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Muster-Nr. 8000370 Stand: 24.01.2008
Dateiname: spcde-theophyllin-oralret-2008-01-24-009a
Korrektur vom 17. Juni 2008

Achtung Einzelbearbeitung, weil retardiert!

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

Theophyllin Aristo® 200 mg Retardtabletten

Theophyllin Aristo® 250 mg Retardkapseln

Theophyllin Aristo® 300 mg Retardtabletten

Theophyllin Aristo® 350 mg Retardkapseln

Theophyllin Aristo® 400 mg Retardkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Theophyllin

Theophyllin Aristo® 200 mg Retardtabletten

1 Retardtablette enthält 200 mg Theophyllin.

Theophyllin Aristo® 250 mg Retardkapseln

1 Hartkapsel, retardiert enthält 250 mg Theophyllin.

Theophyllin Aristo® 300 mg Retardtabletten

1 Retardtablette enthält 300 mg Theophyllin.

Theophyllin Aristo® 350 mg Retardkapseln

1 Hartkapsel, retardiert enthält 350 mg Theophyllin.

Theophyllin Aristo® 400 mg Retardkapseln

1 Hartkapsel, retardiert enthält 400 mg Theophyllin.

Sonstiger Bestandteil:

Theophyllin Aristo® 200 mg Retardtabletten Lactose

Theophyllin Aristo® 250 mg Retardkapseln Sucrose (Zucker)

Theophyllin Aristo® 350 mg Retardkapseln Sucrose (Zucker)

Theophyllin Aristo® 400 mg Retardkapseln Sucrose (Zucker)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Theophyllin Aristo® 200 mg Retardtabletten

Theophyllin Aristo® 250 mg Retardkapseln

Theophyllin Aristo® 300 mg Retardtabletten

Theophyllin Aristo® 350 mg Retardkapseln

Theophyllin Aristo® 400 mg Retardkapseln

Hartkapseln, retardiert

4. Klinische Angaben

Bronchospasmolytikum/Antiasthmatikum

Behandlung und Verhütung von Atemnotzuständen aufgrund von Verengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale oder mittel- bis schwergradigerobstruktiver Atemwegserkrankung (z.B. chronische Bronchitis und Lungenemphysem).

Hinweis: Es wird empfohlen die Dauertherapie dieser Erkrankungen mit Theophyllin in Kombination mit anderen, die Bronchien-erweiternden und entzündungshemmenden Arzneimitteln, wie z.B. langwirksamen ß-Sympathomimetika und Glukocortikoiden durchzuführen.

Arzneimittel mit verzögerter Theophyllin-Freisetzung, wie Theophyllin Aristo®, sind nicht zur Akutbehandlung des Status asthmaticus oder der akuten Bronchospastik bestimmt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Theophyllin Aristo® ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte anhand der Theophyllin-Serumkonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 8-20 µg/ml). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt.

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisverminderung zu berücksichtigen.

Für die Ermittlung der Dosis ist das Normalgewicht als Körpergewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird.

Für Erwachsene beträgt die tägliche Erhaltungsdosis von Theophyllin ca. 11-13 mg je kg Körpergewicht.

Raucher benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da die Elinimationsrate erhöht ist. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels vorsichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza), sowie bei der Behandlung mit bestimmten an­deren Medikamenten (siehe unter 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”) ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Weiterhin ist über eine redu­zierte Theophyllin-Ausscheidung nach Influenza- und BCG-Impfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein kann.

Patienten mit Leber und/oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.

Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von Theophyllinmetaboliten kommen.

Solche Patienten benötigen daher ge­ringere Dosen und Steigerungen müssen mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Kinder

Kinder ab 6 Monate benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis,

da bei dieser Patientengruppe die Eliminationsrate höher ist. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten die Theophyllinausscheidung verlangsamt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) ist die Theophyllinausscheidung verlangsamt.

Die Anwendung von Theophyllin Aristo® bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/ oder intensiv-medizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.4 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Empfohlenes Dosierungsschema

Theophyllin Aristo® 200 mg Retardtabletten

Je nach Lebens­alter sind folgende Erhaltungsdosierungen zu empfehlen:

Alter in Jahren	Körpergewicht in kg	Tägliche Dosis Theophyllin in mg je kg Körpergewicht	Tägliche Dosis Theophyllin in mg	Anzahl der viertelbaren Retardtabletten
Kinder
6-8	20-25	24	450-600	2 ¼ -3
8-12	25-40	20	500-800	2 ½ - 4
12-16	40-60	18	700-1050	3 ½ - 5 ¼
Erwachsene Nicht- raucher	60-70	11-13	650-900	3 ¼ - 4 ½
Raucher	60-70	18	1050-1250	5 ¼ -6 ¼

1: bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen

Theophyllin Aristo® 250 mg Retardkapseln

Je nach Lebens­alter sind folgende Erhaltungsdosierungen zu empfehlen:

Alter in Jahren	Körpergewicht in kg	Tägliche Dosis Theophyllin in mg je kg Körpergewicht	Tägliche Dosis Theophyllin in mg	Anzahl der Retardkapseln
Kinder
6-8	20-25	24	450-600	2
8-12	25-40	20	500-800	2 -3
12-16	40-60	18	700-1050	3 -4
Erwachsene Nicht- raucher	60-70	11-13	650-900	3
Raucher	60-70	18	1050-1250	4-5

1: bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen

Theophyllin Aristo® 300 mg Retardtabletten

Je nach Lebens­alter sind folgende Erhaltungsdosierungen zu empfehlen:

Alter in Jahren	Körpergewicht in kg 1	tägliche Dosis Theophyllin in mg je kg Körpergewicht	tägliche Dosis Theophyllin in mg	Anzahl der teilbaren Retardtabletten
Kinder
6-8	20-25	24	450 - 600	1 ½ - 2
8-12	25-40	20	600 - 900	2 - 3
12-16	40-60	18	750 - 1050	2 ½ - 3 ½
Erwachsene Nicht- Raucher	60-70	11-13	600 - 900	2 - 3
Raucher	60-70	18	1050 - 1200	3 ½ - 4

1: bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.

Theophyllin Aristo® 350 mg Retardkapseln

Je nach Lebensalter sind folgende Erhaltungsdosierungen zu empfehlen:

Alter in Jahren	Körpergewicht in kg	Tägliche Dosis Theophyllin in mg je kg Körpergewicht	Tägliche Dosis Theophyllin in mg	Anzahl der Retard-kapseln
Jugendliche
12-16	40-60	18	700-1050	2-3
Erwachsene Nicht- raucher	60-70	11-13	650-900	2
Raucher	60-70	18	1050-1250	3

1: bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen

Theophyllin Aristo® 400 mg Retardkapseln

Je nach Lebensalter sind folgende Erhaltungsdosierungen zu empfehlen:

Alter in Jahren	Körpergewicht in kg	Tägliche Dosis Theophyllin in mg je kg Körpergewicht	Tägliche Dosis Theophyllin in mg	Anzahl der Retard-kapseln
Erwachsene Nicht- raucher	60-70	11-13	650-900	1-2
Raucher	60-70	18	1050-1250	2-3

1: bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen

Die Tagesdosis soll auf eine morgendliche und eine abendliche Dosis verteilt werden.

Wird von einem nicht retardierten auf ein retardiertes Theophyllin-Präparat ge­wechselt, so ist zu beachten, dass die angegebene Tagesdosis evtl. reduziert werden kann. Bei der Umstellung von einem retardierten Theophyllinpräparat auf ein anderes sollte der Theophyllinserumspiegel kontrolliert werden, da sich die Präparate in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden können.

Dies ist ebenfalls bei der Verabreichung von hohen Dosen empfehlenswert.

Sollte es zu Überdosierungserscheinungen kommen, so sollte je nach Schweregrad die nächste Dosis ausgelassen oder um 50% vermindert werden. Eine notwendige Dosiskor­rektur sollte möglichst anhand des Theophyllin-Spiegels im Serum (TDM) ermittelt wer­den.

Art und Dauer der Anwendung

Theophyllin Aristo® soll nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Behandlung sollte möglichst am Abend kurz vor dem Schlafengehen beginnen und langsam über 2-3 Tage gesteigert werden.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.

4.3 Gegenanzeigen

Theophyllin Aristo® darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegen Theophyllin odereinen der sonstigen Bestandteile von Theophyllin Aristo® (siehe auch 6.1),

- frischem Herzinfarkt,

- akuten tachykarden Arrhythmien.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Theophyllin Aristo® sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:

- instabiler Angina pectoris,

- Neigung zu tachykarden Arrhythmien,

- schwerem Bluthochdruck,

- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie,

- Hyperthyreose,

- epileptischem Anfallsleiden,

- Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwür,

- Porphyrie,

- schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Die Anwendung von Theophyllin Aristo® bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensiv-medizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Bei Patienten, die eine Elektrokrampftherapie erhalten, ist besondere Vorsicht geboten, da Theophyllin die Anfälle verlängern kann. Das Auftreten eines Status epilepticus ist möglich.

Theophyllin Aristo® 200 mg Retardtabletten

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Theophyllin Aristo® 200 mg Retardtabletten nicht einnehmen.

Theophyllin Aristo® 250 mg Retardkapseln

Theophyllin Aristo® 350 mg Retardkapseln

Theophyllin Aristo® 400 mg Retardkapseln

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Theophyllin Aristo® Retardkapseln nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Theophyllin wird in der Leber u.a. über das Enzym CYP1A2 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen, kann zu Änderungen des Theophyllin-Abbaus führen.

Theophyllin Aristo® wirkt synergistisch mit anderen xanthinhaltigen Medikamen­ten, ß-Sympathikomimetika, Coffein und ähnlichen Stoffen.

Ein beschleunigter Theophyllin-Abbau und/oder eine verminderte Bioverfügbarkeit sowie eine verminder­te Wirksamkeit finden sich:

- bei Rauchern

- bei gleichzeitiger Behandlung mit Barbi­turaten (besonders Pheno- oder Pentobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfinpyrazon, Ritonavir, Johanniskraut (Hyperikum perforatum) und Aminoglutethimid.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der Theophyllin-Spiegel kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung durchgeführt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eines dieser Medikamente.

Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Blutspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem

Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten:

oralen Kontrazeptiva, Makrolid-Antibi­otika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, Spiramycin), Chinolone (Gyrase-Hemmstoffe, s.u.), Isonikotinsäure­hydrazid, Tiabendazol, Calcium-Antagonisten (z.B. Verapamil, Diltiazem), Propranolol, Propafenon, Mexiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, -Interferon, Rofecoxib, Pentoxifyllin, Fluvoxamin, Viloxazin, Disulfiram, Zileuton, Phenylpropanolamin,Influenza- und BCG-Vakzinen. Hierbei kann eine Dosisverminderung von Theophyllin angezeigt sein.

Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aciclovir oder Zafirlukast Über­dosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Bei gleichzeitiger Behand­lung sollte die individuell erforderliche Theophyllin-Dosis daher sorgfältig ermittelt werden.

Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60%, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30% und bei Anwendung von Grepafloxacin oder Clinafloxacin auf 50% der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z.B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theo­phyllin-Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllin-Konzentrati­onsbestimmungen durchzuführen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllinspiegel steigen oder auch abfallen. Theophyllinspiegelkontrollen sind angezeigt.

Die Wirkung von Lithiumcarbonat, -Rezeptorenblockern, Adenosin und Benzodiazepinen kann durch gleichzeitige Gabe von Theophyllin Aristo® abge­schwächt werden.

Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.

Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleichzeitiger Gabe von bestimmten Fluorochinolonen oder Imipenem auftreten kann.

Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Theophyllin Aristo® erhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.

Aufgrund der vielfältigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkontrollen bei längerfristiger Einnahme von Theophyllin Aristo® mit anderen Medikamenten allgemein ratsam.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Zu einer Anwendung von Theophyllin während des ersten Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwendung von Theophyllin Aristo® in dieser Zeit vermieden werden.

Während des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathikomimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft können die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, so dass eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden.

Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentratio­nen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.

Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllin-Wirkungen hin überwacht werden. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abge­stillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi­nen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktions­vermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr,zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten in größerer Höhe oder ohne festen Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.

Stoffwechsel, Elektrolyte

Veränderungen der Serumelektrolyte, insbesondere Hypokali­ämie, Anstieg von Serum-Calcium- und –Kreatinin sowie Hyper­glykämie und Hyperurikämie.

Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin (u.a. Hautausschlag, Juckreiz, Urticaria, Bronchospasmen) einschließlich anaphylaktischer Reaktionen.

Nervensystem

Kopfschmerzen, Erregungszustände, Tremor, Unruhe, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle, Schwindel.

Herz-Kreislauf-System

Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Blutdruckabfall.

Magen-Darm-Trakt

Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Stimulation der Magensäuresekretion.

Infolge der Tonusminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagaler Reflux in der Nacht verstärkt werden.

Urogenitaltrakt

Verstärkte Diurese.

Ausgeprägtere Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Über­dosierung (Theophyllin-Blutspiegel über 20 µg/ml) auftreten.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Bei Theophyllin-Serumspiegeln zwischen 20 und 25 µg/ml finden sich in der Regel die bekannten Theophyllinnebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) mit gesteigerter Intensität.

Vor allem bei Theophyllin-Serumspiegeln von mehr als 25 g/ml können toxische Wirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien, Herz-Kreislaufversagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darmerscheinungen (u.a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.

Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Insbesondere Kinder reagieren empfindlich auf Theophyllinüberdosierungen. Bei einer Vergiftung mit retardierten Theophyllinpräparaten können die Symptome verzögert auftreten.

Bei erhöhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerere Überdosierungser­scheinungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentrationen möglich.

Therapie bei Intoxikationen

Bei leichten Überdosierungserscheinungen:

Das entsprechende Präparat sollte abgesetzt und der Theophyllin-Serumspiegel be­stimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend ver­mindert werden.

Therapie aller Theophyllinintoxikationen:

Bis zu zwei Stunden nach Einnahme kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Zur weiteren Giftentfernung sollte wiederholt Aktivkohle, ggf. in Kombination mit einem schnell wirksamen Laxans (z.B. Glaubersalz) verabreicht werden.

Bei zentralnervösen Reaktionen (z.B. Unruhe und Krämpfen):

Diazepam i.v. , 0,1 - 0,3 mg/kg KG, bis zu 15 mg

Bei vitaler Bedrohung:

- Überwachung lebenswichtiger Funktionen,

- Freihalten der Atemwege (Intubation),

- Zufuhr von Sauerstoff,

- bei Bedarf i.v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern,

- Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts,

- Hämoperfusion (s.u.).

Bei bedrohlichen Herzrhythmustörungen:

i.v. Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg KG bei Kindern), diese Dosis kann alle 5-10 Minuten bis zur Rhythmus-Normalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg wiederholt werden.

Vorsicht:

Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma-Pa­tienten sollte deshalb Verapamil verabreicht werden.

Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausrei­chend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hämo­perfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im Allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.

Die weitere Behandlung einer Vergiftung mit Theophyllin Aristo® rich­tet sich nach dem Ausmaß, dem Verlauf sowie den vorliegenden Symptomen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Methylxanthine (Purin-Derivate).

ATC-Code: R03DA04.

Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:

Wirkungen auf das respiratorische System:

• Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und der Pulmonalgefäße,

• Besserung der mukoziliären Clearance,

• Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und anderen Entzündungs­zellen,

• Abschwächung der provozierten Bronchokonstriktion,

• Abschwächung der asthmatischen Sofort- und Spätreaktion,

• Verstärkung der Zwerchfellkontraktion.

Extrapulmonale Wirkungen:

• Minderung des Dyspnoeempfindens,

• Gefäßdilatation,

• Relaxation der glatten Muskulatur (z.B. Gallenblase, Gastrointestinaltrakt),

• Inhibierung der Kontraktilität des Uterus,

• positive Ino- und Chronotropie am Herzen,

• Stimulation der Skelettmuskulatur,

• Steigerung der Diurese,

• Stimulation von Sekretions- und Inkretionsorganen (z.B. vermehrte Salzsäure-Sekreti­on im Magen, verstärkte Freisetzung von Katecholaminen aus der Nebenniere).

Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch-genutz­ten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren (Prostaglandin-Antagonismus), Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatioren, Induktion von Apoptose sowie eine Translokation von intra­zellulärem Kalzium.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Theophyllin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert.

Dabei kann bei Retardformen durch Nahrungsaufnahme sowohl die Resorptionsgeschwindigkeit (Verzögerung oder Beschleunigung , “dose-dumping”) als auch die relative Verfügbarkeit beeinflusst werden.

Die maximale Konzentration im Steady-state (C_max/ss) von Theophyllin Aristo® in einer Dosis von x-mal y mg pro Tag wurde im Nüchternzustand mit Theophyllin Aristo® und nach Nahrungsaufnahme mit Theophyllin Aristo® bestimmt.

Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Serumkonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei kalkulierbarem Nebenwirkungsrisiko wird mit Serumspiegeln von 8-20 µg/ml erzielt.

Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbe­reich etwa 60% (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40%). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes.

Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber durch das Cytochrom P450 Enzymsystem (u. a. CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4) und durch renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7-13% der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50% unverändert und erhebli­che Teile in Form von Coffein eliminiert.

Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40%), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36%) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17%). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharmakolo­gisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin.

Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.

Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind (siehe auch Ziffer 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung):

- Lebensalter,

- Körpergewicht,

- Ernährung,

- Rauchgewohnheiten (bei Rauchern wird Theophyllin bedeutend schneller metabolisiert),

- Einnahme von bestimmten Medikamenten (siehe Ziffer 4.5 “Wechselwirkungen mit an­deren Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”),

- Erkrankungen und/oder Funktionsstörungen von Herz, Lunge, Leber,

- Virusinfektionen.

Bei Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von z.T. pharmakologisch akti­ven Theophyllin-Metaboliten kommen. Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belas­tung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht.

Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunächst konzentrationsabhängig. Bei Se­rumkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich tritt ein Sättigungseffekt der Clea­rance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Serumspiegels verursachen.

Auch die Plasma-Halbwertszeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7-9 Stunden, bei Rauchern 4-5 Stunden, bei Kindern 3-5 Stunden, und sie kann bei Frühge­borenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankun­gen mehr als 24 Stunden betragen.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theo­phyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Do­sisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.

Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über. Untersuchun­gen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6-0,89, was je nach kindlicher Clea­rance-Rate und mütterlichem Serumspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säug­ling ausreichen kann.

Akute Toxizität

s. unter Ziffer 4.9 Überdosierung

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hin­weise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Theophyllin wirkt am Säuger In-vivo und bei In-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säu­germetabolismus nicht mutagen. Positive In-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Ein­beziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter In-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese

In-vitro-Ergebnisse für den Men­schen von geringer Relevanz. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugen­des Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr die gleiche Konzentration wie im maternalen Serum. Untersuchungen zeigen einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6-0,89, was je nach mütterlichem Plasmaspiegel und kindlicher Clearancerate zu einer Akkumulation beim gestillten Säugling führen kann.

An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i.p.-Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen. Es gibt weiterhin Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibili­tät kardiovaskuläre Missbildungen erzeugt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Theophyllin Aristo® 200 mg Retardtabletten

Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Hypromellose, Aluminiumoxid, Ammoniummethacrylat-Copolymer (1:2.0,2) (Typ B), Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat 30 %.

Theophyllin Aristo® 250 mg Retardkapseln

Sucrosemonostearat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 80, Povidon K30, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2) (Ph.Eur.), Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) (2:1), Dimeticon, Gelatine, Titandioxid E 171, Indigocarmin E 132

Theophyllin Aristo® 300 mg Retardtabletten

Calciumhydrogenphopsphat-Dihydrat, Schellack, Siliciumdioxid, Hypromellose, Magneiumstearat (Ph.-Eur.) [pflanzlich]

Theophyllin Aristo® 350 mg Retardkapseln

Sucrosemonostearat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 80, Povidon K30, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2) (Ph.Eur.), Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) (2:1), Dimeticon, Gelatine, Titandioxid E 171.

Theophyllin Aristo® 400 mg Retardkapseln

Sucrosemonostearat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 80, Povidon K30, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2) (Ph.Eur.), Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) (2:1), Dimeticon, Gelatine, Titandioxid E 171, Indigocarmin E 132,Erythrosin E 127, Eisen (III)-hydroxid-oxid x H₂0 E 132

Keine bekannt

Die Haltbarkeit von Theophyllin Aristo® 200 mg Retardtabletten beträgt 2 Jahre.

Die Haltbarkeit vonTheophyllin Aristo® 250 mg Retardkapseln beträgt 2 Jahre.

Die Haltbarkeit vonTheophyllin Aristo® 300mg Retardtabletten beträgt 5 Jahre.

Die Haltbarkeit vonTheophyllin Aristo® 350/400 Retardkapselnbeträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Nicht über +25 °C lagern.

PVC/Alu Blister

Packungsgrößen:

Theophyllin Aristo® 200 mg Retardtabletten

Packungen mit 20 (N1) 50 (N2), und 100 (N3) Retardtabletten

Klinikpackung mit 500 (10x50 ) Retardtabletten

Theophyllin Aristo® 250 mg Retardkapseln

Packungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Hartkapseln, retardiert erhältlich.

Klinikpackung mit 500 (10x50 ) Hartkapseln, retardiert

Theophyllin Aristo® 300 mg Retardtabletten

Packungen mit 20 (N1) 50 (N2), und 100 (N3) Retardtabletten

Theophyllin Aristo® 350 mg Retardkapseln

Packungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Hartkapseln, retardiert erhältlich.

Klinikpackung mit 500 (10x 50 ) Hartkapseln, retardiert

Theophyllin Aristo® 400 mg Retardkapseln

Packungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Hartkapseln, retardiert erhältlich.

Klinikpackung mit 500 (10x 50 ) Hartkapseln, retardiert

Aristo Pharma GmbH

Ostpreußendamm 72/74

12207 Berlin

Tel.: +49 30 71094 420

Fax: +49 30 71094 200

Theophyllin Aristo® 200 mg Retardtabletten

5990.00.00

Theophyllin Aristo® 250 mg Retardkapseln

5991.00.00

Theophyllin Aristo® 300 mg Retardtabletten

9007.00.00

Theophyllin Aristo® 350 mg Retardkapseln

5991.01.00

Theophyllin Aristo® 400 mg Retardkapseln

5989.00.00

Theophyllin Aristo® 200 mg Retardtabletten

04.09.1985 / 22.06.2006

Theophyllin Aristo® 250 mg Retardkapseln

06.08.1985 / 22.06.2006

Theophyllin Aristo® 300 mg Retardtabletten

31.10.1988 / 11.12.2003

Theophyllin Aristo® 350 mg Retardkapseln

06.08.1985 / 22.06.2006

Theophyllin Aristo® 400 mg Retardkapseln

14.11.1985 / 22.06.2006

Oktober 2009

verschreibungspflichtig