FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Teril 200 mg

Teril 400 mg

Wirkstoff: Carbamazepin

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 200 mg Carbamazepin

Eine Tablette enthält 400 mg Carbamazepin

Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtabletten

Die Tabletten sind kapselförmig und weiß bis weißlich mit einer Bruchrille auf beiden Seiten.

Bei den 200 mg Tabletten ist auf jeder Seite T12 eingraviert.

Bei den 400 mg Tabletten ist auf jeder Seite T17 eingraviert.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hinweis: Carbamazepin wirkt gewöhnlich nicht bei Absencen (Petit mal) und myoklonischen Anfällen. Darüber hinaus ist darüber berichtet worden, dass es bei Patienten mit Absencen zur Verschlimmerung der Anfälle kommen könnte.

• Paroxysmaler Schmerz bei Trigeminus-Neuralgie.

• Zur Prophylaxe manisch-depressiver Psychosen bei Patienten, die auf eine Therapie mit Lithium nicht ansprechen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Zum Einnehmen.

Die Dosis sollte stufenweise erhöht werden und entsprechend den Bedürfnissen des einzelnen Patienten eingestellt werden.

Epilepsie (generalisierte tonisch-klonische und partielle Anfälle)

Erwachsene

Teril 200/400 mg sollte in mehreren Einzelgaben eingenommen werden.

Als Initialdosis werden 100-200 mg einmal oder zweimal täglich empfohlen. Die Dosis sollte schrittweise erhöht werden, bis ein optimales Ergebnis erreicht wird, oft auf 800-1200 mg täglich. In einigen Fällen können Dosierungen von 1600-2000 mg täglich erforderlich sein. Die Dosis sollte den Bedürfnissen jedes einzelnen Patienten angepasst werden. Es ist sinnvoll, die Plasmakonzentration von Carbamazepin zu kontrollieren, um die optimale Dosis festzulegen.

Ältere Patienten

Wie bei Erwachsenen, aber es wird eine niedrige Initialdosis empfohlen. Bei älteren Patienten sollte Carbamazepin auf Grund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Kinder

Unter 5 Jahren: nicht empfohlen

5-10 Jahre: Dosis von 400-600 mg täglich, d.h. 2-3mal eine 200 mg Tablette. Die Dosis kann zweimal täglich eingenommen werden.

10-15 Jahre: Dosis von 600-1000 mg täglich, d.h. 3-5mal eine 200 mg Tablette. Die Dosis kann zweimal täglich eingenommen werden.

Die Dosis sollte schrittweise erhöht werden, bis der Patient optimal eingestellt ist.

Die Dosis sollte den Bedürfnissen jedes einzelnen Patienten angepasst werden. Es ist zweckmäßig, die Plasmakonzentration von Carbamazepin zu kontrollieren, um die optimale Dosis festzulegen.

Trigeminus-Neuralgie

Die individuellen Dosierungsanforderungen können beträchtlich schwanken. Es wird eine niedrige Initialdosis empfohlen, bei einigen Patienten können jedoch bereits im frühen Behandlungsstadium hohe Dosen erforderlich sein.

Erwachsene

In der Regel ist eine tägliche Dosis von 600-800 mg in mehreren Einzelgaben ausreichend, um einen schmerzfreien Zustand aufrecht zu erhalten. Wenn eine Schmerzremission eintritt, kann die Dosis allmählich verringert werden. Wenn die Schmerzen nicht wieder auftreten, können die Teril Retardtabletten abgesetzt werden.

Ältere Patienten

Eine Initialdosis von 100 mg zweimal täglich wird empfohlen.

Die Dosis kann allmählich auf 1600 mg täglich in mehreren Einzelgaben erhöht werden, um ein zufriedenstellendes klinisches Ergebnis zu erzielen.

Zur Prophylaxe manisch-depressiver Psychosen bei Patienten, die auf eine Lithium-Therapie nicht ansprechen.

Die Initialdosis von 400 mg täglich in mehreren Einzelgaben kann schrittweise bis zur Kontrolle der Symptome oder bis eine Gesamtdosis von 1600 mg in Einzelgaben erreicht ist, erhöht werden.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 400-600 mg täglich, verabreicht in mehreren Einzelgaben.

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten ganz oder halbiert, vor, während oder zwischen den Mahlzeiten mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Die Tabletten sollten nicht gekaut werden.

4.3 Gegenanzeigen

Die Anwendung von Carbamazepin ist kontraindiziert bei Patienten:

• mit Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der Hilfsstoffe.

• mit bekannter Überempfindlichkeit gegen trizyklische Antidepressiva, wie Amitriptylin, Desipramin etc.

• die eine begleitende Behandlung mit Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) erhalten.

• mit Knochenmarkdepression in der Vorgeschichte.

• mit intermittierender Porphyrie in der Vorgeschichte.

• mit atrioventrikulären Erregungsleitungsstörungen.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Agranulozytose und aplastische Anämie wurden mit Carbamazepin in Verbindung gebracht. Da diese Erkrankungen jedoch sehr selten auftreten, ist eine sinnvolle Risikobewertung für Carbamazepin schwierig. Für Agranulozytose wurde das Gesamtrisiko bei der allgemeinen unbehandelten Bevölkerung auf 4,7 von 1 Million Personen pro Jahr geschätzt, und für aplastische Anämie auf 2 von 1 Million Personen pro Jahr.

Vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin sollte das Blutbild, die Thrombozytenzahl und die Blutserumbiochemie einschließlich Elektrolyte und Leberwerte kontrolliert werden. Das Blutbild sollte ebenfalls vor und periodisch während der Behandlung bestimmt werden. Die klinische Überwachung ist während der gesamten Behandlungsperiode von höchster Wichtigkeit.

Patienten und ihre Verwandten sollten darüber informiert werden, wie frühe toxische Zeichen und Symptome, die ein mögliches hämatologisches Problem oder dermatologische oder hepatische Reaktionen anzeigen, erkannt werden können. Beim Auftreten von Fieber, Halsentzündung, Hautausschlag, Geschwüren im Mund, Neigung zu blauen Flecken, punktförmigen oder kleinfleckigen Blutungen, sollte dem Patienten geraten werden, sofort den Arzt aufsuchen.

Ist die Zahl der weißen Blutzellen oder der Thrombozyten zu niedrig oder ging während der Behandlung zurück, sollten der Patient und das komplete Blutbild engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Beim Auftreten von schwerer, fortschreitender Leukopenie oder Leukopenie mit klinischer Manifestation wie z.B. Fieber oder Halsentzündung oder signifikanter Knochenmarkdepression, sollte die Behandlung jedoch abgebrochen werden.

Sollte das Absetzen von Carbamazepin erforderlich sein, sollten alternative Antiepileptika verschrieben werden.

Leberfunktionstests sollten ebenfalls vor der Behandlung und periodisch danach durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit Lebererkrankungen in der Vorgeschichte und bei älteren Patienten.

Bei Anzeichen und Symptomen für eine Leberfunktionsstörung sollte die Behandlung mit Carbamazepin vorübergehend eingestellt werden.

Einige Leberfunktionstests, insbesondere die Gamma-Glutamyl-Transferase, können bei Patienten, die Carbamazepin erhalten, erhöhte Werte ergeben. Dies ist wahrscheinlich auf eine Induktion hepatischer Enzyme zurückzuführen. Die Enzyminduktion kann auch zu geringfügigen Erhöhungen der alkalischen Phosphatase führen. Diese Steigerungen der Stoffwechselkapazität der Leber sind keine Indikation für ein Absetzen von Carbamazepin.

Schwere hepatische Reaktionen auf Carbamazepin treten sehr selten auf. Erste Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung sollten sofort untersucht und eine Behandlung mit Teril bis zum Ergebnis der Untersuchung ausgesetzt werden.

Leichte Hautreaktionen wie zum Beispiel einzelne makulare oder makulopapulöse Exantheme sind meist vorübergehend und nicht gefährlich. Sie klingen gewöhnlich innerhalb einiger Tage oder Wochen ab, entweder während der fortgeführten Behandlung oder nach Verringerung der Dosierung. Der Patient sollte jedoch engmaschig überwacht werden, und eine Verschlechterung des Hautausschlags oder der Begleitsymptome zeigen ein sofortiges Absetzen von Carbamazepin an.

Bei Anzeichen und Symptomen schwerer dermatologischer Reaktionen (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell’s Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse) sollte Teril sofort abgesetzt werden.

Carbamazepin kann Anfälle bei Patienten mit idiopathischer generalisierter Epilepsie auslösen oder verschärfen. Carbamazepin sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und abgesetzt werden, wenn paradoxe Reaktionen auftreten.

Ein abruptes Absetzen von Carbamazepin kann Anfälle auslösen.

Muss die Behandlung mit Teril plötzlich abgebrochen werden, sollte der Wechsel auf ein anderes Antiepileptikum, falls nötig, unter dem Schutz eines geeigneten Arzneimittels (z.B. Diazepam i.v., rektal; oder Phenytoin i.v.) erfolgen.

Bei Anwendung von Carbamazepin und Oxcarbazepin (Trileptal) kann es bei etwa 25 - 30% der Patienten zu einer Kreuzallergie kommen.

Bei Anwendung von Carbamazepin und Phenytoin kann es zu einer Kreuzallergie kommen. Einzelne Berichte über eine Beeinträchtigung der männlichen Fruchtbarkeit und/oder eine anormale Spermatogenese sind erfasst worden. Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht hergestellt.

Anwendung zusammen mit Östrogen und/oder Gestagen-Präparaten: Auf Grund der Induktion hepatischer Enzyme kann Carbamazepin zum Ausbleiben des therapeutischen Effekts von Östrogen und/oder Gestagen-haltigen Produkten führen. Dadurch kann es zum Versagen der Kontrazeption, zum Wiederauftreten von Symptomen oder zu Durchbruchblutungen oder Schmierblutungen kommen.

Patienten, die Carbamazepin einnehmen und eine orale Empfängnisverhütung brauchen, sollten Präparate erhalten, die mindestens 50 µg Östrogen enthalten oder es sollte eine alternative, nicht-hormonelle Methode der Schwangerschaftsverhütung in Betracht gezogen werden.

Obwohl kein direkter Zusammenhang zwischen Carbamazepindosis und -plasmaspiegeln von Carbamazepin und zwischen Plasmaspiegeln und der klinischen Wirksamkeit oder Verträglichkeit besteht, kann eine Überwachung der Plasmaspiegel unter folgenden Umständen sinnvoll sein: eine dramatische Zunahme der Anfallshäufigkeit (Kontrolle der Patienten-Compliance); während der Schwangerschaft; bei der Behandlung von Kindern oder Jugendlichen; bei vermuteten Resorptionsstörungen; bei vermuteter Toxizität, wenn mehr als ein Arzneimittel angewendet wird (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Es gab einige wenige Fälle von Anfällen und/oder Atemdepressionen bei Neugeborenen in Verbindung mit der Einnahme von Carbamazepin und gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika durch die Mutter. Es wurde auch von einigen Fällen berichtet, in denen es in Verbindung mit der Anwendung von Carbamazepin durch die Mutter bei Neugeborenen zu Erbrechen, Diarrhoe und/oder reduzierter Nahrungsaufnahme kam. Diese Reaktionen können ein neonatales Abstinenzsyndrom darstellen.

Carbamazepin sollte nicht zusammen mit Voriconazol angewendet werden, da die Induktion von Leberenzymen zu verminderter Wirksamkeit und Therapieversagen von Voriconazol führen kann.

Vorsichtsmaßnahmen

Carbamazepin sollte bei Patienten mit Herz-, Leber- oder Nierenschäden sowie hämatologischen Nebenwirkungen auf andere Arzneimittel in der Vorgeschichte oder bei unterbrochener Therapie mit Carbamazepin nur nach einer kritischen Risiko-Nutzen-Einschätzung und unter engmaschiger Kontrolle angewendet werden. Eine zu Beginn der Behandlung und in periodischen Abständen durchgeführte komplette Urinanalyse und die Bestimmung der Blut-Harnstoff-Stickstoffwerte werden empfohlen.

Eine erhöhte Toxizität kann bei Abbruch der Behandlung oder Reduzierung der Carbamazepindosis auftreten.

Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck sollten hinsichtlich möglicher Risiken im Zusammenhang mit der geringen anticholinergischen Wirkung von Carbamazepin gewarnt und beraten werden.

Durch hohe Carbamazepindosen können latente Psychosen aktiviert werden, bei älteren Patienten können Unruhe oder Verwirrtheit auftreten.

Die Patienten sollten sich während der Carbamazepin-Therapie wegen einer möglichen Photosensibilität nicht übermäßig dem Sonnenlicht aussetzen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkstoffe, die die Carbamazepin-Plasmaspiegel erhöhen können:

Einige Arzneimittel können den Carbamazepin-Plasmaspiegel erhöhen. Hierzu gehören: Isoniazid, Calcium-Antagonisten (Verapamil, Diltiazem), Dextropropoxyphen, Viloxazin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (z.B. Fluoxetin, Fluvoxamin) Cimetidin, Acetazolamid, Danazol, möglicherweise Desipramin und Nicotinamid (nur bei Erwachsenen und in hohen Dosen), Nefazodon, Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin), Azol Antimykotika (z.B. Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol), Terfenadin, Loratadin, Protease-Hemmer zur HIV-Behandlung (z.B. Ritonavir). Da erhöhte Carbamazepin-Spiegel zu Symptomen der Überdosierung führen können (z.B. Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Doppeltsehen), sollte die Carbamazepin-Dosis entsprechend angepasst und/oder die Plasmaspiegel beobachtet werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Carbamazepin-Serumkonzentrationen erhöhen.

Wirkstoffe, die Teril-Plasma-Spiegel verringern können:

Carbamazepin-Plasmaspiegel können durch Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Theophyllin, Rifampicin, Cisplatin oder Doxorubicin vermindert werden, und obwohl die Daten teilweise widersprüchlich sind, möglicherweise auch durch Clonazepam oder Valproinsäure, Oxcarbazepin. Mefloquin kann der anti-epileptischen Wirkung von Carbamazepin entgegenwirken.

Valproinsäure, Valpromid und Primidon können den Grad der Metabolisierung von Carbamazepin zum aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-Epoxid erhöhen.

Isotretinoin verändert unvorhersehbar die Bioverfügbarkeit und/oder die Clearance von Carbamazepin und Carbamazepin-10,11-Epoxid; die Carbamazepin-Plasmaspiegel sollten überwacht werden.

Die Serumspiegel von Carbamazepin können bei gleichzeitiger Anwendung des pflanzlichen Arzneimittels Johanniskraut (Hypericum perforatum) reduziert werden.

Die Wirkung von Teril auf Plasmaspiegel gleichzeitig eingenommener Wirkstoffe:

Die Leberenzyminduktion durch Carbamazepin kann zu einer verstärkten Metabolisierung und verminderten Wirksamkeit von anderen Wirkstoffen führen, die in der Leber metabolisiert werden. Hierzu gehören: Levothyroxin, Clobazam, Clonazepam, Ethosuximid, Primidon, Valproinsäure, Alprazolam, Kortikosteroide, Ciclosporin, Digoxin, Doxycyclin, Dihydropyridin-Calcium-Kanal-Blocker (z.B. Felodipin, Nifedipin, Nilvadipin), Protease-Hemmer (z.B. Indinavir, Saquinavir, Ritonavir), Haloperidol, Imipramin, Methadon, Tramadol, hormonale Kontrazeptiva (alternative kontrazeptive Methoden sollten in Erwägung gezogen werden, siehe Abschnitt 4.4), Gestrinon, Tibolon, Toremifen, Theophyllin, Warfarin, Lamotrigin, Tiagabin, Topiramat, trizyklische Antidepressiva, Clozapin, Oxcarbazapin, Olanzapin, Itraconazole, Voriconazol, Risperidon und Nefazodon.

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin zu erhöhten und verminderten Phenytoin-Plasmaspiegeln führen kann und in seltenen Fällen zu erhöhten Mephenytoin-Plasmaspiegel.

Carbamazepin kann die Wirkung von Antikoagulantien vermindern.

Kombinationen, die zu berücksichtigen sind:

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Paracetamol kann die Bioverfügbarkeit von Paracetamol/Acetaminophen verringern.

Bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin und Isoniazid wurde über eine Erhöhung der Lebertoxizität von Isoniazid berichtet.

Patientinnen, die Arzneimittel zur Empfängnisverhütung einnehmen, sollten eine Formulierung erhalten, die mehr als 50 mg Östrogen enthält oder es sollten alternative, nichthormonale Verhütungsmethoden empfohlen werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Lithium kam es zu neurotoxischen Reaktionen kommen.

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Metoclopramid oder stärkeren Tranquilizern z.B. Haloperidol, Thioridazin kann das Auftreten neurologischer Nebenwirkungen begünstigen.

Da Carbamazepin strukturverwandt mit trizyklischen Antidepressiva ist, wird die Anwendung von Teril in Kombination mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAOHs) nicht empfohlen. Bevor Teril angewendet wird, sollten MAOHs für mindestens zwei Wochen oder länger abgesetzt werden, wenn es die klinische Situation erlaubt.

Die Anwendung von Carbamazepin und einigen Diuretika wie Furosemid, kann zu einer symptomatischen Hyponatriämie führen.

Carbamazepin kann die Wirksamkeit von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien (z.B. Pancuronium) antagonisieren; die Dosierung dieser Arzneimittel muss gegebenenfalls erhöht werden und die Patienten sollten auf eine erwartete raschere Aufhebung der neuromuskulären Blockade hin eng überwacht werden.

Carbamazepin kann, wie andere psychoaktive Wirkstoffe, die Alkoholtoleranz der Patienten vermindern. Es wird deshalb geraten, dass die Patienten während der Behandlung keinen Alkohol trinken.

Bei Kombinationstherapie mit anderen antikonvulsiven Arzneimitteln wie Phenobarbital, wurde über Veränderungen der Schilddrüsenfunktion berichtet.

Von Felbamat wurde berichtet, dass es die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin senkt und die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-Epoxid erhöht. Carbamazepin kann auch die Clearance von Felbamat erhöhen und damit potenziell die Felbamat-Plasmakonzentrationen reduzieren. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht eindeutig.

In der Literatur gibt es Hinweiseauf ein erhöhtes Risiko der Entwicklung eines Stevens-Johnson-Syndrom, wenn Carbamazepin zusammen mit Neuroleptika gegeben wird.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Genauere Informationen zur Reproduktionstoxizität siehe Abschnitt 5.3 (Präklinische Daten zur Sicherheit)

Schwangerschaft

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte Carbamazepin, wann immer möglich, als Monotherapie verabreicht werden.

Wird eine Frau, die Carbamazepin erhält, schwanger oder wird die Anwendung von Carbamazepin während einer Schwangerschaft erforderlich, sind die Notwendigkeit der Kontrolle der Anfälle der Mutter gegen das mögliche Risiko des Feten sorgfältig abzuwägen. Dies ist während der ersten drei Schwangerschaftsmonate besonders wichtig. Die niedrigste wirksame Dosis sollte verabreicht werden, und die Plasmaspiegel sind zu kontrollieren.

Auf keinen Fall sollte die Behandlung abgebrochen werden, ohne den Rat eines Arztes einzuholen, da epileptische Anfälle dem ungeborenen Kind schaden könnten.

In Verbindung mit Carbamazepin wurde über Entwicklungsstörungen und Fehlbildungen, einschließlich Spina bifida berichtet. Es ist jedoch bekannt, dass auch bei Kindern von Müttern mit unbehandelter Epilepsie vermehrt Entwicklungsstörungen auftreten und es bisher nicht erwiesen, dass die alleinige Gabe von Carbamazepin das Risiko weiter erhöht. Die Patientinnen sollten über die Möglichkeit eines erhöhten Risikos von Fehlbildungen informiert werden und es sollte ihnen die Möglichkeit eines pränatalen Screening gegeben werden.

Antiepileptika können zu einem Folsäuremangel führen, der zur Entstehung von Missbildungen beitragen kann. Die Ergänzung von Folsäure wird vor und während der Schwangerschaft empfohlen.

Bei Neugeborenen wurde über Blutungsstörungen berichtet, die durch Antiepileptika ausgelöst wurden. Als Vorsichtsmaßnahme sollte Vitamin K₁in den letzten Wochen der Schwangerschaft und an das Neugeborene verabreicht werden.

Stillzeit

Carbamazepin und sein Hauptmetabolit, Carbamazepin-Epoxid, sind beide in Konzentrationen von 25-60% der gesamten Plasmakonzentration in der Muttermilch zu finden. Das Stillen ist nicht kontraindiziert, da die Menge an Wirkstoff, die von dem gestillten Kind aufgenommen wird, zu gering ist (maximal 10 %), um unerwünschte Nebenwirkungen auszulösen. Trotzdem sollte, wie bei allen Arzneistoffen, der Nutzen des Stillens gegen die geringe Möglichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen beim Säugling abgewogen werden. Wenn beim Säugling eine unzureichende Gewichtszunahme oder Zeichen einer Sedierung festgestellt werden, sollte abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Das Reaktionsvermögen der Patienten kann beeinträchtigt sein, insbesondere in den frühen Behandlungsstadien. Die Patienten sollten vor möglichen Gefahren beim Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen gewarnt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen können zu Beginn der Behandlung auftreten, oder wenn die Initialdosis zu hoch ist. Diese Wirkungen sind im Allgemeinen vorübergehend und schließen Schwindel, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwanken, Übelkeit und Erbrechen ein. Die schwersten Nebenwirkungen wurden im blutbildenden System, der Haut und dem kardiovaskulären System beobachtet.

Einschätzung der Häufigkeit: sehr häufig >10%, häufig >1% bis <10%, gelegentlich >0,1% bis <1%, selten >0,01% bis <0,1%, sehr selten <0,01%

Zentralnervensystem:

Neurologisch: Sehr häufig: Schwindel, Ataxie, Schläfrigkeit, Müdigkeit.

Häufig: Kopfschmerzen, Doppeltsehen, Akkommodationsstörungen (verschwommenes Sehen).

Gelegentlich: Abnorme unwillkürliche Bewegungen (Tremor, Asterixis, Dystonie, Ticks), Nystagmus.

Selten: Orofaziale Dyskinesie, Störungen der Augenbewegung, Sprechstörungen (z.B. Dysarthrie oder undeutliches Sprechen), choreoathetotische Störungen, periphere Neuritis, Parästhesien, Muskelschwäche und paretische Symptome. Von Fällen eines neuroleptischen malignen Syndroms wurde berichtet. Ob Carbamazepin bei der Auslösung oder Entwicklung eines neuromalignen Syndroms, insbesondere in Verbindung mit Neuroleptika ursächlich beteiligt ist, ist unklar.

Psyche:Selten: Halluzinationen (visuell oder akustisch), Depressionen, Appetitlosigkeit, Ruhelosigkeit, aggressives Verhalten, Erregung, Verwirrung.

Sehr selten: Aktivierung einer Psychose.

Haut und Hautanhangsgebilde:

Sehr häufig: Allergische Hautreaktionen, Urtikaria (zum Teil schwer).

Gelegentlich: Exfoliative Dermatitis und Erythrodermie, systemischer Lupus erythematodes-ähnliche Symptome, Pruritus.

Sehr selten: Stevens-Johnson Syndrom, Epidermolysis acuta toxica, Photosensibilität, Erythema multiforme et nodosum, Veränderungen der Hautpigmentierung, Purpura, Akne, Schwitzen, Haarausfall.

Sehr selten wurden Fälle von Hirsutismus beobachtet, aber es gibt keinen eindeutigen kausalen Zusammenhang.

Blut:

Sehr häufig: Leukopenie.

Häufig: Eosinophilie, Thrombozytopenie.

Selten: Leukozytose, Lymphadenopathie, Folsäuremangel.

Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, isolierte Aplasie der Erythropose, megaloblastische Anämie, akute intermittierende Porphyrie, Retikulozytose, und möglicherweise hämolytische Anämie.

Einige Daten weisen darauf hin, das Carbamazepin die Plasmaspiegel von Vitamin B12 senken und die Plasmaspiegel von Homocystein erhöhen kann.

Leber:

Sehr häufig: Erhöhte Gamma-Transferase (aufgrund der Induktion der Leberenzyme), normalerweise klinisch nicht relevant.

Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase,

Gelegentlich: erhöhte Transaminasen.

Selten: Hepatitis vom cholestatischen, parenchymalen (hepato-zellulären) oder gemischten Typ, Gelbsucht.

Sehr selten: Granulomatöse Hepatitis, Leberversagen.

Gastrointestinal-Trakt:

Sehr häufig: Übelkeit, Erbechen.

Häufig: Mundtrockenheit, bei Zäpfchen können rektale Reizungen auftreten.

Gelegentlich: Diarrhoe oder Obstipation.

Selten: Bauchschmerz, Kolitis.

Sehr selten: Glossitis, Stomatitis, Pankreatitis.

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Selten: eine verzögerte, mehrere Organe betreffende Überempfindlichkeitsstörung (vom Typ Serumerkrankheit) mit Fieber, Hautausschlag, Vaskulitis, Lymphknotenerkrankung, Lymphom-ähnliche Störungen, Gelenkschmerz, Leukopenie, Eosinophilie, Milz-Leberschwellung und abnorme Leberfunktionstests, die in verschiedenen Kombinationen auftreten. Andere Organe können auch betroffen sein (z.B. Lungen, Nieren, Bauchspeicheldrüse, Herzmuskel, Kolon).

Sehr selten: Aseptische Hirnhautentzündung mit Myoklonus und peripherer Eosinophilie, anaphylaktische Reaktionen. Die Behandlung muss bei Auftreten dieser Überempfindlichkeitsreaktionen sofort abgebrochen werden.

Herz- und Kreislaufsystem:

Selten: Erregungsleitungsstörungen, Hypertonie oder Hypotonie.

Sehr selten: Bradykardie, Arrhythmien, AV-Block mit Synkope, Kollaps, dekompensierte Herzinsuffizienz, Verschlechterung von koronaren Herzerkrankungen, Thrombophlebitis, Thromboembolie.

Endokrines System und Stoffwechsel: Häufig: Hyponatriämie, Flüssigkeitsretention, Ödem, Gewichtszunahme und verminderte Plasmaosmolarität aufgrund einer antidiuretisches-Hormon(ADH)-ähnlichen Wirkung. Dieses führt in seltenen Fällen zu Wasserintoxikation verbunden mit Lethargie, Erbrechen, Kopfschmerzen, mentaler Verwirrung, neurologischen Störungen.

Sehr selten:

- Erhöhung des Prolaktins mit oder ohne klinische Symptome wie z.B. Gynäkomastie oder Galaktorrhoe. Verminderte männliche Fertilität und/oder Störung der Spermatogenese.

- Abnorme Schilddrüsenfunktionstests: verminderte Schilddrüsenhormone (L-Thyroxine) (FT₄, T₄, T₃) und erhöhtes TSH, im Allgemeinen ohne klinische Manifestation.

- Störungen des Knochenstoffwechsels (Verminderung des Plasma-Calciums und 25-OH-Cholecalciferols), die zu einer Osteomalazie führen.

- Erhöhte Cholesterinspiegel, einschließlich HDL-Cholesterin und Triglyceride.

Urogenitales System:

Sehr selten: interstitielle Nephritis und Niereninsuffizienz. Nierenfunktionsstörung einschließlich Albuminurie, Hämaturie, Oligurie und erhöhtem Blut-Harnstoff-Stickstoff/Azotämie, Miktionsfrequenz, Harnstauung, sexuelle Störungen/Impotenz.

Sinnesorgane:

Sehr selten: Störungen des Geschmackssinns, Linsentrübung, Konjunktivitis, Tinnitus, Hyperakusis, Hypoakusis, veränderte Tonwahrnehmung.

Bewegungsapparat:

Sehr selten: Arthralgie, Muskelschmerzen oder –krämpfe. Es ist möglich, dass Carbamazepin zu einer Verschlechterung der multiplen Sklerose führt.

Atmungsorgane:

Sehr selten: Pulmonale Hypersensitivität charakterisiert durch Fieber, Dyspnoe, Pneumonitis oder Pneumonie.

4.9 Überdosierung

Zeichen und Symptome

Ein spezifisches Antidot für Überdosierungen von Carbamazepin gibt es nicht. Die vorliegenden Zeichen und Symptome von Überdosierungen schließen das Zentralnervensystem, das Herzkreislaufsystem oder das Respirationssystem ein.

Zentralnervensystem:ZNS-Depression, Desorientiertheit, Somnolenz, Erregung, Halluzinationen, Koma; verschwommenes Sehen, undeutliches Sprechen, Dysarthrie, Nystagmus, Ataxie, Dyskinesie, zu Beginn gesteigerte Reflexe, später abgeschwächte Reflexe; Krämpfe, psychomotorische Störungen, Muskelkrampf, Hypothermie, Mydriasis.

Atmungsorgane:Respiratorische Depression, pulmonales Ödem.

Herz- und Kreislaufsystem:Tachykardie, Blutdruckschwankungen (Hypotonie und manchmal Hypertonie), Erregungsleitungsstörungen mit Erweiterung des QRS-Komplexes; Synkope in Verbindung mit Herzstillstand.

Gastrointestinal-Trakt:Erbechen, verspätete Magenentleerung, verminderte Darmmotilität.

Nierenfunktion:Harnstauung, Oligurie oder Anurie; Flüssigkeitsretention, Wasserintoxikation aufgrund einer ADH-ähnlichen Wirkung von Carbamazepin.

Laborwerte:Hyponatriämie, möglicherweise metabolische Azidose, möglicherweise Hyperglykämie, erhöhte Muskelkreatininphosphokinase.

Behandlung

Es gibt kein spezielles Gegenmittel.

Die Behandlung der Symptome einer Überdosierung ist von der Verfassung des Patienten abhängig. Dies schließt die Aufnahme in ein Krankenhaus ein. Bestimmung des Plasmaspiegels zur Bestätigung einer Carbamazepin-Vergiftung und zur Feststellung des Grads der Überdosierung ein. Entleerung des Magens, Magenspülung und Verabreichung von Aktivkohle. Eine verzögerte Entleerung des Magens kann eine verzögerte Resorption zur Folge haben, die zu einem Rückfall während der Erholung von der Intoxikation führt. Unterstützende medizinische Versorgung in einer Intensivstation mit Kontrolle der Herzfunktion und sorgfältige Wiederherstellung des Elektrolytgleichgewichtes, falls notwendig.

Besondere Empfehlungen:

Hypotonie:Verabreichung von Dopamin oder Dobutamin i.v.

Herzrrhythmusstörungen: individuelle Behandlung.

Krämpfe:Verabreichung eines Benzodiazepins (z.B. Diazepam) oder anderer Antikonvulsiva, z.B. Phenobarbital (mit Vorsicht aufgrund einer erhöhten Atemdepression) oder Paraldehyd.

Hyponatriämie (Wasserintoxikation):Einschränkung der Flüssigkeitszufuhr und langsame vorsichtige i.v.-Infusion von NaCl 0,9%. Diese Maßnahmen können zur Verhütung eines Hirnschadens nützlich sein.

Hämoperfusion mit Aktivkohle wurde empfohlen. Forcierte Diurese, Hämo- und Peritonealdialyse wurden als nichtwirksam beschrieben.

Ein Rückfall und Verschlimmerung der Symptome am 2. und 3. Tag nach der Überdosierung aufgrund einer verspäteten Absorption sollte verhindert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: N03A F01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika

Carbamazepin ist ein Dibenzoazepin-Derivat mit antiepileptischen, neurotropen und psychotropen Eigenschaften. Es wird angenommen, dass es den Cyclo-AMP vermittelten Calcium-Einstrom, verbunden mit einer Transmitter-Freisetzung blockiert, und es ist bekannt als Adenosinrezeptor-Antagonist: Jede dieser Wirkungen kann zu der antiepileptischen Wirkung beitragen. Tierversuche haben gezeigt, dass es inhibitorische Wirkungen auf die Hippocampus-Entladung hat und es hemmt ebenso die retikulo-thalamischen und thalamocorticalen Prozesse, die bei tonisch-klonischen Anfällen eine Rolle spielen. Antiepileptika besitzen membran-stabilisierende Eigenschaften, die sich in der neurogenen Schmerzlinderung als nützlich erwiesen haben, insbesondere bei Vorliegen eines stechenden Schmerzes, wie bei einer Trigeminus-Neuralgie.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Carbamazepin wird fast vollständig resorbiert, aber die Resorptionsrate ist langsam und kann zwischen den Patienten schwanken. Die maximalen Plasmakonzentrationen des unveränderten Wirkstoffes werden innerhalb von 24 Stunden erreicht. Es wurde gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Carbamazepin zwischen 85-100 % liegt und von der Nahrungsaufnahme unabhängig ist. Die Plasmaproteinbindung von Carbamazepin liegt zwischen 70 und 80% .

Verteilung

Die Konzentration von unverändertem Wirkstoff in der Zerebrospinalflüssigkeit und im Speichel entspricht dem ungebundenen Teil im Plasma dar, d.h. 20-30 % der Gesamt-Plasmakonzentration. In der Muttermilch beträgt die Konzentration 25-60 % der Gesamt-Plasmakonzentration. Carbamazepin durchdringt die Plazentaschranke. Das Verteilungsvolumen wird mit Werten zwischen 0,8-1,5 l/kg angegeben.

Metabolismus

Carbamazepin wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich über oxidative Reaktionswege. Nur der Metabolit Carbamazepin-Epoxid ist pharmakologisch wirksam. Dies kann bis zu 30 % der zirkulierenden wirksamen Substanz aus dem ursprünglichen Carbamazepin ausmachen.

Das inaktive 10,11-diol stellt den letzten Schritt der Carbamazepin-Biotransformation dar.

Ausscheidung

Nur ca. 1 % der verabreichten Dosis wird im Urin in unveränderter Form ausgeschieden. Der Hauptteil wird fast vollständig in Form der Metabolite in den Urin ausgeschieden. Ein geringerer Teil wird über die Faeces ausgeschieden.

Nach Einzelgaben beträgt die Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Wirkstoffes im Plasma im Durchschnitt annähernd 36 Stunden, wohingehen die Halbwertszeit nach wiederholter Verabreichung, in Abhängigkeit von der Dauer der Anwendung, im Durchschnitt 16-24 Stunden beträgt. Bei Patienten, die begleitend eine Medikation anderer enzym-induzierender Substanzen wie Phenytoin, Phenobarbital erhielten, wurde im Durchschnitt eine Halbwertszeit von 9-10 Stunden beobachtet.

Patienten mit Nierenschädigung

Carbamazepin sollte bei Patienten mit Nierenschädigung mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Leberschädigung

Bei fortgeschrittenen Lebererkrankungen kann der Carbamazepinmetabolismus gestört sein.

Zusätzliche Angaben von klinischer Bedeutung

Die Pharmakokinetik von Carbamazepin ist bei älteren Patienten unverändert, aber der Metabolismus kann durch Leberfunktionsstörungen beeinflusst werden. Bei Kindern kann die relativ hohe Metabolisierungsrate des Wirkstoffs höhere Dosen Carbamazepin erfordern (in mg/kg KG), um therapeutische Konzentrationen zu erhalten.

Aufgrund der Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung von Carbamazepin kommt es zu einer wesentlichen Verminderung der Carbamazepin-Konzentrationsschwankungen zwischen den Dosen. Die Verträglichkeit und die Anfallskontrolle kann daher bei Epilepsiepatienten verbessert werden. Die Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung sollten bei Patienten in Betracht gezogen werden, die hohe Dosen erhalten und bei denen die Nebenwirkungen wie Doppeltsehen, Übelkeit, Schwindel und Müdigkeit in Schüben verlaufen. Das Dosierungsschema kann hier vielleicht reduziert werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In-vitro- und in-vivo-Mutagenitätsuntersuchungen mit Carbamazepin ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential. Eine Karzinogenitätsstudie an Ratten über 2 Jahre zeigte eine erhöhte Inzidenz von Hepatomen bei Ratten. Es gibt jedoch keinen Nachweis vor, dass diese Beobachtungen für die therapeutische Anwendung von Carbamazepin beim Menschen von Bedeutung sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Lactose-Monohydrat; Mikrokristalline Cellulose; Poly[ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-(2-trimethylammonioethyl)methacrylatchlorid](1:2:0.1); Maisstärke; Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz; Diethylphthalat; Magnesiumstearat.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

HDPE-Flasche: Nicht über 30 °C lagern. Das Behältnis fest verschlossen halten.

Blister: Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

56 oder 100 Retardtabletten in einer HDPE-Flasche mit einem kindergesicherten Polypropylenverschluss und einem Baumwollwattebausch.

20, 50, 56, 100 und 200 Retardtabletten in Blistern in Aluminium und PVC/Aclar-Blistern verpackt.

6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Taro Pharmaceuticals (UK) Limited

First Floor

Prince of Wales House

3 Bluecoats Avenue

Hertford SG14 1PB

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Teril 200 mg 45357.00.00

Teril 400 mg 45357.01.00

9. DATUM DER ERSTZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

28.04.2004

10. STAND DER INFORMATION

November 2004

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig