1. Bezeichnung des Arzneimittels

Terbinafin KSK

250 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 281,3 mg Terbinafinhydro­chlorid entsprechend 250 mg Terbinafin

3. Darreichungsform

Tablette.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hinweise

Im Gegensatz zu lokal angewendeten Präpa­ra­tionen ist Terbinafin KSK bei Hefepilz­erkrankungen (Candidose, Pityriasis versi­color) der Haut nicht wirksam.

Zur Sicherung der Diagnose empfiehlt es sich, vor Beginn der Behandlung mit Terbinafin KSK geeignete Haut- bzw. Nagelproben für Labortests (KOH-Präparation, Pilzkultur oder Nagelbiopsie) zu entnehmen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Täglich 1 Tablette.

Die Tabletten werden morgens oder abends unzerkaut eingenommen.

Die Einnahme kann vor, während oder nach den Mahlzeiten erfolgen. Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird durch Nahrungsmittel nicht beeinträchtigt.

Die Behandlungszeit ist abhängig vom Anwen­dungsgebiet, der Ausdehnung und der Schwe­re der durch Dermatophyten verur­sach­ten Na­gel­pilzerkrankungen (subun­guale Ony­cho­my­kose).

Subunguale Onychomykose

Die Dauer der Behandlung beträgt in der Regel 3 Monate.

Bei alleinigem Befall der Fingernägel (Onychomykose der Fingernägel) kann eine kürzere Behandlungsdauer von 6 Wochen ausreichen. Bei der Behandlung von Zehennagelinfektionen (Onychomykose der Zehennägel), insbesondere bei Befall des Großzehennagels, ist in einigen Fällen eine längere Therapiedauer (³ 6 Monate) angezeigt. Geringes Nagelwachstum (unter 1 mm/Monat) während der ersten 12 Behandlungswochen ist ein Indiz für die Notwendigkeit einer längeren Therapie. Der optimale klinische Effekt wird erst einige Monate nach der Behandlung sichtbar, da die gesunden Nägel einige Zeit für das Nachwachsen benötigen.

Bei Mischinfektionen mit Hefen sollte nur bei Ansprechen der Therapie in den ersten 2-3 Wochen (Nachwachsen von gesundem Nagel) die Behandlung fortgesetzt werden

Tinea pedis (interdigital, plantar/Mokassin-Typ), Tinea corporis und Tinea cruris

Die mittlere Behandlungsdauer beträgt jeweils 4-6 Wochen.

Der vollständige Rückgang der Anzeichen und Symptome der Infektion kann erst einige Wochen nach der Behandlung eintreten.

Anwendung von Terbinafin KSK bei älteren Patienten:

Es gibt keine Hinweise dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist oder Nebenwirkungen auftreten, die bei jüngeren Patienten nicht festzustellen sind.

Wenn Tabletten für diese Altersgruppe verschrieben werden, sollte jedoch die Mög­lich­keit einer bestehenden Leber- oder Nierenfunktionsstörung bedacht werden (siehe Abschnitte 4.4 „Warnhinweise und Vorsichts­hinweise für die Anwendung“ und 4.8 „Nebenwirkungen“).

Anwendung von Terbinafin KSK bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörun­gen:

Patienten mit vorbestehender, eingeschränk­ter Nierenfunktion (Kreatininclearance £ 50 ml/min bzw. Serumkreatinin ³ 300 Mikromol/l bzw. 3 mg/dl) erhalten die halbe Dosis (125 mg täglich).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Terbinafin oder einen der anderen Inhaltsstoffe.

Terbinafin KSK sollen nicht angewendet wer­den bei Nagelmykosen, bei denen die Na­gel­veränderung Folge einer primär bakteriellen Infektion ist.

Patienten mit chronischen oder akuten Leber­erkrankungen soll Terbinafin KSK nicht verord­net werden.

Erfahrungen mit der Behandlung von Alko­holabhängigen liegen bisher nicht vor.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor der Einnahme von Terbinafin KSK sollten vorbestehende Lebererkrankungen abgeklärt werden.

Terbinafin KSK kann in sehr seltenen Fällen bei Patienten mit oder ohne vorbestehender Lebererkrankung Leberversagen auslösen, das zur Lebertransplantation oder zum Tod führen kann (Hepatotoxizität). Deshalb wird empfohlen, vor Therapiebeginn mit Terbinafin KSK die Werte der Serum-Transaminasen zu bestimmen, die Hinweise auf eine akute bzw. vorbestehende Lebererkrankung geben können (siehe auch Abschnitte 4.3 „Gegenanzeigen“ und 4.8 „Nebenwirkungen“).

Studien zur Pharmakokinetik mit Einzel­dosen­gabe haben gezeigt, dass bei Patienten mit vorbestehender Leber­funk­tionsstörung der Metabolismus von Terbinafin um etwa 50 % reduziert sein kann. Darüber hinaus wurde die therapeutische Anwendung von Terbinafin bei Patienten mit chronischer oder aktiver Leber­erkrankung nicht in prospektiven klinischen Studien untersucht. Aus diesen Gründen kann eine Empfehlung zur Anwendung von Terbinafin KSK nicht gegeben werden (siehe auch Abschnitte 4.3. „Gegenanzeigen“ und 4.8. „Nebenwirkungen“).

Erfolgt nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko dennoch eine Therapie, sollte die Dosis halbiert und sorgfältige Kontrolluntersuchungen vor und während der Therapie durchgeführt werden.

Patienten, denen Terbinafin KSK (Terbinafin­hydrochlorid) verschrieben wurde, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie unverzüg­lich ihren Arzt informieren sollten, wenn sie Symptome wie unerklärliche länger anhaltende Übelkeit, Appetitlosigkeit, Ge­wichts­­abnahme, Müdigkeit, Erbrechen, Schmer­­zen im oberen GI-Trakt, Ikterus, dunklen Urin oder blassen Stuhl feststellen. Terbinafin KSK sollte abgesetzt werden, wenn diese Symptome auftreten; die Leber­funk­tionen des betreffenden Patienten sollten so­fort untersucht werden, um zu überprüfen, ob eine Leberfunktionsstörung oder –erkran­kung vorliegt.

Falls unter der Therapie mit Terbinafin KSK schwere Blutbildveränderungen oder Ge­schmacks­­störungen oder -verlust auftreten oder sich verschlimmernde Hautreaktionen auf­treten, muss die Einnahme sofort beendet wer­den.

Bei Patienten mit bekannter oder Verdacht auf Immunschwäche, die Terbinafin KSK länger als 6 Wochen einnehmen, sollte die Unter­su­chung des großen Blutbildes in Erwägung ge­zogen werden.

In-vitro-Befunde geben Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen mit einem Isoenzym des Cytochrom-P-450-Systems (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arznei­mitteln und sonstige Nebenwirkungen“).

Anwendung bei Kindern

Da mit Terbinafin bei Kindern nur begrenzte Erfahrungen vorliegen, kann die Anwendung von Terbinafin KSK nicht empfohlen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Medika­men­ten, die den Metabolismus fördern, wie z. B. Rifampicin, kann die Plasma­clear­ance von Terbinafin beschleunigt werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die Cytochrom-P-450 hemmen (z. B. Cime­tidin), kann die Plasmaclearance von Terbina­fin gehemmt werden. Wenn die gleichzeitige Einnahme dieser Medikamente notwendig ist, sollte die Dosis von Terbinafin KSK entspre­chend angepasst werden.

In-vitro-Studien und Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Terbinafin nur ein geringfügiges Potenzial hat, die Clearance von Arzneimitteln, die über das Cytochrom-P-450-System metabolisiert werden (z. B. Ciclo­sporin, Terfenadin, Triazolam, Tolbu­tamid, Ethinylestradiol [z. B. in oralen Kontra­zeptiva]) zu hemmen oder zu fördern.

Terbinafin reduziert die Clearance von Coffein um 19 %; es erhöht die Clearance von Ciclosporin um 15 %.

Aus In-vitro-Studien mit Lebermikrosomen-Präpa­rationen geht jedoch hervor, dass Terbinafin den durch das Isoenzym CYP2D6 vermittelten Metabolismus hemmt. Dieser In-vitro-Befund könnte von klinischer Relevanz für solche Substanzen sein, die überwiegend durch dieses Enzym verstoffwechselt werden und gleichzeitig ein enges therapeutisches Fenster haben, wie trizyklische Antidepressiva (TCA), selektive Serotoninwiederaufnahme-Hemmstoffe (SSRI), Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-I) vom Typ B und ß-Rezeptorenblocker.

Es wurde in Spontanmeldungen über eine Erhöhung oder Senkung der Prothrombinzeit bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Terbinafin und Warfarin einnahmen. Ein kau­saler Zusammenhang zwischen der Einnahme von Terbinafin und den beobachteten Ver­änderungen ist jedoch nicht gesichert.

Bei einigen Patientinnen, die Terbinafin gleich­zeitig mit oralen Kontrazeptiva eingenommen ha­ben, wurden Menstrua­tionsstörungen (z.B. unregelmäßige Mens­trua­tion, Durchbruchs­blu­tungen, Zwischen­blutungen und Ausbleiben der Menstruation) beob­achtet. Diese Stö­run­gen traten jedoch nicht häufiger auf als bei Frau­­en, die nur orale Kontrazeptiva ein­nahmen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Es wurden keine unerwünschten Effekte bezüglich der Fertilität an Ratten beobachtet (siehe 5.3).

Schwangerschaft und Stillzeit

Für die Anwendung in Schwangerschaft und Still­zeit liegen keine klinischen Daten über ex­ponierte Schwangere vor. Tier­experi­men­telle Studien lassen nicht auf schädliche Aus­wir­kun­gen auf Schwangerschaft, embry­o­nale/fetale Entwicklung, Geburt oder post­n­a­tale Entwicklung schließen (siehe 5.3). Auf­grund der fehlenden klinischen Erfahrung bei schwangeren Frauen und der langen An­wen­dungsd­auer, sollten Terbinafin KSK in der Schwan­gerschaft jedoch nur nach strenger Nut­zen/Risikoabschätzung angewendet wer­den.

Terbinafin geht in die Muttermilch über und kann dort akkumulieren. Da nicht bekannt ist, ob Terbinafin zu unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen führt, sollen stillende Mütter nicht mit Terbinafin KSK behandelt werden. Falls eine Behandlung erforderlich ist, ist abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Behandlung mit Terbinafin KSK beobachtet:

Häufigkeitsangaben:

sehr häufig 10%

Häufig 1% - 10%

Gelegentlich 0,1% - 1%

Selten 0,01% - 0,1%

sehr selten 0,01%

einschließlich Einzelfälle

Störungen des Blut- oder lymphatischen Systems:

Sehr selten:

Es wurde über vereinzelte Fälle einer starken Verminderung der weißen Blutkörperchen (Agranulozytose [< 500 neutrophile Granu­lozyten/ Mikroliter] und Lymphopenie) und der Blutplättchen (Thrombozytopenie) sowie Neutropenie berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

In sehr seltenen Fällen wurde über das Auf­treten oder die Verschlechterung eines ku­tanen oder systemischen Lupus erythe­ma­to­des berichtet.

Störungen des Nervensystems:

Gelegentlich:

Kopfschmerzen; Geschmacksstörungen oder Geschmacksverlust – in der Regel innerhalb von 15 Wochen nach Absetzen von Terbinafin KSK reversibel.

Sehr selten:

In Einzelfällen können Geschmacksstörungen oder –verlust auch länger (bis zu zwei Jahren) dauern. In sehr seltenen Fällen führten die Geschmacksstörungen zu Appetitlosigkeit, die durch verminderte Nahrungsaufnahme einen ungewollten Gewichtsverlust verursachten. Bei Auftreten dieser Nebenwirkungen sollten Terbinafin KSK sofort abgesetzt werden.

Gastrointestinale Störungen:

Sehr häufig:

Gastrointestinale Beschwerden (Völlegefühl, Appetitlosigkeit, Verdauungsstörungen, Übel­keit, leichte Bauchschmerzen, Durchfall)

Funktionsstörungen der Leber:

Selten:

Klinisch relevante Störungen der Leberfunktion (primär cholestatischer Natur)

Sehr selten:

Leberversagen, mit nachfolgender Leber­trans­plantation oder Todesfolge. In der Mehrzahl dieser Fälle hatten die Patienten schwer­wie­gende Grunderkrankungen.

Bei Auftreten von Leberfunktionsstörungen sollte Terbinafin KSK abgesetzt werden.

Funktionsstörungen der Haut oder des Unterhautgewebes:

Sehr häufig:

Allergische Hautreaktionen (Ausschlag, Urtikaria)

Häufig:

Unverträglichkeitsreaktionen (z.B. generali­sierte Bläschen-, Pustelbildung, Schuppen­flechte ähnliche Hautveränderungen, Nessel­sucht) auf. I

Sehr selten:

Haarausfall; ein kausaler Zusammenhang konnte nicht bestätigt werden.

In Einzelfällen wurden schwere Haut­verän­derungen (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) und ana­phy­laktoide Reaktionen einschließlich Angio­öde­me beobachtet

Muskulatur und Skelettsystem:

Sehr häufig:

Reaktionen des Muskel- und Skelettsystems (Myalgien, Arthralgien).

Allgemeine Störungen und Reaktionen am Anwendungsort:

Sehr selten:

In Einzelfällen wurden anaphylaktische Reaktionen (einschließlich Angioödeme) beobachtet.

4.9 Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Wenige Fälle von Überdosierungen (bis zu 5 g Terbinafin) sind bekannt geworden, die zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch und Schwindel geführt haben.

b) Therapie von Intoxikationen

Zunächst sollte Aktivkohle zur Elimination des Wirkstoffs gegeben werden. Falls erforderlich, wird eine symptomatische Behandlung durch­geführt. Ein spezifisches Antidot ist nicht be­kannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Orales Antimykotikum

ATC Code: D01 BA02

Terbinafin ist ein Allylamin mit einem breiten antimykotischen Wirkungsspektrum bei Pilz­in­fek­tionen der Haut und der Nägel, verur­sacht durch Dermatophyten wie Trichophyton (z. B. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verru­cosum, T. tonsurans, T. violaceum), Micro­spo­rum (z. B. M. canis) und Epidermophyton floccosum.

Bereits in niedriger Konzentration wirkt Ter­binafin fungizid gegen Dermatophyten, Schim­melpilze und bestimmte dimorphe Pilze. Ge­gen Hefen entfaltet Terbinafin, je nach der Spezies, fungizide (z. B. bei Pityrosporum orbi­culare oder Malassezia furfur) oder fungi­statische Wirkung.

Nach oraler Gabe wirkt Terbinafin nicht gegen Hefen, dies gilt auch für Pityrosporon-Arten. Erste klinische Hinweise deuten auf ein An­spre­chen (bis 80 %) auf Candida para­psilosis bei distal-subungualen Onych­o­my­ko­sen bei einer Therapiedauer von 48 Wochen mit einer Rezidivquote von 13 % hin.

Terbinafin greift in einer frühen Stufe hochspezifisch in die Sterolbiosynthese der Pilze ein. Dies führt zu einem Ergosterol­mangel und einer intrazellulären Ansammlung von Squalen und schließlich zum Tod der Pilzzelle. Terbinafin entfaltet seine Wirkung durch Hemmung des Enzyms Squalen­epoxi­dase in der Zellmembran des Pilzes. Die Squalenepoxidase gehört nicht zum Cyto­chrom-P-450-Enzymsystem. Terbinafin beein­flusst daher den Metabolismus von Hormonen oder anderen Arzneistoffen kaum (siehe Ab­schnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel­wirkun­gen“).

Bei oraler Gabe reichert sich Terbinafin in Haut, Haaren und Nägeln in fungizid wirk­sam­en Konzentrationen an.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Einnahme von 250 mg Terbinafin werden maximale Plasmaspiegel von 0,97 Mikrogramm/ml nach 2 Stunden erreicht. Die Resorptionshalbwertszeit beträgt 0,8 Stunden und die Verteilungshalbwertszeit 4,6 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird nur mäßig durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst. Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich. Terbinafin ist stark plasma­protein­gebunden (99 %). Es diffundiert rasch durch die Dermis und konzentriert sich im lipophilen Stratum corneum. Terbinafin wird auch im Sebum sezerniert, was zu hohen Konzen­trationen in den Haarfollikeln, Haaren und talgreicher Haut führt. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass sich Terbinafin innerhalb der ersten Wochen nach Therapiebeginn in der Nagelplatte verteilt. Terbinafin wird in vitro schnell und extensiv durch mindestens sieben Isoenzyme des Cytochrom-P-450-Systems metabolisiert, unter hauptsächlicher Beteiligung von CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19.

Die Biotransformation führt zu Metaboliten ohne fungizide Wirkung, die vorwiegend über den Urin ausgeschieden werden. Die Eli­mi­na­tions­halbwertszeit beträgt 17 Stunden. Es gibt keine Hinweise auf eine Kumulation. Es wur­den keine altersbedingten Veränderungen der Pharmakokinetik beobachtet, aber bei Nieren- und Leberinsuffizienz kann die Elimi­na­tions­ge­schwin­digkeit herabgesetzt sein, was zu höhe­ren Blutspiegeln von Terbinafin führt.

Pharmakokinetik-Studien mit Einzel­dosengabe haben gezeigt, dass bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung der Metabolismus von Terbinafin um etwa 50% reduziert sein kann.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 2001 durchgeführte Bio­ver­füg­barkeitsstudie an 26 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Die Werte sind als Mittelwerte angegeben.

Die mittleren Plasmaspiegelverläufe von Terbinafin KSK im Vergleich zu einem Referenzpräparat sind im nachfolgenden Konzentrations-Zeit-Diagramm dargestellt

s. Abbildung nächste Seite

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Die Hauptsymptome einer akuten Über­dosierung bestehen in gastrointestinalen Be­schwerden, wie z. B. Übelkeit oder Erbrechen.

b) Chronische und subchronische Toxizität

In Langzeitstudien (bis zu 1 Jahr) bei Ratten und Hunden wurden in keiner der Spezies auffällige toxische Effekte bei einer oralen Dosis bis zu 100 mg/kg pro Tag beobachtet. Bei hohen oralen Dosen wurden die Leber und möglicherweise auch die Niere als potenzielle Zielorgane identifiziert.

Hingegen zeigten sich Erhöhungen der Leber­gewichte und der aktivierten Plasma­throm­binzeit (aPTT) bei Hunden und Affen. Diese Effekte traten bei den Tieren unter solchen Dosen auf, die zu einer Gleich­ge­wichts­kon­zen­tration (steady state) von Terbinafin im Plas­ma führten. Diese Plas­ma­spiegel waren 2-3fach höher als die Plas­ma­spiegel, die beim Menschen nach der Mini­mal­dosis zu Effekten führten. Höhere Dosie­rungen wurden nicht untersucht.

Während der Studien an Affen, denen hohe orale Terbinafindosen verabreicht wurden, konnten refraktile Irregularitäten in der Retina beobachtet werden (nicht toxische Dosis bei 50 mg/kg). Diese Irregularitäten standen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Terbi­nafinmetaboliten im okularen Gewebe und verschwanden wieder mit dem Absetzen des Wirkstoffes. Sie waren nicht assoziiert mit histologischen Veränderungen.

c) Reproduktionstoxizität

Es wurden keine unerwünschten Effekte bezüglich der Fertilität oder anderer Reprodu­k­tionsparameter in Studien an Ratten oder Kaninchen beobachtet.

d) Mutagenität

Aus der durchgeführten Standardbatterie von in vitro und in vivo Genotoxizitätsprüfungen erga­ben sich keine Hinweise auf ein muta­genes oder klastogenes Potenzial des Arznei­mittels.

e) Kanzerogenität

In einer oralen Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Mäusen wurden keine neoplas­tischen oder andere abnorme Befunde bei der Behandlung mit Dosierungen bis zu 130 mg/kg (männliche Tiere) und 156 mg/kg (weibliche Tiere) pro Tag beobachtet. In einer oralen Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit der höchsten Dosierung von 69 mg/kg pro Tag wurde eine gesteigerte Inzidenz von Le­ber­tumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Diese Änderungen, die mit der Proliferation der Peroxisomen assoziiert sein können, sind als speziesspezifisch anzusehen, da sie weder in der Kanzerogenitätsstudie an Mäusen noch in anderen Studien an Mäusen, Hunden und Affen beobachtet wurden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose (Ph.Eur.), Hoch­disperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Macrogol 6000.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor Licht geschützt aufbewahren!

Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Halbierte Tabletten im Umkarton lagern, vor Licht ge­schützt aufbewahren und nicht länger als 24 Stunden lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Packung zu 14 Tabletten N1
Packung zu 28 Tabletten N1

Packung zu 42 Tabletten N2

7.1 Name oder Firma und Anschrift des
pharmazeutischen Unternehmers

KSK-Pharma Vertriebs AG

Finkenstr. 1

D-76327 Berghausen

Telefon: 0721 / 20 19 0 - 0

Telefax: 0721 / 20 19 0 - 11

7.1. Name oder Firma und Anschrift des Herstellers

Dragenopharm

Apotheker Püschl GmbH

Göllstrasse 1

84529 Tittmoning

8. Zulassungsnummer

62335.00.00

9. Datum der Zulassung

04.05.2005

10. Stand der Information

März 2012

11. Verschreibungspflicht/
Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

Zu Abschnitt 5.2: Abbildung:

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: