^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 70691.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Terbinafine Orchid Europe Ltd 250 mg Tabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 250 mg Terbinafin (als 281,29 mg Terbinafinhydrochlorid).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Tablette

Terbinafin Tabletten sind hellrosa mit einer marmorierten, runden und bikonvexen Oberfläche mit der Prägeaufschrift "250" auf einer Seite und einer Bruchlinie auf der anderen Seite.

Die Tabletten können in zwei gleiche Hälften zerteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Pilzinfektionen der Haut, die von terbinafin-sensitiven Dermatophyten in Fällen von Tinea corporis, Tinea cruris und Tinea pedis verursacht werden, wenn eine orale Therapie wegen der betroffenen Stellen, des Grads und des Umfangs der Infektion angemessen erscheint.

Behandlung von Onychomykose, die von terbinafin-sensitiven Dermatophyten verursacht wird.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch und die Verschreibung von antimykotischen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Die übliche Dosis ist einmal pro Tag 250 mg, die Dauer der Behandlung hängt jedoch von der Indikation und dem Grad der Infektion ab.

Hautinfektionen

Dauer der Anwendung

Die wahrscheinliche Dauer der Behandlung beträgt:

Tinea pedis (interdigital, plantar/mokkasinartig) :2 bis 6 Wochen

Tinea corporis :2 bis 4 Wochen

Tinea cruris :2 bis 4 Wochen

Onychomykose

Die Dauer der Behandlung beträgt bei den meisten Patienten durchschnittlich 6 Wochen bis 3 Monate. Die Behandlungsdauer von 6 Wochen für Onychomykose der Fingernägel ist meist ausreichend. Bei Onychomykose der Fußnägel ist eine Behandlung von 12 Wochen normalerweise ausreichend, bei einigen Patienten mit schlechtem Nagelwachstum kann die Behandlung einen längeren Zeitraum in Anspruch nehmen (6 Monate oder länger). Ein vollständiges Verschwinden der Anzeichen und Symptome der Infektion kann erst mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung eintreten. Dies entspricht der Zeit, die ein gesunder Nagel zum Wachsen braucht.

Senioren:

Es liegen keine Erkenntnisse vor, wonach Senioren eine andere Dosis benötigen oder dass bei ihnen andere Nebeneffekte auftreten als bei jüngeren Patienten. Die mögliche Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktion sollte für diese Altersgruppe in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance weniger als 50ml/Minute oder Serumkreatinin von mehr als 300 μmol/l) sollte die Hälfte der üblichen Dosis verabreicht werden.

Terbinafin wird nicht empfohlen für Patienten mit chronischer oder aktiver Leberbeeinträchtigung Für den Fall, dass der Nutzen die Risiken überwiegt, sollte die Dosis bei Leberinsuffizienz verringert werden. Bei Patienten mit bereits bestehender leichter oder ernsthafter Leberinsuffizienz sollte die Terbinafin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2). Siehe auch Abschnitt 4.4 bezüglich Patienten mit Leberbeeinträchtigung.

Die Tablette sollte unzerkaut mit Wasser mit oder ohne Nahrung geschluckt werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Terbinafin ist kontraindiziert bei Patienten mit

• Überempfindlichkeit gegen Terbinafin oder einen der sonstigen Hilfsstoffe.

• schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

• schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die therapeutische Anwendung von Terbinafin bei Patienten mit chronischer oder aktiver Leberkrankheit wurde noch nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Pharmakokinetische Studien mit einer Einzeldosis bei Patienten mit bestehender Lebererkrankung haben gezeigt, dass die Terbinafin-Clearance um bis zu 50% verringert sein kann. Für den Fall, dass der Nutzen die Risiken überwiegt, sollte die Dosis bei Leberinsuffizienz verringert werden.

Selten wurden Fälle von Cholestase und Hepatitis berichtet, diese treten gewöhnlich innerhalb von zwei Monaten nach Behandlungsbeginn auf. Sehr selten kann Terbinafin zu Leberinsuffizienz bei Patienten mit oder ohne Vorerkrankung der Leber führen, was eine Lebertransplantation oder den Tod (Hepatotoxizität) zur Folge haben kann. Es wird empfohlen, die Serum-Transaminasewerte zu bestimmen bevor die Therapie begonnen wird, dies kann Anzeichen auf akute oder bereits bestehende Lebererkrankungen ergeben. Wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome zeigt, die auf eine Leberfehlfunktion hinweisen, wie z. B. Juckreiz, anhaltende Übelkeit, Anorexie oder Müdigkeit, Gelbsucht, Erbrechen, Erschöpfung, Bauchschmerzen oder dunkler Urin sowie blasser Stuhl, sollte die hepatische Ursache verifiziert werden und die Behandlung mit Terbinafin sofort gestoppt werden.

Terbinafin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Psoriase angewandt werden, da sehr seltene Fälle einer Verschlimmerung der Psoriase berichtet wurden.

Terbinafin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewandt werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥30 < 50 ml/min oder Serumkreatinin > 300 μmol/l) sollte die Hälfte der üblichen Dosis verabreicht werden.

Agranulozytose und toxische epidermale Nekrolyse kann sehr selten bei Patienten auftreten, die mit oralem Terbinafin behandelt werden. Daher sollten Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt aufsuchen, wenn die folgenden Symptome auftreten: hohes Fieber, Halsschmerzen oder andere Infektionen, Pruritus, disseminierte Hautirritationen oder Hautirritationen mit Beeinträchtigung der Schleimhaut (siehe Abschnitt 4.8)

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Plasma-Clearance von Terbinafin kann durch Medikamente,die den Stoffwechsel anregen (wie Rifampizin) beschleunigt, und durch Medikamente, die Zytochrome P450 hemmen (wie z. B. Zimetidin), inhibiert werden. Wenn beide Wirkstoffe gleichzeitig verordnet werden, muss die Terbinafin-Dosis eventuell angepasst werden.

In vitroStudien haben gezeigt, dass Terbinafin den durch CYP2D6 vermittelten Stoffwechsel hemmt. Diese in vitroErgebnisse können für Patienten von klinischer Relevanz sein, die Präparate erhalten, die vorwiegend durch dieses Enzym metabolisiert werden, wie z. B. trizyklische Antidepressiva (TCAs), Betablocker, SSRIs, antiarrhythmische Agenzien (z. B. Flecainide, Propafenone) und monoamine Oxidasehemmer (MAO-Is) vom Typ B. Diese Patienten sollten eingehend überwacht werden. In vitro Terbinafin wird nachweislich von mindestens 7 CYP-Isoenzymen metabolisiert, vorwiegend durch die Iso-Enzyme CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19.

Andere in vitroStudien sowie solche, die bei gesunden Probanden durchgeführt wurden, legen die Vermutung nahe, dass Terbinafin nicht die Eigenschaft hat, die Clearance von Medikamenten, die mittelsanderer Zytochrom P450 Enzyme metabolisiert werden ( z. B. Ziklosporin, Tolbutamid, Terfenadin, Triazolam, orale Verhütungsmittel) einzuschränken oder anzuregen. Einige Fälle von Menstruationsstörungen (Zwischenblutungen und unregelmäßige Perioden) wurden von Patienten berichtet, die Terbinafin zusammen mit oralen Verhütungsmitteln einnahmen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Fötale Toxizitäts- und Fertilitätsstudien bei Tieren ergeben keine Anzeichen einer Beeinträchtigung

Adäquate Daten über den Einsatz von Terbinafin bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Deswegen sollte Terbinafin nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden.

Stillzeit:

Terbinafin wird in der Muttermilch ausgeschieden und daher sollten stillende Mütter kein Terbinafin erhalten.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Für Terbinafin ist kein oder nur ein geringer Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bekannt.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Unerwünschte Reaktionen werden nach Häufigkeit aufgelistet:

• Häufig: (≥ 1/100 bis < 1/10)

• Gelegentlich: (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

• Selten: (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

• Sehr selten: (< 1/10.000)

• Nicht bekannt (kann aus den zur Verfügung stehenden Daten nicht

geschätzt werden)

Die folgenden unerwünschten Nebenwirkungen wurden beobachtet:

FO 4.9 Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung (bis zu 5 g) wurden berichtet

Symptome:

Kopfschmerzen, Übelkeit, epigastrische Schmerzen und Schwindel.

Behandlung:

Die empfohlene Behandlung bei Überdosierung besteht in der Beseitigung des Medikaments, in erster Linie durch die Verabreichung von Aktivkohle sowie durch eine symptomatische unterstützende Therapie, falls erforderlich.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dermatologika: Antimykotisch für systemischen Gebrauch

ATC-Code: D01B A02

Terbinafin ist ein Allylamin, das ein breites Spektrum an antimykotischen Wirkungen aufweist. Bei geringer Konzentration ist Terbinafin ein Fungizid gegen Dermatophyten und bestimmte dimorphe Pilze. Die Wirkung gegen Hefe ist fungizid oder fungistatisch, je nach Art.

Wirkmechanismus

Terbinafin beeinträchtigt besonders die Pilz-Sterol-Biosynthese bereits in einem frühen Stadium. Dies führt zu einem Mangel an Ergosterol und zu einer interzellulären Anreicherung von Squalen, was zum Zelltod des Pilzes führt. Terbinafin wirkt durch die Hemmung der Squalenepoxidase in der Zellmembran des Pilzes.

Das Enzym Squalenepoxidase ist nicht mit dem Zytochrom-P450-System verbunden. Terbinafin beeinflußt nicht den Stoffwechsel von Hormonen oder ähnlicher Stoffe.

Wenn es oral verabreicht wird, konzentriert sich das Medikament in der Haut, den Nägeln und den Haaren in einem Maße wie es für die Fungizidwirkung benötigt wird. Es ist 15 bis 20 Tage nach Absetzung der Behandlung noch präsent.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Eine einmalige oral verabreichte Dosis Terbinafin (250 mg) ergibt eine durchschnittliche Plasmahöchstkonzentration von 0,97 μg/ml innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung. Die Halbwertszeit der Absorption beträgt 0,8 Stunden und die Halbwertszeit der Distribution 4,6 Stunden. Terbinafin bindet Plasmaproteine stark (99%) Es diffundiert rasch durch die Dermis hindurch und reichert sich im lipophilen Stratum corneum an.

Terbinafin wird auch im Sebum sekretiert und erreicht daher hohe Konzentrationen in den Haarfollikeln, im Haar und im sebumreichen Hautgewebe. Es gibt ebenfalls Hinweise, dass Terbinafin sich innerhalb der ersten Wochen nach Beginn der Therapie auch in der Nagelplatte verbreitet.

Terbinafin wird schnell durch 7 Isoenzyme des CYP-Typs metabolisiert, vorwiegend CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19.

Durch Biotransformation entstehen Metabolite mit keinerlei antimykotischen Aktivitäten, die vor allem im Urin ausgeschieden werden. Die Halbwertszeit der Beseitigung beträgt 17 Stunden. Es gibt keinerlei Anzeichen, dass Terbinafin sich im Plasma anreichert.

Es konnten keine altersbedingten Veränderungen der Pharmakokinetik beobachtet werden, die Eliminationsrate kann jedoch bei Patienten mit Nieren- oder Leberbeeinträchtigungen reduziert sein.

Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 80%, diese wird durch die Aufnahme von Nahrung nur gering beeinträchtigt und eine Anpassung der Dosierung ist deshalb nicht notwendig.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Langzeitstudien (bis zu 1 Jahr) mit Ratten und Hunden konnten bei beiden Tierarten bis zu einer Dosis von ungefähr 100 mg/kg pro Tag keine besonderen toxischen Auswirkungen festgestellt werden. Bei hohen oralen Dosen konnten die Leber und möglicherweise auch die Nieren als potentielle Zielorgane bestimmt werden.

In einer zweijährigen oralen Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen wurden bei Dosen von bis zu 130 (männliche Tiere) und 156 (weibliche Tiere) mg/kg pro Tag keine auf die Behandlung zurückzuführende neoplastische oder andere abnormale Befunde gemacht. Bei einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie bei Ratten wurde ein erhöhtes Auftreten von Lebertumoren an männlichen Tieren bei maximaler Dosierung von 69 mg/kg pro Tag beobachtet. Die Veränderungen, die mit einer Peroxisom-Proliferation assoziiert werden können, sind Spezies-spezifisch, da sie bei Kanzerogenitätsstudien mit Mäusen, Hunden oder Affen nicht beobachtet werden konnten.

Während einer Hochdosierungsstudie wurden bei Affen refraktile Unregelmäßigkeiten in der Retina bei höheren Dosen (nicht-toxischer Effektspiegel 50 mg/kg) beobachtet. Diese Unregelmäßigkeiten konnten mit der Anwesenheit von Terbinafin-Metaboliten im okularen Gewebe assoziiert werden und verschwanden nach Beendigung der Behandlung wieder. Sie wurden nicht mit histologischen Veränderungen in Verbindung gebracht.

Eine Reihe von in vitround in vivoGenotoxizitätstests ergab keine Anzeichen für mutagenes oder klastogenes Potential.

In Studien mit Ratten oder Kaninchen konnten keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder andere Fortpflanzungsparameter festgestellt werden.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz

Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Eisenoxide und -hydroxide

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses medizinische Produkt benötigt keine besondere Temperatur-bedingungen bei der Lagerung.

Bewahren Sie den Blister im äußeren Karton auf.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen: 14, 28, 42 und 56 Tabletten in Kartons.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Vorschriften

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Orchid Europe Ltd.

Building 3, Chiswick Park,

566, Chiswick High Road,

Chiswick, London, W4 5YA,

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummer

70691.00.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

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F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig