy-tose, Panzyto-penie (siehe Abschnitt 4.4 )	Anämie
Erkran-kungen des Immun­systems					anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Angioödem), kutaner oder systemischer Lupus erythe-matodes	anaphylak-tische Reak-tion, Serum-krankheit-ähn-liche Reaktion
Psychia-trische Erkran-kungen						Angstgefühle und Anzeichen einer Depression infolge von Geschmacks-störungen
Erkran-kungen des Nerven­systems		Kopf-schmerzen	Geschmacks-verlust und Geschmacks-störungen. Diese Symp­tome klingen in der Regel nach Abset-zen des Arz-neimittels langsam innerhalb von 15 Wochen wieder ab. In Einzelfällen können Dys-geusie/Ageu-sie bis zu 2 Jahre lang andauern. In sehr seltenen Fällen wurde ein durch ver-minderte Nahrungsaufnahme be-dingter sig­nifikanter Ge­wichtsverlust beobachtet.		Parästhesie, Hypästhesie, Schwindel	Verlust des Geruchssinns (Anosmie) einschließlich dauerhafte Anosmie, Beeinträchti-gung des Geruchssinns (Hyposmie)
Erkran-kungen des Ohrs und des Laby-rinths						herabgesetztes Hörvermögen, Hörstörung, Tinnitus
Gefäßer-krankungen						Vaskulitis
Erkran-kungen des Gastrointes-tinaltrakts	Dyspepsie, Übelkeit, leichte Bauch­schmerzen, Diarrhö, Völlegefühl, Appetit-losigkeit					Pankreatitis
Leber- und Gallener-krankungen				Hepato-biliäre Funktions-störung (primär cholesta-tischer Natur) (sie-he Abschnitt 4.4 )	schweres Leber-versagen, das zur Lebertrans-plantation oder zum Tod füh-ren kann (siehe Abschnitt 4.4). In der Mehr-zahl der Fälle von Leberver-sagen hatten die Patienten schwerwie-gende syste-mische Grun-derkrankungen, und ein kau-saler Zusam-menhang mit der Einnahme von Terbinafin-Tabletten war nicht sicher.
Erkran-kungen der Haut und des Unter-hautzell-gewebes	Hautaus-schlag, Urtikaria				Alopezie (ein kausaler Zusammen­hang konnte nicht bestätigt werden), akute generalisierte exanthematöse Pustulosis, Stevens-John-son-Syndrom, Psoriasis-arti-ger Hautaus-schlag oder Verschlech-terung einer Psoriasis, toxische epi-dermale Nek-rolyse (siehe Abschnitt 4.4 )	Lichtemp-findlichkeits-reaktionen (z. B. Photo-dermatose, allergische Lichtemp-findlichkeits-reaktion und polymorphe Lichtderma-tose)
Skelettmus-kulatur, Binde-gewebs- und Knochen­erkran-kungen	Arthralgie, Myalgie					Rhabdomyo-lyse
Allgemeine Erkran-kungen und Beschwer­den am Ver-abreichungs-ort					Müdigkeit	grippeartige Erkrankung, Fieber
Unter-suchungen						erhöhte Blut-spiegel der Kreatinphos-phokinase

4.9 Überdosierung

Es wurden einige Fälle von Überdosierungen (bis zu 5 g) berichtet, die zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch und Schwindel geführt haben. Die empfohlene Behandlung der Überdosierung besteht in der Elimination des Wirkstoffs. Zunächst sollte Aktivkohle gegeben werden. Falls erforderlich, wird eine symptomatische Behandlung durchgeführt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dermatika, Antimykotika zur systemischen Anwendung.

ATC-Code: D01B A02

Wirkmechansimus

Terbinafin greift in einer frühen Stufe hochspezifisch in die Sterolbiosynthese der Pilze ein. Dies führt zu einem Ergosterolmangel und einer intrazellulären Ansammlung von Squalen und schließlich zum Tod der Pilzzelle. Terbinafin entfaltet seine Wirkung durch Hemmung der Squalenepoxidase in der Zellmembran der Pilze.

Pharmakodynamische Effekte

Terbinafin ist ein Allylamin mit einem breiten antimykotischen Wirkungsspektrum. In niedriger Konzentration wirkt Terbinafin fungizid gegen Dermatophyten, Schimmelpilze und bestimmte dimorphe Pilze. Gegen Hefen entfaltet Terbinafin je nach Spezies fungizide oder fungistatische Wirkung.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei oraler Gabe reichert sich Terbinafin in Haut, Haaren und Nägeln in fungizid wirksamen Konzentrationen an. Terbinafin ist in diesen Bereichen noch 15 bis 20 Tage nach Beendigung der Behandlung vorhanden.

Terbinafin wird zur Behandlung von Pilzinfektionen der Haut und der Nägel angewendet, die durch Trichophyton (z. B. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canisund Epidermophyton floccosumverursacht werden. In der folgenden Tabelle sind die Bereiche der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) gegen die Dermatophyten aufgeführt.

Pilzgattung	MHK-Rang (Mikrogramm/ml)
Trichophyton rubrum	0,001 – 0,15
Trichophyton mentagrophytes	0,0001 – 0,05
Trichophyton verrucosum	0,001 – 0,006
Trichophyton violaceum	0,001 – 0,1
Microsporum canis	0,0001 – 0,1
Epidermorphyton floccosum	0,001 – 0,05

Terbinafin ist gegen zahlreiche Hefen der Candida-Spezies nur schlecht wirksam.

Terbinafin-Tabletten sind im Gegensatz zu lokal appliziertem Terbinafin bei der Behandlung der Pityriasis (Tinea) versicolor nicht wirksam.

Das Enzym Squalenepoxidase gehört nicht zum Cytochrom-P450-System.

Resorption

Nach der Einnahme einer Einzeldosis von 250 mg Terbinafin werden innerhalb von 2 Stunden maximale Plasmaspiegel von 0,97 Mikrogramm/ml erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird durch Nahrungsaufnahme nur mäßig beeinflusst. Dieser Effekt besitzt jedoch keine klinische Bedeutung.

Verteilung

Terbinafin bindet in starkem Maß an Plasmaproteine (99 %). Es diffundiert rasch durch die Haut und konzentriert sich im lipophilen Stratum corneum. Terbinafin wird auch ins Sebum sezerniert. Dies führt zu hohen Konzentrationen in den Haarfollikeln, Haaren und den Bereichen der Haut, die reich an Talgdrüsen sind. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass sich Terbinafin innerhalb einiger Wochen nach Therapiebeginn in der Nagelplatte verteilt.

Biotransformation

Terbinafin wird schnell und extensiv durch mindestens sieben CYP-Isoenzyme verstoffwechselt unter hauptsächlicher Beteiligung von CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19.

Elimination

Die Biotransformation führt zu Metaboliten, die keine antimykotische Wirkung besitzen und vorwiegend über den Urin ausgeschieden werden.

Die Eliminationshalbwertzeit beträgt 17 Stunden. Es wurden keine altersbedingten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Terbinafin im Steady-State beobachtet, aber bei Nieren- und Leberfunktionsstörung kann die Eliminationsgeschwindigkeit herabgesetzt sein.

Pharmakokinetikstudien mit Einzeldosengabe haben gezeigt, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) oder mit vorbestehender leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung die Clearance von Terbinafin um etwa 50 % reduziert sein kann.

In Langzeitstudien (bis zu 1 Jahr) an Ratten und Hunden wurden bei keiner der Spezies auffällige toxische Effekte bei einer oralen Dosis bis zu 100 mg/kg pro Tag beobachtet. Bei hohen oralen Dosen wurden die Leber und möglicherweise auch die Niere als potenzielle Zielorgane identifiziert.

In einer zweijährigen oralen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden keine neoplastischen oder andere abnormalen Befunde bei der Behandlung mit Dosierungen bis zu 130 mg/kg (männliche Tiere) und 156 mg/kg (weibliche Tiere) pro Tag beobachtet. In einer zweijährigen oralen Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit der höchsten Dosierung von 69 mg/kg pro Tag wurde eine gesteigerte Inzidenz von Lebertumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Bei dieser Dosierung war die systemische Exposition ähnlich wie bei der klinischen Exposition. Der Mechanismus der Tumorentstehung konnte nicht ermittelt werden. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt. Es wurde nachgewiesen, dass diese Änderungen, die mit der Proliferation der Peroxisomen assoziiert sein könnten, speziesspezifisch sind, da sie in der Kanzerogenitätsstudie an Mäusen, Hunden und Affen nicht beobachtet wurden.

Während der Studien an Affen, denen hohe Terbinafindosen verabreicht wurden, konnten refraktile Unregelmäßigkeiten in der Retina beobachtet werden (nicht toxische Dosis bei 50 mg/kg). Diese Unregelmäßigkeiten standen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Terbinafinmetaboliten im okularen Gewebe und verschwanden wieder nach Absetzen des Wirkstoffes. Sie waren nicht mit histologischen Veränderungen verbunden.

Aus der durchgeführten Standardbatterie von In-vitro-und In–vivo-Genotoxizitätsprüfungen ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.

Es wurden keine unerwünschten Effekte bezüglich der Fertilität oder anderer Reproduktionsparameter in Studien an Ratten oder Kaninchen beobachtet.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Kartoffelstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Blisterpackung (Al/PVC)

Packungen mit 14, 28 und 42Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.de

8. Zulassungsnummern

Terbinafin HEXAL 125 mg

61541.00.00

Terbinafin HEXAL 250 mg61541.01.00

9. Datum der ERTEILUNG DER Zulassung/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

26.01.2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

04.07.2012

10. Stand der Information

Juli 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig