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• 04.08.2014   Fachinformation (deutsch)
• 12.12.2007   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Theo-CT 250 mg Retardkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Retardkapsel enthält 250 mg Theophyllin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel, retardiert (Retardkapsel)

Hartkapsel mit transparentem Unterteil und blau-transparentem Oberteil, gefüllt mit weißen Mikrokapseln.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung und Verhütung von Atemnotzuständen aufgrund von Einengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale oder mittel- bis schwergradiger obstruktiver Atemwegserkrankung (z. B. chronische Bronchitis und Lungenemphysem).

Hinweis:

Es wird empfohlen die Dauertherapie dieser Erkrankungen mit Theophyllin in Kombination mit anderen die Bronchien erweiternden und entzündungshemmenden Arzneimitteln, wie z. B. lang wirksamen ß-Sympathomimetika und Glukocortikoiden durchzuführen.

Arzneimittel mit verzögerter Theophyllin-Freisetzung, wie Theo-CT 250 mg Retardkapseln, sind nicht zur Akutbehandlung des Status asthmaticus oder der akuten Bronchospastik bestimmt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Theo-CT 250 mg Retardkapseln ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte möglichst nach Bestimmung der Theophyllin-Serumkonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 8-20 µg/ml). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere auch bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt.

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisverminderung zu berücksichtigen.

Für die Ermittlung der Dosis ist das Normalgewicht als Körpergewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird.

Für Erwachsene beträgt die tägliche Erhaltungsdosis von Theophyllin ca. 11-13 mg je kg Körpergewicht.

Raucher benötigen im Vergleich zu nicht rauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis infolge einer erhöhten Eliminationsrate. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels vorsichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza) sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten (siehe Abschnitt 4.5) ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Weiterhin ist über eine reduzierte Theophyllin-Ausscheidung nach Influenza- und BCG-Impfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein könnte.

● Patienten mit Leber und/oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.

Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Anhäufung (Kumulation) von Theophyllin-Stoffwechselprodukten kommen.

Solche Patienten benötigen daher geringere Dosen und Steigerungen müssen mit besonderer Vorsicht erfolgen.

● Kinder

Kinder ab 6 Monate benötigen im Vergleich zu nicht rauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis infolge einer erhöhten Eliminationsrate. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt.

● Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab dem 60. Lebensjahr) ist die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt.

Die Anwendung von Theo-CT 250 mg Retardkapseln bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensivtherapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Empfohlenes Dosierungsschema

Soweit nicht anders verordnet, sind folgende Erhaltungsdosierungen zu empfehlen:

Alter in Jahren	Körpergewicht in kg	tägliche Dosis in mg Theophyllin je kg Körpergewicht1)	Anzahl Retardkapseln täglich
Kinder 6 – 8 8 – 12 12 – 16	20 – 25 25 – 40 40 – 60	24 20 18	(1-)2 2-3 (2-)3-4
Jugendliche über 16 Jahre und Erwachsene	60-70	11-13	2-3

¹⁾Bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.

Kinder von 6-8 Jahren (20-25 kg) nehmen (1-)2 Retardkapseln pro Tag ein.

Kinder von 8-12 Jahren (25-40 kg) nehmen 2-3 Retardkapseln pro Tag ein.

Kinder von 12-16 Jahren (40-60 kg) nehmen (2-)3-4 Retardkapseln pro Tag ein.

Jugendliche über 16 Jahren und Erwachsene (60-70 kg) nehmen 2-3 Retardkapselnpro Tag ein.

Wird von einem nicht-retardierten auf ein retardiertes Theophyllin-Präparat gewechselt, so ist zu beachten, dass die angegebene Tagesdosis evtl. reduziert werden kann.

Sollte es zu Überdosierungserscheinungen kommen, sollte je nach Schweregrad die nächste Dosis ausgelassen oder um 50 % vermindert werden. Eine notwendige Dosiskorrektur sollte möglichst anhand des Theophyllin-Spiegels im Serum (TDM) ermittelt werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Einzeldosen sollen in gleichmäßigen Abständen über 24 Stunden verteilt eingenommen werden, bei 2-mal täglicher Gabe üblicherweise morgens und abends.

Ist die Anzahl der verordneten Retardkapseln ungerade, sollte abends die höhere Dosis eingenommen werden (z. B. 3 Retardkapseln täglich: morgens 1 Retardkapsel, abends 2 Retardkapseln).

Theo-CT 250 mg Retardkapseln soll nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Behandlung sollte möglichst am Abend kurz vor dem Schlafengehen beginnen und langsam über 2-3 Tage gesteigert werden.

Im Bedarfsfall können die Retardkapseln durch gleichzeitiges Drehen und Ziehen geöffnet und der Inhalt kann unzerkaut eingenommen werden, ohne dass die erwünschte verzögerte Wirkstoff-Freisetzung verloren geht.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Theophyllin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Theo-CT 250 mg Retardkapseln darf nicht angewendet werden bei:

- frischem Herzinfarkt

- akuten tachykarden Arrhythmien

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Theo-CT 250 mg Retardkapseln sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:

- instabiler Angina pectoris

- Neigung zu tachykarden Arrhythmien

- schwerem Bluthochdruck

- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie

- Hyperthyreose

- epileptischem Anfallsleiden

- Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwür

- Porphyrie

- schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Die Anwendung Theo-CT 250 mg Retardkapseln bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensivtherapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Theo-CT 250 mg Retardkapseln wirkt synergistisch mit anderen xanthinhaltigen Medikamenten, ß-Sympathikomimetika, Coffein und ähnlichen Stoffen.

Beschleunigter Theophyllin-Abbau und/oder verminderte Bioverfügbarkeit und verminderte Wirksamkeit können sich finden bei Rauchern und gleichzeitiger Behandlung mit Barbituraten (besonders Pheno- oder Pentobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfinpyrazon, Johanniskraut (Hypericum perforatum) und Aminoglutethimid. Eine Anhebung der Theophyllin-Dosis ist evtl. angezeigt.

Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Blutspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten: oralen Kontrazeptiva, Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, Spiramycin), Chinolone (Gyrase-Hemmstoffe, s. u.), Isonikotinsäurehydrazid, Tiabendazol, Calcium-Antagonisten (z. B. Verapamil, Diltiazem), Propranolol, Propafenon, Mexiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, -Interferon, Rofecoxib, Pentoxifyllin, Fluvoxamin, Viloxazin, Disulfiram, Influenza- und BCG-Vakzinen. Hierbei kann eine Dosisverminderung von Theophyllin angezeigt sein.

Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aciclovir oder Zafirlukast Überdosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Da eine Wechselwirkung nicht hinreichend sicher ausgeschlossen werden kann, sollte bei gleichzeitiger Behandlung die individuell erforderliche Theophyllin-Dosis besonders sorgfältig ermittelt werden.

Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60 %, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30 % und bei Anwendung von Grepafloxacin oder Clinafloxacin auf 50 % der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z. B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theophyllin-Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllin-Konzentrationsbestimmungen durchzuführen.

Die Wirkung von Lithiumcarbonat, ß-Rezeptorenblockern, Adenosin und Benzodiazepinen kann durch gleichzeitige Gabe von Theo-CT 250 mg Retardkapselnabgeschwächt werden.

Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.

Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleichzeitiger Gabe von bestimmten Fluorochinolonen oder Imipenem auftreten kann.

Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Theo-CT 250 mg Retardkapselnerhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Zu einer Anwendung von Theophyllin während des ersten Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwendung von Theo-CT 250 mg Retardkapseln in dieser Zeit vermieden werden.

Während des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathomimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, so dass eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zu Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden.

Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentrationen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten und das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.

Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllin-Wirkungen hin überwacht werden. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.

4.8 Nebenwirkungen

sehr häufig	≥ 10 % der Behandelten
häufig	< 10%, aber ≥ 1% der Behandelten
gelegentlich	< 1%, aber ≥ 0,1% der Behandelten
selten	< 0,1%, aber ≥ 0,01% der Behandelten
sehr selten	< 0,01% der Behandelten oder Häufigkeit unbekannt

Stoffwechsel, Elektrolyte:

Veränderungen der Serumelektrolyte, insbesondere Hypokaliämie, Anstieg von Serum-Calcium und -Kreatinin sowie Hyperglykämie und Hyperurikämie.

Immunsystem:

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin.

Nervensystem:

Kopfschmerzen, Erregungszustände, Gliederzittern, Unruhe, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle.

Herz-Kreislauf-System:

Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Blutdruckabfall.

Magen-Darm-Trakt:

Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Stimulation der Magensäuresekretion

Infolge der Tonusminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht verstärkt werden.

Urogenitaltrakt:

Verstärkte Diurese

Verstärkte Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Blutspiegel über 20 µg/ml) auftreten (siehe Abschnitt 4.9).

4.9 Überdosierung

Bei Theophyllin-Serumspiegeln zwischen 20 und 25 µg/ml finden sich in der Regel die bekannten Theophyllin-Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) mit gesteigerter Intensität.

Vor allem bei erhöhten Theophyllin-Blutspiegeln von mehr als 25 µg/ml können toxische Wirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien, Herz-Kreislaufversagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darm-Erscheinungen (u. a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.

Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Insbesondere Kinder reagieren empfindlich auf Theophyllin-Überdosierungen.

Bei erhöhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerere Überdosierungserscheinungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentrationen möglich.

b) Therapie bei Intoxikationen

Bei leichten Überdosierungserscheinungen:

Das entsprechende Präparat sollte abgesetzt und der Theophyllin-Serumspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden.

Bei zentralnervösen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krämpfen):

Diazepam i.v. , 0,1-0, 3 mg/kg KG, bis zu 15 mg

Bei vitaler Bedrohung:

- Überwachung lebenswichtiger Funktionen

- Freihalten der Atemwege (Intubation)

- Zufuhr von Sauerstoff

- bei Bedarf i.v.-Volumensubstitution mit Plasmaexpandern

- Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts

- Hämoperfusion (s. u.)

Bei bedrohlichen Herzrhythmusstörungen:

i.v.-Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg KG bei Kindern), diese Dosis kann alle 5-10 Minuten bis zur Rhythmus-Normalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg wiederholt werden.

Vorsicht:

Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen.

Bei Asthma-Patienten Gabe von Verapamil.

Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausreichend ansprechen sowie bei sehr hohem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hämoperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im Allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.

Die weiteren Möglichkeiten zur Behandlung einer Vergiftung mit Theo-CT 250 mg Retardkapselnrichten sich nach dem Ausmaß und Verlauf sowie den Krankheitszeichen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Bronchospasmolytikum/Antiasthmatikum

Theophyllin gehört zur Gruppe der Methylxanthine (Purin-Derivate).

ATC-Code: R03 DA04

Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:

Wirkungen auf das respiratorische System:

- Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und der Pulmonalgefäße

- Besserung der mukoziliären Clearance

- Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und anderen Entzündungszellen

- Abschwächung der provozierten Bronchokonstriktion

- Abschwächung der asthmatischen Sofort- und Spätreaktion

- Verstärkung der Zwerchfellkontraktion

Extrapulmonale Wirkungen:

- Minderung des Dyspnoeempfindens

- Gefäßdilatation

- Relaxation der glatten Muskulatur (z. B. Gallenblase, Gastrointestinaltrakt)

- Inhibierung der Kontraktilität des Uterus

- positive Ino- und Chronotropie am Herzen

- Stimulation der Skelettmuskulatur

- Steigerung der Diurese

- Stimulation von Sekretions- und Inkretionsorganen (z. B. vermehrte Salzsäure-Sekretion im

Magen, verstärkte Freisetzung von Katecholaminen aus der Nebenniere)

Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutzten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren, (Prostaglandin-Antagonismus) Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatoren, Induktion von Apoptose sowie eine Translokation von intrazellulärem Kalzium.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Theophyllin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert.

Dabei kann bei Retardformen durch Nahrungsaufnahme sowohl die Resorptionsgeschwindigkeit (Verzögerung oder Beschleunigung, „dose-dumping“) als auch die relative Verfügbarkeit beeinflusst werden.

Die maximale Plasmakonzentration im steady state (C_max/ss) von Retardkapseln mit 375 mg Theophyllin wurde im Nüchternzustand mit 10,0 µg/ml bestimmt.

Die maximale Plasmakonzentration nach Einmalgabe (C_max) von Retardkapseln mit 500 mg Theophyllin wurde im Nüchternzustand mit 6,5 µg/ml und nach Nahrungsaufnahme mit 8,1 µg/ml bestimmt.

Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Serumkonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei kalkulierbarem Nebenwirkungsrisiko wird mit Serumspiegeln von 8-20 µg/ml erzielt.

Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich etwa 60 % (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40 %). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes.

Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber durch das Cytochrom P₄₅₀Enzymsystem und durch renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7-13 % der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50 % unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert.

Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40 %), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36 %) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17 %). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharmakologisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin.

Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.

Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind (siehe Abschnitt 4.2):

- Lebensalter,

- Körpergewicht,

- Ernährung,

- Rauchgewohnheiten (bei Rauchern wird Theophyllin bedeutend schneller metabolisiert),

- Einnahme von bestimmten Medikamenten (siehe Abschnitt 4.5),

- Erkrankungen und/oder Funktionsstörungen von Herz, Lunge, Leber,

- Virusinfektionen.

Bei Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von z. T. pharmakologisch aktiven Theophyllin-Metaboliten kommen. Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belastung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht.

Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunächst konzentrationsabhängig, jedoch tritt bei Serumkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich ein Sättigungseffekt der Clearance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Serumspiegels verursachen.

Auch die Plasma-Halbwertszeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nicht rauchenden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7-9 Stunden, bei Rauchern 4-5 Stunden, bei Kindern 3-5 Stunden, und sie kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.

Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über. Untersuchungen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6-0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Serumspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling ausreichen kann.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Siehe Abschnitt 4.9

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Theophyllin wirkt am Säuger in vivound bei In-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive In-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter In-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese In-vitro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr die gleiche Konzentration wie im maternalen Serum. Untersuchungen zeigen einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6-0,89, was je nach mütterlichem Plasmaspiegel und kindlicher Clearance-Rate zu einer Akkumulation beim gestillten Säugling führen kann.

An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i.p.-Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen. Es gibt weiterhin Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibilität kardiovaskuläre Missbildungen erzeugt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethylcellulose, Talkum, gefälltes Siliciumdioxid, Gelatine, Indigocarmin (E 132).

Drucktinte:

Schellack, Eisen(III)-hydroxid (E 172), Propylenglykol

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 20 Retardkapseln (N1)

Packung mit 50 Retardkapseln (N2)

Packung mit 100 Retardkapseln (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

CT Arzneimittel GmbH

Lengeder Str. 42a, 13407 Berlin

Telefon: 0 30/40 90 08-0

Telefax: 0 30/40 90 08-21

www.ct-arzneimittel.de

8. Zulassungsnummer(n)

45312.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Juni 2004

10. Stand der Information

Juli 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig