Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 95282.00.00

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tetrabenazin-neuraxpharm 12,5 mg Tabletten Tetrabenazin-neuraxpharm 25 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Tetrabenazin-neuraxpharm 12,5 mg Tabletten Jede Tablette enthält 12,5 mg Tetrabenazin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 42,75 mg Lactose.

Tetrabenazin-neuraxpharm 25 mg Tabletten Jede Tablette enthält 25 mg Tetrabenazin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 85,30 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Tetrabenazin-neuraxpharm 12,5 mg Tabletten

Weiße bis grauweiße, runde, flache, nicht überzogene Tablette mit abgeschrägten Kanten. Eine Seite ist mit der Prägung „1“ versehen, die andere Seite der Tablette ist glatt. Die Tablette hat einen Durchmesser von 5 mm und eine Höhe von 2,3 mm bis 2,7 mm.

Tetrabenazin-neuraxpharm 25 mg Tabletten

Gelbe, runde, flache, nicht überzogene Tablette mit abgeschrägten Kanten. Eine Seite ist mit der Prägung „179“ versehen, auf einer Seite der Tablette ist eine Bruchkerbe. Die Tablette hat einen Durchmesser von 7 mm und eine Höhe von 2,3 mm bis 2,7 mm.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Tetrabenazin-neuraxpharm ist für die Behandlung hyperkinetischer Bewegungsstörungen bei Chorea Huntington angezeigt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Chorea Huntington

Dosierung und Anwendung sind bei jedem Patienten individuell festzulegen, daher können nur allgemeine Richtwerte angegeben werden.

Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 12,5 mg ein- bis dreimal täglich. Die Dosis kann alle drei bis vier Tage um jeweils 12,5 mg erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist oder Unverträglichkeitserscheinungen (Sedierung, Parkinsonismus, Depression) auftreten.

Die maximale Tagesdosis beträgt 200 mg.

Falls sich unter der Einnahme der maximalen Tagesdosis nach sieben Tagen keine Besserung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass das Arzneimittel für den Patienten von Nutzen ist, selbst wenn die Dosis erhöht oder die Behandlungsdauer verlängert wird.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, jedoch wurde Tetrabenazin in der Standarddosierung bei älteren Patienten angewendet, ohne dass nachteilige Wirkungen erkennbar waren. Parkinson-artige Nebenwirkungen sind bei diesen Patienten recht häufig und könnten dosislimitierend sein.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern wurden keine adäquaten kontrollierten Studien durchgefuhrt. Die Behandlung von Kindern wird nicht empfohlen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter und mittel schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Halbierung der Anfangsdosis und eine langsamere Aufdosierung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt; daher ist bei diesen Patienten erhöhte Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit NierenfunktionsstÖrune

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine Studien durchgefuhrt. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Art der Anwendung

Die Tabletten sind zum Einnehmen bestimmt. Die Therapie sollte von einem in der Behandlung von hyperkinetischen Störungen erfahrenen Arzt überwacht werden.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Tetrabenazin kann die Wirkung von Reserpin hemmen. Deshalb dürfen diese Substanzen nicht gleichzeitig eingenommen werden.

-    Anwendung von Monoaminoxidase (MAO)-Hemmem

-    Vorliegen eines hypokinetisch-rigiden Syndroms (Parkinsonismus)

-    Unbehandelte oder unzureichend behandelte Depression. Patienten, die akut suizidgefahrdet sind.

-    Stillzeit

-    Phäochromozytom

-    Prolaktin-abhängige Tumoren, z.B. Hypophysen- oder Mammatumoren

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die adäquate Dosierung von Tetrabenazin für jeden Patienten sollte durch Titration ermittelt werden.

In-vitro- und /«-v/vo-Studien haben gezeigt, dass die Tetrabenazin-Metaboüten a-HTBZ und ß-HTBZ Substrate für CYP2D6 sind (siehe Abschnitt 5.2). Die für einen Patienten erforderliche Dosis kann daher von seinem Metabolisierer-Status für CYP2D6 sowie von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die als starke CYP2D6-Inhibitoren gelten, beeinflusst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Erstverordnung sollte die Dosis von Tetrabenazin langsam über mehrere Wochen auftitriert werden, um eine Dosis zu Anden, die sowohl die Chorea-Symptome mindert als auch gut vertragen wird. Falls die Nebenwirkungen nicht abklingen oder schwächer werden, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Tetrabenazin in Erwägung gezogen werden.

Nach Erreichen einer stabilen Erhaltungsdosis sollte die Behandlung in regelmäßigen Abständen vor dem Hintergrund der zugrundeliegenden Erkrankung und gleichzeitig eingenommener Arzneimittel überprüft werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es ist bekannt, dass dosisabhängige Nebenwirkungen wie Sedierung, Depression und ein hypokinetisch-rigides Syndrom (Parkinsonismus) aufireten können, ln einem solchen Fall sollte die Dosis reduziert und ein Abbruch der Behandlung mit Tetrabenazin erwogen werden, falls die Nebenwirkungen nicht abklingen.

Tetrabenazin sollte bei Patienten mit Leberftmktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Depression

Tetrabenazin kann Depressionen hervorrufen oder bestehende Depressionen verstärken. Es sind Fälle aufgetreten, bei denen Patienten unter Einnahme von Tetrabenazin suizidale Gedanken entwickelt und suizidales Verhalten gezeigt haben. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit Depressionen, Suizidversuchen oder Suizidgedanken in der Anamnese geboten.

Falls Depressionen oder Suizidgedanken aufireten, kann dies möglicherweise durch Reduktion der Tetrabenazindosis und/oder das Einleiten einer Therapie mit Antidepressiva kontrolliert werden. Bei ausgeprägten oder andauernden Depressionen oder Suizidgedanken sollten ein Abbruch der Behandlung mit Tetrabenazin und das Einleiten einer antidepressiven Therapie erwogen werden.

Die gleichzeitige Einnahme von MAO-Hemmem ist kontraindiziert. Um potenziell emsthafte Wechselwirkungen zu vermeiden, sollte die Behandlung mit einem solchen Arzneimittel 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit Tetrabenazin beendet und frühestens 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Tetrabenazin wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.3,4.5 und 4.8).

Malignes Neuroleptisches Svndrom

Das Maligne Neuroleptische Syndrom (MNS) ist eine seltene Komplikation bei der Behandlung mit Tetrabenazin.

Es tritt meist zu Beginn der Behandlung, nach einer Dosisänderung oder nach einer längeren Behandlung auf und wurde auch nach einem abrupten Absetzen des Arzneimittels beschrieben.

Die wichtigsten Symptome dieser Erkrankung sind psychische Veränderungen, Steifheit, Hyperthermie, vegetative Dysfunktion (Schwitzen und Blutdruckschwankungen) und erhöhte Kreatininphosphokinase-Spiegel.

Wird ein Malignes Neuroleptisches Syndrom vermutet, ist Tetrabenazin sofort abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

QIc

Tetrabenazin verursacht eine leichte Erhöhung (bis zu 8 msec) des korrigierten QT-Intervalls. Tetrabenazin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern, und bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom und kardialen Arrhythmien in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.5).

Tetrabenazin-neuraxpharm enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Tetrabenazin-neuraxpharm darf nicht zusammen mit Reserpin oder MAO-Hemmem angewendet werden.

Levodopa sollte während einer Behandlung mit Tetrabenazin mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von trizyklischen Antidepressiva, Alkohol, Opioiden, Betablockern, Antihypertensiva, Hypnotika und Neuroleptika wird nicht empfohlen.

In vivo wurden mit Tetrabenazin keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgefuhrt, und die metabolisierenden Enzyme sind teilweise nicht bekannt. In vitro Studien deuten daraufhin, dass Tetrabenazin möglicherweise ein CYP2D6-Inhibitor ist und daher die Plasmakonzentration von Arzneimitteln, die über CYP2D6 abgebaut werden, erhöhen kann.

CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Fluoxetin, Paroxetin, Terbinafm, Moclobemid und Chinidin) können die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten Dihydrotetrabenazin erhöhen, weswegen eine gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht erfolgen sollte. Eine Reduktion der Tetrabenazin-Dosis kann erforderlich sein.

Tetrabenazin sollte mit Vorsicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, einschließlich Antipsychotika (z. B. Chlorpromazin, Thioridazin), Antibiotika (z. B. Gatifloxacin, Moxifloxacin) und Klasse LA und Klasse III Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Procainamid, Amiodaron, Sotalol).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Tetrabenazin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Tetrabenazin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn keine andere Behandlung möglich ist. Die Wirkung von Tetrabenazin auf Wehen und den Geburtsvorgang ist nicht bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tetrabenazin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko fiir das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Tetrabenazin ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ist eine Behandlung mit Tetrabenazin erforderlich, muss abgestillt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien mit Tetrabenazin erbrachten keinen Nachweis einer Auswirkung auf Schwangerschaft oder Überleben in utero. Die Zyklen der Weibchen waren verlängert und eine Verzögerung der Fertilität wurde beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten daraufhingewiesen werden, dass Tetrabenazin Benommenheit verursachen und deshalb ihr Leistungsvermögen bei Tätigkeiten, die hohe Aufmerksamkeit erfordern (Verkehrstüchtigkeit, Bedienen von Maschinen usw.), in unterschiedlichem Maße, je nach Dosis und individueller Empfindlichkeit, beeinträchtigen kann.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (>1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Psychiatrische Erkrankungen	Sehr häufig	Depression
	Häufig	Angst, Insomnie, Verwirrtheit
	Nicht bekannt	Desorientiertheit, Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Benommenheit (bei höheren Dosierungen), Parkinson-ähnliches Syndrom (bei höheren Dosierungen)
	Gelegentlich	Bewusstseinsstörungen
	Selten	Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS) (siehe Abschnitt 4.4)
	Nicht bekannt	Ataxie, Akathisie, Dystonie, Schwindel, Amnesie
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hypotonie
	Nicht bekannt	Bradykardie, epigastrische Schmerzen, Mundtrockenheit
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Dysphagie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gelegentlich	Schwere extrapyramidale Symptome einschließlich Muskelrigidität, autonome Dysfunktion
	Sehr selten	Schädigung der Skelettmuskulatur
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort	Gelegentlich	Hyperthermie b___

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Zeichen und Symptome einer Überdosierung können Benommenheit, Schwitzen, Hypotonie und Hypothermie sein. Die Behandlung erfolgt symptomatisch.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem ATC-Code: N07XX06

Die zentralen Wirkungen von Tetrabenazin sind denen von Reserpin sehr ähnlich, Tetrabenazin unterscheidet sich von letzterem jedoch durch die geringere periphere Aktivität und die viel kürzere Wirkungsdauer.

Wirkmechanismus

Tierstudien haben gezeigt, dass Tetrabenazin in den Metabolismus biogener Amine, z. B. in den Serotonin- und Noradrenalin-Stoffwechsel, eingreift, und dass diese Aktivität auf das Gehirn beschränkt ist. Man geht davon aus, dass dieser Effekt von Tetrabenazin auf Amine im Gehirn die klinischen Wirkungen im Gehirn erklärt.

Tetrabenazin hemmt die Wiederaufnahme von Monoaminen in die Nervenendigungen präsynaptischer Neurone des zentralen Nervensystems. Dies führt zu einer Depletion von Monoaminen einschließlich Dopamin. Die Dopamin-Depletion hat eine Hypokinese zur Folge, welche zu einer Abnahme des Schweregrads der Chorea fuhrt.

Tetrabenazin hemmt die Wiederaufnahme von Monoaminen in die synaptischen Nervenendigungen durch eine reversible und kurzzeitige Bindung an den vesikulären Monoamin-Transporter (VMAT). VMAT2 transportiert Monoamine vor allem in peripheren und zentralen Neuronen, während VMAT1 den Transport in peripheren chromaffinen Geweben reguliert. Tetrabenazin hat eine höhere Affinität zu VMAT2 als zu VMAT1. Infolgedessen hat Tetrabenazin nur eine kurze und kaum periphere Wirkung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tetrabenazin hat eine niedrige und ungleichmäßige Bioverfugbarkeit. Es wird offenbar über einen First-pass-Metabolismus weitgehend verstofiwechselt. Der Hauptmetabolit Hydroxytetrabenazin wird durch Reduktion gebildet. Im Urin ist nur wenig unverändertes Tetrabenazin nachweisbar. Da Hydroxytetrabenazin im Hinblick auf die Depletion zerebraler Amine ebenso wirksam wie Tetrabenazin sein soll, ist dieser Metabolit wahrscheinlich die therapeutisch hauptsächlich aktive Substanz.

Besondere Patientengrupoen

Leberfunktionsstöning

Eine leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörung erhöht die Exposition und verlängert die Halbwertszeiten von Tetrabenazin und Hydroxytetrabenazin (4 Patienten mit Child-Pugh-Score 5-6 und 1 Patient mit Child-Pugh-Score 9.) Schwere Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

53 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe standen die mit oral angewendetem Tetrabenazin beobachteten Wirkungen mit der Entleerung zentraler Monoaminspeicher in Zusammenhang. Häufige Symptome waren Hypoaktivität, Lethargie, Strabismus oder geschlossene Augen. Es wurden hauptsächlich pharmakologische Wirkungen wie Sedierungen beobachtet und als dosislimitierend angesehen.

Das genotoxische Potenzial von Tetrabenazin wurde in einer Reihe konventioneller Tests untersucht. In vitro war Tetrabenazin an Ovarialzellen chinesischer Hamster negativ fiir Punktmutationen und nur bei zytotoxischen Konzentrationen positiv für Chromosomenaberrationen. Tetrabenazin zeigte in einem /«-vfvo-ChromoSomenaberrationstest keine Genotoxizität.

Eine 26-Wochenstudie an transgenen heterozygoten p53-Mäusen mit Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag und eine begrenzte 94-Wochenstudie an männlichen Ratten mit Dosen von bis zu 12 mg/kg/Tag zeigten kein karzinogenes Potenzial.

Eine Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei systemischer Exposition, die niedriger als die in der klinischen Anwendung übliche war, ergab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Trächtigkeit und des intrauterinen Überlebens von Ratten. Bei weiblichen Ratten waren ein verlängerter Sexualzyklus und eine verzögerte Fruchtbarkeitsphase zu beobachten. Die Reproduktionsfahigkeit männlicher Ratten war nicht beeinträchtigt.

Studien zur embryofotalen Entwicklung ergaben weder bei Ratten noch bei Kaninchen Hinweise auf Embryotoxizität und Teratogenität. Bei perinatalen und postnatalen Studien an Ratten wurden bei systemischer Exposition, die niedriger als die in der klinischen Anwendung übliche war, Neugeborenentod und Wachstumsverzögerung festgestellt. Dies kann entweder auf eine indirekte Wirkung unzureichender mütterlicher Pflege oder auf eine direkte Wirkung von Tetrabenazin auf die Jungtiere Zurückzufuhren sein.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose

Maisstärke

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Talkum

Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂0 (El72) (nur Tetrabenazin-neuraxpharm 25 mg Tabletten)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weißes, rundes Tablettenbehältnis aus Niederdruckpolyethylen (HDPE) mit kindergesichertem, manipulationssicherem Schraubdeckel aus Polypropylen (PP) mit integriertem Trockenmittel, das 112 Tabletten enthält.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

neuraxpharm Arzneimittel GmbH Elisabeth-Selbert-Straße 23 40764 Langenfeld

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

95282.00. 00

95283.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG [siehe Unterschrift]

10.    STAND DER INFORMATION

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspfl ichtig

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