Document: 28.01.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 28.01.2008   Fachinformation (deutsch)
• 08.02.2005   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel)

Terbinafin HEXAL 125 mg Tabletten

Terbinafin HEXAL 250 mg Tabletten.

(arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge):

125 mg Tabletten: 1 Tablette enthält 125 mg Terbinafin als Terbinafinhydrochlorid.

250 mg Tabletten: 1 Tablette enthält 250 mg Terbinafin als Terbinafinhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.

Tablette.

Tablette 125 mg:	Weiße oder fast weiße, runde, konvexe Tablette mit Bruchrille und der Prägung „TER 125“ auf einer Seite.
Tablette 250 mg:	Weiße oder fast weiße, runde, konvexe Tablette mit Bruchrille und der Prägung „TER 250“ auf einer Seite.

Wenn eine Behandlung von Terbinafin-empfindlichen Pilzinfektionen wie Tinea corporis, Tinea cruris und Tinea pedis (verursacht durch Dermatophyten, siehe 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften) infolge Lokalisation, Schwere oder Ausdehnung der Infektion für notwendig erachtet wird.

Behandlung der Onychomykose (Terbinafin-empfindliche Pilzinfektion der Nägel), verursacht durch Dermatophyten.

Die nationalen Empfehlungen zur geeigneten Anwendung und Verschreibung von antimikrobiellen Substanzen sind zu beachten.

Erwachsene

Einmal täglich 250 mg

Die Dauer der Behandlung hängt von der Indikation und der Schwere der Infektion ab.

Hautinfektionen

Die wahrscheinliche Dauer der Behandlung bei Tinea pedis, Tinea corporis und Tinea cruris beträgt 2-4 Wochen. Bei Tinea pedis (interdigital, plantar/Mokassintyp) kann die empfohlene Behandlungsdauer bis zu 6 Wochen betragen.

Onychomykose

Die Dauer der Behandlung (Finger und Zehennägel) beträgt bei der Mehrzahl der Patienten zwischen 6 Wochen und 3 Monaten. Bei der Behandlung von Infektionen der Zehennägel sind in der Regel 3 Monate ausreichend; bei wenigen Patienten kann jedoch eine Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten erforderlich sein. Verlangsamtes Nagelwachstum während der ersten Behandlungswochen kann ein Hinweis für die Notwendigkeit einer längeren Therapie bei diesen Patienten sein.

Der vollständige Rückgang der Anzeichen und Symptome der Infektion kann erst einige Wochen nach der mykologischen Behandlung eintreten und ist oft erst einige Monate nach Abschluss der Behandlung zu beobachten, da der gesunde Nagel einige Zeit für das Nachwachsen benötigt.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Da die Erfahrungen mit der Anwendung von Terbinafin bei Kindern begrenzt sind, wird die Anwendung nicht empfohlen .

Ältere Patienten

Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Eine mögliche Leber- oder Nierenfunktionsstörung sollte bei dieser Altersgruppe berücksichtigt werden (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Leberfunktionsstörung

Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird Terbinafin nicht empfohlen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.)

Nierenfunktionsstörung

Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min oder Serumkreatinin über 300 Mikromol/l) erhalten die halbe Dosis.

Art der Anwendung

Orale Anwendung.

Überempfindlichkeit gegen Terbinafin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberfunktionsstörung.

Schwere Nierenfunktionsstörung.

Leberfunktionsstörung

Selten wurde über Fälle von Cholestase und Hepatitis berichtet. Diese traten meist innerhalb der ersten beiden Behandlungsmonate auf.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, solche Symptome unverzüglich zu berichten.

Wenn bei Patienten Anzeichen oder Symptome vorliegen, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen wie Juckreiz, unerklärliche dauernde Übelkeit, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Gelbsucht, Erbrechen, Mattigkeit, Bauchschmerzen, dunkler Urin oder blasser Stuhl, sollte überprüft werden, ob diese Symptome durch die Leber verursacht werden und die Therapie mit Terbinafin sofort abgebrochen werden (siehe 4.8 Nebenwirkungen).

Pharmakokinetische Studien mit Einzeldosen an Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung haben gezeigt, dass die Clearance von Terbinafin um ca. 50% vermindert sein kann. Da die therapeutische Anwendung von Terbinafin bei Patienten mit chronischer oder aktiver Lebererkrankung bisher nicht in prospektiven klinischen Studien untersucht wurde, kann die Anwendung in diesen Fällen nicht empfohlen werden.

Nierenfunktionsstörung

Die Behandlung ist wegen der Veränderung der Clearance des Medikaments mit einer niedrigeren Dosierung zu beginnen (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Infolge der Hemmung von CYP2D6 durch Terbinafin besteht das Risiko einer Wechselwirkung mit TZAs (trizyklische Antidepressiva), Betablockern, SSRIs (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) und MAO-B-Hemmern (Monoaminoxidase-Hemmer, Typ B). Die Patienten sollten daher überwacht werden, wenn die Begleitmedikamente eine enge therapeutische Breite aufweisen (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Die Patienten sollten die Behandlung unverzüglich abbrechen und einen Arzt aufsuchen, falls folgende Symptome auftreten: Hohes Fieber oder Halsentzündung, Juckreiz, disseminierte Hautveränderungen oder Hautveränderungen mit Beteiligung der Schleimhäute (siehe 4.8 Nebenwirkungen).

Terbinafin sollte bei Patienten mit Psoriasis nur mit Vorsicht angewendet werden, da sehr seltene Fälle einer Verschlechterung der Psoriasis berichtet wurden (siehe 4.8 Nebenwirkungen).

Oral verabreichte Terbinafin Tabletten sind bei Pityriasis versicolor und vaginaler Candidiasis nicht wirksam.

In vitroStudien haben gezeigt, dass Terbinafin den über CYP2D6 vermittelten Stoffwechsel hemmt. Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die vorwiegend über dieses Enzym verstoffwechselt werden und eine enge therapeutische Breite besitzen wie Metoprolol bei chronischer Herzinsuffizienz und Antiarrhythmika (z.B. Flecainid, Propafenon), sollten überwacht werden, wenn die therapeutische Breite des Begleitmedikaments gering ist.

Andererseits kann die Clearance von Terbinafin durch Arzneimittel, die das Enzym induzieren (wie Rifampicin) beschleunigt werden. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung dieser Mittel erforderlich ist, sollte die Dosierung von Terbinafin entsprechend angepasst werden.

Schwangerschaft:

Fetale Toxizitäts- und Fertilitätsstudien an Tieren deuten nicht auf Nebenwirkungen hin.

Es gibt keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Terbinafin bei schwangeren Frauen. Terbinafin sollte daher während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit:

Terbinafin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Stillende Mütter sollten daher nicht mit Terbinafin behandelt werden.

Terbinafin wirkt sich nicht oder nur vernachlässigbar auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus.

4.8 Nebenwirkungen:

Die Nebenwirkungen von Terbinafin sind im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und reversibel.

	Häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)	Selten (>1/10.000, <1/1.000)	Sehr selten (<1/10,000 einschließlich Einzelfälle)
Störungen des Blutes und des Lymphsystems				Neutropenie Thrombozytopenie Agranulozytose (Siehe 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).
Störungen des Immunsystems				Anaphylaktoide Reaktionen Falls ein progredientes Exanthem auftritt, sollte die Behandlung mit Terbinafin abgebrochen werden. Lupus erythematosus oder Verschlimmerung der Erkrankung
Störungen des Stoffwechsels und Ernährungsstörungen	Appetitminderung In vereinzelten Fällen wurde ein erheblicher Gewichtsverlust berichtet.
Psychiatrische Störungen				Depression Angst
Störungen des Nervensystems	Kopfschmerzen		Parästhesien Hypästhesie Schwindelanfall Schwindel
Gastrointestinale Störungen	Dyspepsie Übelkeit Leichte Bauchschmerzen Diarrhöe Blähungen	Geschmacksverlust oder Geschmacks-störungen bei ca. 0,6% der mit Terbinafin behandelten Patienten. Diese Symptome klingen in der Regel nach Absetzen des Medikaments langsam wieder ab.
Störungen der Leber- und Gallenfunktion			Leberfunktionsstörung einschließlich Cholestase, Gelbsucht und Hepatitis. (Siehe 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).	Protrahierte Hepatitis Schwere Hepatitis, die zur Lebertransplantation oder zum Tod führen kann
Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Exanthem Urtikaria		Lichtempfindlichkeit Angioneurotisches Ödem Erythema multiforme Falls ein progredientes Exanthem auftritt, sollte die Behandlung mit Terbinafin abgebrochen werden.	Alopezie Akute generalisierte exanthematöse Pustulosis Stevens-Johnson- Syndrom Verschlechterung einer Psoriasis Toxische epidermale Nekrolyse (Siehe 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).
Störungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen			Arthralgie Myalgie Diese Symptome können im Rahmen einer Überempfindlichkeits- reaktion im Zusammenhang mit allergischen Hautreaktionen auftreten.
Allgemeine Störungen und Störungen am Anwendungsort			Unwohlsein Mattigkeit

4.9 Überdosierung:

Es wurden wenige Fälle von Überdosierungen (bis zu 5 g) berichtet, die zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch und Schwindelanfällen geführt haben. Die empfohlene Behandlung der Überdosierung besteht in der Elimination des Medikaments. Zunächst sollte Aktivkohle gegeben werden. Falls erforderlich, wird eine symptomatische Behandlung durchgeführt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dermatologika, Antimykotika zur systemischen Anwendung.

ATC-Code: D01B A02

Terbinafin ist ein Allylamin mit einem breiten antimykotischen Wirkungsspektrum. Bereits in niedriger Konzentration wirkt Terbinafin fungizid gegen Dermatophyten, Schimmelpilze und bestimmte dimorphe Pilze. Gegen Hefen entfaltet Terbinafin je nach Spezies fungizide oder fungistatische Wirkung.

Terbinafin greift in einer frühen Stufe hochspezifisch in die Sterolbiosynthese der Pilze ein. Dies führt zu einem Ergosterolmangel und einer intrazellulären Ansammlung von Squalen und schließlich zum Tod der Pilzzelle. Terbinafin entfaltet seine Wirkung durch Hemmung der Squalenepoxidase in der Zellmembran der Pilze.

Bei oraler Gabe reichert sich Terbinafin in Haut, Haaren und Nägeln in fungizid wirksamen Konzentrationen an. Terbinafin ist in diesen Bereichen noch 15 bis 20 Tage nach Beendigung der Behandlung vorhanden.

Terbinafin wird zur Behandlung von Pilzinfektionen der Haut und der Nägel angewendet, die durch Trichophyton (z.B. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis und Epidermophyton floccosum verursacht werden. In der folgenden Tabelle sind die Bereiche der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) gegen die Dermatophyten aufgeführt.

Pilzgattung	MHK-Rang (Mikrogramm/ml)
Trichophyton rubrum	0,001 – 0,15
Trichophyton mentagrophytes	0,0001 – 0,05
Trichophyton verrucosum	0,001 – 0,006
Trichophyton violaceum	0,001 – 0,1
Microsporum canis	0,0001 – 0,1
Epidermorphyton floccosum	0,001 – 0,05

Terbinafin ist gegen zahlreiche Hefen der Candida-Spezies nur schlecht wirksam.

Terbinafin Tabletten sind im Gegensatz zu lokal appliziertem Terbinafin bei der Behandlung der Pityriasis (Tinea) versicolor nicht wirksam.

Das Enzym Squalenepoxidase gehört nicht zum Cytochrom P450-System.

Nach der Einnahme einer Einzeldosis von 250 mg Terbinafin werden innerhalb von 2 Stunden maximale Plasmaspiegel von 0,97 Mikrogramm/ml erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird durch Nahrungsaufnahme nur mäßig beeinflusst. Dieser Effekt besitzt jedoch keine klinische Bedeutung.

Terbinafin bindet in starkem Maß an Plasmaproteine (99%). Es diffundiert rasch durch die Haut und konzentriert sich im lipophilen Stratum corneum. Terbinafin wird auch im Sebum sezerniert. Dies führt zu hohen Konzentrationen in den Haarfollikeln, Haaren und den Bereichen der Haut, die reich an Talgdrüsen sind. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass sich Terbinafin innerhalb der ersten Wochen nach Therapiebeginn in der Nagelplatte verteilt.

Terbinafin wird schnell und extensiv durch mindestens sieben CYP-Isoenzyme verstoffwechselt unter hauptsächlicher Beteiligung von CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19. Die Biotransformation führt zu Metaboliten, die keine antimykotische Wirkung besitzen und vorwiegend über den Urin ausgeschieden werden. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt 17 Stunden. Es wurden keine altersbedingten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Terbinafin im Steady-State beobachtet, aber bei Nieren- und Leberfunktionsstörung kann die Eliminationsgeschwindigkeit herabgesetzt sein.

Bei Patienten mit vorbestehender leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung haben pharmakokinetische Studien mit Einzeldosen gezeigt, dass die Clearance von Terbinafin um ca. 50% vermindert sein kann.

In Langzeitstudien (bis zu 1 Jahr) an Ratten und Hunden wurden bei keiner der Spezies auffällige toxische Effekte bei einer oralen Dosis bis zu 100 mg/kg pro Tag beobachtet. Bei hohen oralen Dosen wurden die Leber und möglicherweise auch die Niere als potenzielle Zielorgane identifiziert.

In einer zweijährigen oralen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden keine neoplastischen oder andere abnormalen Befunde bei der Behandlung mit Dosierungen bis zu 130 mg/kg (männliche Tiere) und 156 mg/kg (weibliche Tiere) pro Tag beobachtet. In einer zweijährigen oralen Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit der höchsten Dosierung von 69 mg/kg pro Tag wurde eine gesteigerte Inzidenz von Lebertumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Bei dieser Dosierung war die systemische Exposition ähnlich wie bei der klinischen Exposition. Der Mechanismus der Tumorentstehung konnte nicht ermittelt werden. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Es wurde nachgewiesen, dass diese Änderungen, die mit der Proliferation der Peroxisomen assoziiert sein könnten, speziesspezifisch sind, da sie in der Kanzerogenitätsstudie an Mäusen, Hunden und Affen nicht beobachtet wurden.

Während der Studien an Affen, denen hohe Terbinafindosen verabreicht wurden, konnten refraktile Unregelmäßigkeiten in der Retina beobachtet werden (nicht toxische Dosis bei 50 mg/kg). Diese Unregelmäßigkeiten standen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Terbinafinmetaboliten im okularen Gewebe und verschwanden wieder nach Absetzen des Wirkstoffes. Sie waren nicht mit histologischen Veränderungen verbunden.

Aus der durchgeführten Standardbatterie von in vitro und in vivo Genotoxizitätsprüfungen ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.

Es wurden keine unerwünschten Effekte bezüglich der Fertilität oder anderer Reproduktionsparameter in Studien an Ratten oder Kaninchen beobachtet.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Hilfsstoffe

Natriumstärkeglykolat (Typ A)

Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Kartoffelstärke

Magnesiumstearat

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Tablettenbehälter: Zum Schutz vor Licht im Originalbehälter aufbewahren.

Blister: Blister zum Schutz vor Licht im Außenkarton aufbewahren.

Blister (Al/PVC) oder Polyethylen- (HDPE) Tablettenbehälter und -verschlüsse (manipulationssicher).

Packungsgrößen

125 mg: 10, 14, 16, 20, 28, 30, 42, 98 und 100 Tabletten.

250 mg: 8, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 56, 98 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine speziellen Hinweise.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.de

8. Zulassungsnummern

125 mg: 61541.00.00

250 mg: 61541.01.00

9. Datum der Zulassung

26.01.2005

10. Stand der Information

Januar 2008