Tevacidol 0,5 Μg Weichkapseln
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1. Bezeichnung der Arzneimittel
Tevacidol®0,25 µg Weichkapseln
Tevacidol®0,5 µg Weichkapseln
Tevacidol® 1 µg Weichkapseln
Wirkstoff: Alfacalcidol
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Weichkapsel Tevacidol®0,25 µg enthält: 0,25 µg Alfacalcidol
1 Weichkapsel Tevacidol®0,5 µg enthält: 0,5 µg Alfacalcidol
1 Weichkapsel Tevacidol®1 µg enthält: 1 µg Alfacalcidol
Sonstige Bestandteile: Erdnussöl, Sorbitol
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Weichkapsel
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Postmenopausale Osteoporose, Osteoporose bei Glukokortikoid-Behandlung.
Knochenerweichungen im Erwachsenenalter (Osteomalazie) infolge unzureichender Resorption, wie beim Malabsorptions- und Postgastrektomie-Syndrom.
Eine signifikante Verminderung der Sturzrate bei Älteren wurde nachgewiesen.
Bei Hypoparathyreoidismus oder hypophosphatämischer (Vitamin-D-resistenter) Rachitis/Osteomalazie kann eine Zusatztherapie mit Tevacidol®dann indiziert sein, wenn ein Calcium-Plasmaspiegel kleiner als 2,2 mmol/l vorliegt.
Erkrankungen, bei denen im Vitamin-D-Metabolismus die 1-alpha-Hydroxylierung in der Niere beeinträchtigt ist, wie renale Osteodystrophie mit verminderter Calciumresorption und einem Calcium-Plasmaspiegel kleiner als 2,2 mmol/l (kleiner als 8,8 mg/100 ml), wie sie als Folge von Nierenfunktionsstörungen ohne oder mit Dialysebehandlung sowie anfangs bei Zuständen nach Nierentransplantationen auftreten kann.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Soweit nicht anders verordnet, beträgt die
Anfangsdosis für Erwachsene und Kinder von mehr als 20 kg
Körpergewicht 1 µg Alfacalcidol (4 Weichkapseln
Tevacidol®0,25 µg bzw. 2 Weichkapseln Tevacidol®0,5 µg bzw. 1 Weichkapsel
Tevacidol®1 µg) täglich.
Für Kinder mit einem Körpergewicht von weniger
als 20 kg beträgt die Tagesdosis 0,05 µg Alfacalcidol/kg
KG/Tag.
Bei fortlaufender Behandlung ist die Dosis
entsprechend dem Heilungsverlauf und zur Vermeidung erhöhter
Blutcalciumspiegel oder Calcium x Phosphat-Produkte zu
verringern.
Patienten mit stärker ausgeprägten
Knochenerkrankungen benötigen und tolerieren höhere
Dosen:
1 – 3 µg Alfacalcidol (4 – 12 Weichkapseln
Tevacidol®0,25 µg bzw. 2 – 6 Weichkapseln
Tevacidol®0,5 µg bzw. 1 – 3 Weichkapseln
Tevacidol®1 µg) täglich.
Bei Patienten mit Unterfunktion der
Nebenschilddrüsen (Hypoparathyreoidismus) muss die Dosis bei
Erreichen normaler Blutcalciumwerte (2,2 – 2,6 mmol/l; 8,8 – 10,4
mg/ 100 ml) oder eines Calcium x Phosphat-Produktes von 3,5 – 3,7
(mmol/l)² vermindert werden.
Art und Dauer der Anwendung
Tevacidol®0,25 µg:
Die Tagesdosis (0,5 bzw. 1 µg) ist geteilt zur Hälfte am Morgen und zur Hälfte am Abend einzunehmen.
Tevacidol®0,5 µg:
Die Tagesdosis von 0,5 µg Alfacalcidol (1 Weichkapsel Tevacidol®0,5 µg) ist am Abend einzunehmen.
Bei einer Dosierung von 1 – 3 µg Alfacalcidol (2 – 6 Weichkapseln Tevacidol®0,5 µg) ist die Tagesdosis geteilt zur Hälfte am Morgen und zur Hälfte am Abend einzunehmen.
Tevacidol®1 µg:
Bei einer Dosierung von 1 µg Alfacalcidol
täglich 1 Weichkapsel Tevacidol®1 µg am Abend einnehmen. Bei
Dosierung bis 3 µg Alfacalcidol täglich 1 Weichkapsel
Tevacidol®1 µg am Morgen und 1 – 2 Weichkapseln
Tevacidol®1 µg am Abend einnehmen.
Die Weichkapseln sollten unzerkaut mit reichlich
Flüssigkeit eingenommen werden.
Die Dauer der Anwendung wird individuell vom Arzt
bestimmt.
4.3 Gegenanzeigen
Tevacidol®darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit (Allergie) gegenüber Alfacalcidol, Erdnuss oder Soja oder einem der sonstigen Bestandteile.
Ebenso ist Tevacidol® kontraindiziert bei
bekannter Vitamin-D-Überempfindlichkeit und bei manifester
Vitamin-D-Intoxikation.
Bei einem Calcium-Spiegel im Plasma über 2,6 mmol/l, einem Calcium x Phosphat-Produkt über 3,7 (mmol/l)2und einer Alkalose mit venösen Blut-pH-Werten über 7,44 (Milch-Alkali-Syndrom, Burnett-Syndrom) darf Tevacidol®nicht angewendet werden. Bei Hypercalcämie oder Hypermagnesiämie darf Tevacidol®nicht angewendet werden.
Bei Dialyse-Patienten muss ein eventueller
Calciumeinstrom aus der Dialyseflüssigkeit ausgeschlossen werden.
Bei Nierensteinanamnese und Sarkoidose besteht ein erhöhtes
Risiko.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Erdnussöl kann selten schwere allergische Reaktionen hervorrufen.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Tevacidol®nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Vitamin D und seine Derivate dürfen nicht
gleichzeitig mit Alfacalcidol verabreicht werden.
Da es sich bei Alfacalcidol um ein sehr wirksames
Derivat handelt, ist bei gleichzeitiger Gabe mit einem additiven
Effekt und einem erhöhten Risiko einer Hypercalcämie zu
rechnen.
Eine Hypercalcämie kann bei Patienten unter
Digitalistherapie Herzrhythmusstörungen hervorrufen.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Digitalis und
Tevacidol®müssen diese Patienten daher streng überwacht
werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit
Tevacidol®und Barbituraten oder enzym-induzierenden Antikonvulsiva sind
höhere Dosen von Tevacidol®erforderlich, um die
gewünschte Wirkung zu erzielen. Ebenso kann Diphenylhydantoin die
Wirkung von Alfacalcidol hemmen.
Auch Glukokortikoide können möglicherweise die
Alfacalcidol-Wirkung beeinträchtigen.
Da die Gallensalze für die Resorption von
Alfacalcidol von Bedeutung sind, kann auch eine längere Behandlung
mit gallensäurebindenden Mitteln (Colestyramin, Colestipol), oder
Sucralfat und stark aluminiumhaltigen Antacida nachteilig
sein.
Tevacidol®und aluminiumhaltige Antacida
sollten daher nicht gleichzeitig, sondern im Abstand von 2 Stunden
eingenommen werden.
Magnesiumhaltige Antacida oder Laxantien sollten
bei Therapie mit Tevacidol®bei Dialyse-Patienten wegen
der Gefahr einer Hypermagnesiämie nur mit Vorsicht eingesetzt
werden.
Verstärkt dagegen wird die Alfacalcidol-Wirkung
durch die gleichzeitige Gabe von östrogenen Hormonen in der Peri-
und Postmenopause.
Bei gleichzeitiger Gabe von calciumhaltigen
Präparaten, Thiaziden oder anderen Arzneimitteln, die den
Blutcalciumspiegel erhöhen, ist das Hypercalcämie-Risiko
erhöht.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Obwohl bis heute keine Beobachtungen über eine fruchtschädigende Wirkung vorliegen, sollte Tevacidol®während der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden.
Überdosierungen von Vitamin-D-Derivaten in der Schwangerschaft müssen vermieden werden, da eine langanhaltende Hypercalcämie zu körperlicher und geistiger Retardierung, supravalvulärer Aortenstenose und Retinopathie des Kindes führen kann.
Die Gabe von Tevacidol®in der Stillzeit dürfte den Calcitriol-Gehalt der Muttermilch erhöhen. Dies ist zu beachten, wenn das Kind zusätzlich Vitamin D erhält.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Tevacidol®hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Während der Behandlung mit Tevacidol®wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet, wobei folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt wurden:
Sehr häufig (≥ 1/10),
häufig (≥1/100 bis < 1/10),
gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100),
selten (≥ 1/10000 bis < 1/1000),
sehr selten (< 1/10000),
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Von allergischen Hautreaktionen und anaphylaktischem Schock, letzterer ausgelöst durch Erdnussöl, einen der Bestandteile von Tevacidol®, wurde berichtet.
Bei unangepasster Dosierung von
Tevacidol®können erhöhte Blutcalciumspiegel auftreten, die sich durch
Dosisverminderung oder zeitweiliges Absetzen des Präparates
korrigieren lassen. Als Anzeichen einer eventuellen Erhöhung der
Blutcalciumspiegel gelten Müdigkeit, gastrointestinale Beschwerden,
Durstgefühl oder Juckreiz.
Heterotope Calcifizierungen (Cornea und Gefäße)
sind unter Alfacalcidol bisher äußerst selten aufgetreten und waren
reversibel.
Nach bisherigen Erfahrungen ist es unter
Alfacalcidol nur selten zu leichten und passageren
Phosphaterhöhungen gekommen. Einem eventuellen Phosphatanstieg ist
durch Gabe von Phosphatresorptionshemmern (wie Aluminiumderivaten)
zu begegnen.
Während der Behandlung mit
Tevacidol®sind regelmäßige Kontrollen des Blutcalcium- und
Phosphatspiegels sowie Blutgasanalysen vorzunehmen. Diese
Kontrollen sollten in wöchentlichen bis monatlichen Abständen
durchgeführt werden. Zu Beginn der Behandlung können häufigere
Bestimmungen notwendig sein.
Erdnussöl kann selten schwere allergische Reaktionen hervorrufen.
4.9 Überdosierung
Bei versehentlicher einmaliger Einnahme
einer Überdosis (25 – 30 µg Alfacalcidol) wurden keine Schäden
beobachtet.
Bei längerer Überdosierung von
Tevacidol®kann es zu einer unter Umständen lebensbedrohlichen
Hypercalcämie kommen.
Das klinische Bild des Hypercalcämiesyndroms ist
uncharakteristisch: Schwäche, Müdigkeit, Abgespanntheit,
Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen,
Obstipation oder Diarrhoe, Sodbrennen), Mundtrockenheit, Muskel-,
Knochen- und Gelenkschmerzen, Juckreiz oder
Palpitationen.
Bei verminderter Konzentrationsfähigkeit der
Niere ferner Polyurie, Polydipsie, Nykturie und Proteinurie.
Abgestuft nach dem Ausmaß der Hypercalcämie können neben einer
Dosisreduktion oder zeitweiligem Absetzen von
Tevacidol®calciumarme bzw. calciumfreie Ernährung, Flüssigkeitszufuhr,
Dialyse, Schleifendiuretika, Glukokortikoide und Calcitonin
eingesetzt werden.
Bei akuter Überdosierung kann eine frühzeitige
Magenspülung und/oder die Gabe von Paraffinöl die Resorption
vermindern und die Ausscheidung mit dem Stuhl
beschleunigen.
Ein spezielles Antidot existiert
nicht.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Vitamin-D3-Derivat, ATC-Code: A11CC03
Alfacalcidol
(1-alpha-Hydroxycholecalciferol) wird in der Leber sehr schnell zu
Calcitriol (1,25-Dihydroxycholecalciferol) umgewandelt. Calcitriol
gilt als wirksamster Metabolit des Cholecalciferol (Vitamin
D3)
bei der Aufrechterhaltung der Calcium- und Phosphathomöostase. Der
Hauptwirkmechanismus basiert auf der Erhöhung der zirkulierenden
1,25-Dihydroxycholecalciferol-Spiegel und darüber wird die
intestinale Resorption von Calcium und Phosphat erhöht. Die
Knochenmineralisation wird gefördert, der Parathormonspiegel
gesenkt und die Knochenresorption gehemmt.
Bei gestörter 1-alpha- Hydroxylierung in der
Niere wird durch die Gabe von Alfacalcidol eine ausreichende
Calcitriol-Bildung ermöglicht und damit einem D-Hormon-Mangel
entgegengewirkt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Alfacalcidol, der Wirkstoff von
Tevacidol®, ist als Prodrug für 1-alpha-25-Dihydroxycholecalciferol im
Tierexperiment und beim Menschen mit radioaktiv markierter Substanz
geprüft worden.
Die rasche hepatische 25-Hydroxylierung konnte
von DE LUCA an einem Patienten mit Niereninsuffizienz nachgewiesen
werden.
Siehe Abbildung 1
Abbildung 1:
Das Verschwinden von 1-alpha-OH-[6-3H]-D3(––) und das rasche Auftreten von 1,25-(OH)2[6-3H] D3(---) bei einem Patienten mit Niereninsuffizienz. De Luca, H.: Clin. Endocrinol. 7, Suppl., 1 – 17 (1977)
Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1990 durchgeführte
Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 16 Probanden mit
Tevacidol®1 µg ergab im Vergleich zum
Referenzpräparat
Testpräparat Referenzpräparat
Maximale Plasmakonzentration
(Cmax): 61,6 60,5
13,6 pg/ml 9,9 pg/ml
Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentrationen
(tmax): 8 h 8 h
(6–16h) (4–12h)
Fläche unter der
Konzentrations-Zeitkurve (AUC) 2271,45 2206,20
(72 h): 450,64 pg·x h/ml 261,50 pg x h/ml
Angabe der Werte als Mittelwert (Median bei tmax) und Standardabweichung (Streubreite bei tmax).
Siehe Abblidung 2
Abbildung 2:
Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Calcitriol im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm (n=16):
In einer randomisierten, doppelblinden crossover Bioäquivalenzstudie erhielten 16 Probanden eine einmalige orale Dosis von 4 x Tevacidol®1 µg oder 4 x 1 µg des Referenzpräparates.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
a) Akute Toxizität
Im Vergleich zur therapeutischen Dosierung wird
Alfacalcidol nur eine geringe akute Toxizität zugeschrieben. Nach
oraler Einmalgabe von Alfacalcidol an Ratten und Mäusen werden
LD50-Werte um 500 µg/kg KG genannt.
b) Chronische Toxizität
Die Ergebnisse der chronischen Toxizitätsprüfung
wurden als Folge der pharmakologischen Wirkung von Alfacalcidol auf
den Calcium- Stoffwechsel gewertet und bestanden vor allem in
Hypercalcämie sowie Gewebscalcinosen.
c) Reproduktionstoxizität
Aus Embryotoxizitätsstudien an Ratten und
Kaninchen mit maximal 0,9 µg Alfacalcidol/kg KG/Tag wurden keine
teratogenen Wirkungen berichtet. Bei Kaninchenfeten traten ab 0,3
µg Alfacalcidol/kg KG/Tag intrauterine Wachstumsretardierungen auf.
Bei Fertilitätsstudien an Ratten ergab sich bei einer Dosis von 0,9
µg Alfacalcidol/kg KG/Tag eine geringere Trächtigkeitsrate und eine
Verminderung der Wurfgröße.
Zu Alfacalcidol liegen keine Erfahrungen beim
Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit
vor. Es ist nicht bekannt, ob Alfacalcidol in die Muttermilch
übergeht. Hohe Vitamin-D-Dosen während der Schwangerschaft sind
beim Menschen mit dem Auftreten eines Aortenstenosen- Syndroms und
idiopathischer Hypercalcämie in Verbindung gebracht worden. Es
liegen jedoch auch mehrere Fallberichte vor, wo nach Verabreichung
sehr hoher Dosen normale Kinder geboren wurden. Vitamin D geht in
geringen Mengen in die Muttermilch über.
d) Mutagenes Potential
Alfacalcidol ist hinsichtlich mutagener Wirkungen
als unbedenklich anzusehen.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Citronensäure (Ph.Eur.), Propylgallat (Ph.Eur.), alpha-Tocopherol (Ph.Eur.),
Ethanol 99%, Erdnussöl, Gelatine, Glycerol 85%, Mannitol-Sorbitol-Sorbitan-höhere Polyole-Gemisch, Eisen (III)-oxid (E 172) (Tevacidol®0,25 µg/-0,5 µg) bzw. Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172) und Titandioxid (E 171) (Tevacidol®1 µg)
Drucktinte: Schellack, Eisen (II,III)-oxid (E 172), Ethanol, 2-Propanol (Ph.Eur.), Butan-1-ol, Ethylacetat.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Die Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 ºC lagern.
Das Behältnis fest verschlossen halten.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packung mit 20 Weichkapseln (N 1)
Packung mit 50 Weichkapseln (N 2)
Packung mit 100 Weichkapseln (N
3)
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
TEVA Generics GmbH
Wasastraße 50
D - 01445 Radebeul
Telefon: 0351 / 834-0
Telefax: 0351 / 834-2199
8. Zulassungsnummern
Tevacidol®0,25 µg: 28714.01.00
Tevacidol®0,5 µg: 57419.00.00
Tevacidol®1 µg: 28714.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung
Tevacidol®0,25 µg/-1 µg: 20.01.2005
Tevacidol®0,5 µg: 02.03.2006
10. Stand der Information
Juli 2009
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
Version vom 17.07.2009