Document: 06.08.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 27.08.2014   Fachinformation (deutsch)
• 06.08.2008   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Theophyllin dura 150 mg Retardkapseln

Theophyllin dura 250 mg Retardkapseln

Theophyllin dura 300 mg Retardkapseln

Theophyllin dura 400 mg Retardkapseln

Wirkstoff: Theophyllin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Theophyllin dura 150 mg Retardkapseln:
1 Hartkapsel, retardiert enthält 150 mg Theophyllin

Theophyllin dura 250 mg Retardkapseln:
1 Hartkapsel, retardiert enthält 250 mg Theophyllin

Theophyllin dura 300 mg Retardkapseln:
1 Hartkapsel, retardiert enthält 300 mg Theophyllin

Theophyllin dura 400 mg Retardkapseln:
1 Hartkapsel, retardiert enthält 400 mg Theophyllin

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel, retardiert

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Bronchospasmolytikum/Antiasthmatikum

Behandlung und Verhütung von Atemnotzuständen aufgrund von Verengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale oder mittel- bis schwergradigerobstruktiver Atemwegserkrankung (z.B. chronische Bronchitis und Lungenemphysem).

Hinweis: Es wird empfohlen die Dauertherapie dieser Erkrankungen mit Theophyllin in Kombination mit anderen die Bronchien-erweiternden und entzündungshemmenden Arzneimitteln, wie z.B. langwirksamen ß-Sympathomimetika und Glukocortikoiden durchzuführen.

Arzneimittel mit verzögerter Theophyllin-Freisetzung, wie Theophyllin dura Retardkapseln sind nicht zur Akutbehandlung des Status asthmaticus oder der akuten Bronchospastik bestimmt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Theophyllon dura Retardkapseln ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte anhand der Theophyllin-Serumkonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 8-20 µg/ml). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere auch bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt.

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisverminderung zu berücksichtigen.

Für die Ermittlung der Dosis ist das Normalgewicht als Körpergewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird.

Für Erwachsene beträgt die tägliche Erhaltungsdosis von Theophyllin ca. 11-13 mg je kg Körpergewicht.

Raucher benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da die Elinimationsrate erhöht ist. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels vorsichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza), sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten (siehe unter 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”) ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Weiterhin ist über eine redu­zierte Theophyllin-Ausscheidung nach Influenza- und BCG-Impfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein kann.

Patienten mit Leber und/oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.

Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Anhäufung (Kumulation) von Theophyllin-Stoffwechselprodukten kommen.

Solche Patienten benötigen daher geringere Dosen und Steigerungen müssen mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Kinder

Kinder ab 6 Monatebenötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da bei dieser Patientengruppe die Eliminationsrate höher ist. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten die Theophyllinausscheidung verlangsamt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) ist die Theophyllinausscheidung verlangsamt.

Die Anwendung von Theophyllin dura Retardkapseln bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/ oder intensiv-medizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.4 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Empfohlenes Dosierungsschema

Soweit nicht anders verordnet, sind je nach Lebensalter folgende Erhaltungs-Dosierungen zu empfehlen:

Alter in Jahren	Körpergewicht in kg	tägliche Dosis in mg Theophyllin je kg Körpergewicht und Tag	Anzahl Hartkapsel, retardiert täglich
			Theophyllin dura 150 mg Retard-kapseln	Theophyllin dura 250 mg Retard-kapseln	Theophyllin dura 300 mg Retard-kapseln	Theophyllin dura 400 mg Retard-kapseln
Kinder: 1 - 5 6 – 8 8 – 12 12 - 16	5 - 20 20 – 25 25 – 40 40 - 60	24 24 20 18	1 – 3 3 – 4 3 – 5 5 – 7	--- 2 2 – 3 3 – 4	--- --- --- 2 – 3	--- --- --- ---
Erwachsene Nichtraucher:	60 - 70	11 - 13	5 – 6	2 – 4	2 – 3	1 – 2
Raucher	60 - 70	18	7 - 8	4 - 5	3 - 4	2 - 3

1: bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen

Durch die besondere Zubereitung (Hartkapseln, retardiert) braucht Theopyllin dura 150 mg /-250 mg /-300 mg /-400 mg Retardkapseln nur einmal täglich, morgens oder abends (alle 24 Stunden) eingenommen werden. Es ist wichtig, dass die erforderliche Menge auf einmal genommen wird, und die Einnahme regelmäßig alle 24 Stunden zur gleichen Zeit erfolgt.

Wird von einem nicht retardierten auf ein retardiertes Theophyllin-Präparat gewechselt, so ist zu beachten, dass die angegebene Tagesdosis evtl. reduziert werden kann.Bei der Umstellung von einem retardierten Theophyllinpräparat auf ein anderes sollte der Theophyllinserumspiegel kontrolliert werden, da sich die Präparate in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden können. Dies ist ebenfalls bei der Verabreichung von hohen Dosen empfehlenswert.

Sollte es zu Überdosierungserscheinungen kommen, so sollte je nach Schweregrad die nächste Dosis ausgelassen oder um 50% vermindert werden. Eine notwendige Dosiskorrektur sollte möglichst anhand des Theophyllin-Spiegels im Serum (TDM) ermittelt werden.

Art und Dauer der Anwendung

Theophyllin dura Retardkapselnsoll nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit auf einmal eingenommen werden.

Patienten, die beim Schlucken der Kapseln Schwierigkeiten haben, können den Kapselinhalt auf einen Teelöffel schütten und die kleinen Kügelchen unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einnehmen.

Die Behandlung sollte möglichst am Abend kurz vor dem Schlafengehen beginnen und langsam über 2-3 Tage gesteigert werden.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.

4.3 Gegenanzeigen

Theophyllin dura Retardkapseln darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Theophyllin odereinem weiteren Bestandteil von
Theophyllin dura Retardkapseln (siehe auch 6.1),

- frischem Herzinfarkt,

- akuten tachykarden Arrhythmien.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Theophyllin dura Retardkapseln sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:

- instabiler Angina pectoris,

- Neigung zu tachykarden Arrhythmien,

- schwerem Bluthochdruck,

- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie,

- Hyperthyreose,

- epileptischem Anfallsleiden,

- Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwür,

- Porphyrie,

- schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Die Anwendung von Theophyllin dura Retardkapseln bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensivtherapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher

durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Bei Patienten, die eine Elektrokrampftherapie erhalten, ist besondere Vorsicht geboten, da Theophyllin die Anfälle verlängern kann. Das Auftreten eines Status epilepticus ist möglich.

Kinder unter 6 Jahren sollten nicht mit Theophyllin dura 250 mg Retardkapseln behandelt werden.

Kinder unter 12 Jahren sollten nicht mit Theophyllin dura 300 mg Retardkapseln behandelt werden.

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren sollten nicht mit Theophyllin dura 400 mg Retardkapseln behandelt werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Theophyllin dura Retardkapseln nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderenArzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Theophyllin wird in der Leber u.a. über das Enzym CYP1A2 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen, kann zu Änderungen des Theophyllin-Abbaus führen.

Theophyllin dura Retardkapseln wirkt synergistisch mit anderen xanthinhaltigen Medikamenten, ß-Sympathikomimetika, Coffein und ähnlichen Stoffen.

Ein beschleunigter Theophyllin-Abbau und/oder eine verminderte Bioverfügbarkeit sowie eine verminder­te Wirksamkeit finden sich bei Rauchern und gleichzeitiger Behandlung mit Barbi­turaten (besonders Pheno- oder Pentobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfinpyrazon, Ritonavir, Johanniskraut (Hyperikum perforatum) und Aminoglutethimid. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der Theophyllin-Spiegel kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung durchgeführt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eines dieser Medikamente.

Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Blutspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten: oralen Kontrazeptiva, Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, Spiramycin), Chinolone (Gyrase-Hemmstoffe, s.u.), Isonikotinsäurehydrazid, Thiabendazol, Calcium-Antagonisten (z.B. Verapamil, Diltiazem), Propranolol, Propafenon, Mexiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, -Interferon, Rofecoxib, Pentoxifyllin, Fluvoxamin, Viloxazin, Disulfiram, Zileuton,Phenylpropanolamin, Influenza- und BCG-Vakzinen. Hierbei kann eine Dosisverminderung von Theophyllin angezeigt sein.

Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aciclovir oder Zafirlukast Überdosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Da eine Wechselwirkung nicht hinreichend sicher ausgeschlossen werden kann, sollte bei gleichzeitiger Behandlung die individuell erforderliche Theophyllin-Dosis besonders sorgfältig ermittelt werden.

Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60%, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30% und bei Anwendung von Grepafloxacin oder Clinafloxacin auf 50% der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z.B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theophyllin-Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllin-Konzentrationsbestimmungen durchzuführen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllinspiegel steigen oder auch abfallen. Theophyllinspiegelkontrollen sind angezeigt.

Die Wirkung von Lithiumcarbonat, -Rezeptorenblockern, Adenosin und Benzodiazepinen kann durch gleichzeitige Gabe von Theophyllin dura Retardkapselnabgeschwächt werden.

Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.

Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleichzeitiger Gabe von bestimmten Fluorochinolonen oder Imipenem auftreten kann.

Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Theophyllin dura Retardkapselnerhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.

Aufgrund der vielfältigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkontrollen bei längerfristiger Einnahme von Theophyllin dura Retardkapselnmit anderen Medikamenten allgemein ratsam.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Zu einer Anwendung von Theophyllin während des ersten Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwendung von Theophyllin dura Retardkapseln in dieser Zeit vermieden werden.

Während des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathikomimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, so dass eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zu Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden.

Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentratio­nen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten und das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.

Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllin-Wirkungen hin überwacht werden. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi­nen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.

Stoffwechsel, Elektrolyte

Veränderungen der Serumelektrolyte, insbesondere Hypokaliämie, Anstieg von Serum-Calcium- und –Kreatinin sowie Hyperglykämie und Hyperurikämie.

Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin (u.a. Hautausschlag, Juckreiz, Urticaria, Bronchospasmen) einschließlich anaphylaktischer Reaktionen.

Nervensystem

Kopfschmerzen, Erregungszustände, Gliederzittern, Unruhe, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle, Schwindel.

Herz-Kreislauf-System

Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Blutdruckabfall.

Magen-Darm-Trakt

Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Stimulation der Magensäure

Infolge der Tonusminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagaler Reflux in der Nacht verstärkt werden.

Urogenitaltrakt

Verstärkte Diurese.

Verstärkte Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Blutspiegel über 20 µg/ml) auftreten.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Bei Theophyllin-Serumspiegeln zwischen 20 und 25 µg/ml finden sich in der Regel die bekannten Theophyllinnebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) mit gesteigerter Intensität.

Vor allem bei Theophyllin-Blutspiegeln von mehr als 25g/ml können toxische Wirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien, Herz-Kreislaufversagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darmerscheinungen (u.a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.

Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Insbesondere Kinder reagieren empfindlich auf Theophyllinüberdosierungen.Bei einer Vergiftung mit retardierten Theophyllinpräparaten können die Symptome verzögert auftreten.

Bei erhöhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerere Überdosierungser­scheinungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentrationen möglich.

Therapie bei Intoxikationen

Bei leichten Überdosierungserscheinungen:

Das entsprechende Präparat sollte abgesetzt und der Theophyllin-Serumspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden.

Therapie aller Theophyllinintoxikationen:

Bis zu zwei Stunden nach Einnahme kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Zur weiteren Giftentfernung sollte wiederholt Aktivkohle, ggf. in Kombination mit einem schnell wirksamen Laxans (z.B. Glaubersalz) verabreicht werden.

Bei zentralnervösen Reaktionen (z.B. Unruhe und Krämpfen):

Diazepam i.v. , 0,1-0, 3 mg/kg KG, bis zu 15 mg

Bei vitaler Bedrohung:

- Überwachung lebenswichtiger Funktionen,

- Freihalten der Atemwege (Intubation),

- Zufuhr von Sauerstoff,

- bei Bedarf i.v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern,

- Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts,

- Hämoperfusion (s.u.).

Bei bedrohlichen Herzrhythmustörungen:

i.v. Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg KG bei Kindern), diese Dosis kann alle 5-10 Minuten bis zur Rhythmus-Normalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg wiederholt werden.

Vorsicht:

Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma-Patienten solte deshalb Verapamil verabreicht werden.

Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausreichend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hämoperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im Allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.

Die weiteren Möglichkeiten zur Behandlung einer Vergiftung mit Theophyllin dura Retardkapseln richten sich nach dem Ausmaß und Verlauf sowie den Krankheitszeichen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Theophyllin gehört zur Gruppe der Methylxanthine (Purin-Derivate).

ATC-Code: R03DA04.

Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:

Wirkungen auf das respiratorische System:

• Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und der Pulmonalgefäße,

• Besserung der mukoziliären Clearance,

• Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und anderen Entzündungs­zellen,

• Abschwächung der provozierten Bronchokonstriktion,

• Abschwächung der asthmatischen Sofort- und Spätreaktion,

• Verstärkung der Zwerchfellkontraktion.

Extrapulmonale Wirkungen:

• Minderung des Dyspnoeempfindens,

• Gefäßdilatation,

• Relaxation der glatten Muskulatur (z.B. Gallenblase, Gastrointestinaltrakt),

• Inhibierung der Kontraktilität des Uterus,

• positive Ino- und Chronotropie am Herzen,

• Stimulation der Skelettmuskulatur,

• Steigerung der Diurese,

• Stimulation von Sekretions- und Inkretionsorganen (z.B. vermehrte Salzsäure-Sekreti­on im Magen, verstärkte Freisetzung von Katecholaminen aus der Nebenniere).

Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutz­ten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren, (Prostaglandin-Antagonismus) Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatioren, Induktion von Apoptose sowie eine Translokation von intrazellulärem Kalzium.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Theophyllin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert.

Dabei kann bei Retardformen durch Nahrungsaufnahme sowohl die Resorptionsgeschwindigkeit (Verzögerung oder Beschleunigung , “dose-dumping”) als auch die relative Verfügbarkeit beeinflusst werden.

Die maximale Konzentration im Steady-state (c_max/ss) von Theophyllin dura Retardkapseln nach Gabe von 600 mg Theophyllin wurde im Nüchternzustand mit 16,3 ± 3,9 µg/ml bestimmt. Untersuchungen zur Pharmakokinetik nach Nahrungsaufnahme liegen nicht vor.

Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Serumkonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei kalkulierbarem Nebenwirkungsrisiko wird mit Serumspiegeln von 8-20 µg/ml erzielt.

Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich etwa 60% (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40%). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes.

Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber durch das Cytochrom P450 Enzymsystem und durch renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7-13% der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50% unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert.

Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40%), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36%) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17%). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharmakologisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin.

Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.

Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind ( siehe auch Ziffer 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung):

- Lebensalter,

- Körpergewicht,

- Ernährung,

- Rauchgewohnheiten (bei Rauchern wird Theophyllin bedeutend schneller metabolisiert),

- Einnahme von bestimmten Medikamenten (siehe Ziffer 4.5 “Wechselwirkungen mit an­deren Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”),

- Erkrankungen und/oder Funktionsstörungen von Herz, Lunge, Leber,

- Virusinfektionen.

Bei Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von z.T. pharmakologisch aktiven Theophyllin-Metaboliten kommen. Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belastung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht.

Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunächst konzentrationsabhängig, jedoch tritt bei Serumkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich ein Sättigungseffekt der Clearance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Serumspiegels verursachen.

Auch die Plasma-Halbwertszeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7-9 Stunden, bei Rauchern 4-5 Stunden, bei Kindern 3-5 Stunden, und sie kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.

Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über. Untersuchungen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6-0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Serumspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling ausreichen kann.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 2001 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung (single dose) an 27 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Theophyllin dura 400 mg Retardkapseln	Referenzpräparat (2 x 200 mg)
maximale Plasmakonzentration (cmax) in µg/ml:	3,56 1,05	3,87 1,03
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) in h:	9,40 2,50	10,80 5,23
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-) in µg/ml x h:	111,14 42,96	118,21 48,29
Minimale Plasmakonzentration (cmin) in µg/ml:	3,050 1,715	3,092 1,712
PTF [%]	53,663 16.181	53,863 21,803
MRT	27,195 7,983	26,198 6,415

Angabe der Werte als (geometrischer) Mittelwert und Streubreite (Standardabweichung)

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Akute Toxizität

S. unter Ziffer 4.9 Überdosierung

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Theophyllin wirkt am Säuger In-vivo und bei In-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive In-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter In-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese In-vitro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr die gleiche Konzentration wie im maternalen Serum. Untersuchungen zeigen einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6-0,89, was je nach mütterlichem Plasmaspiegel und kindlicher Clearancerate zu einer Akkumulation beim gestillten Säugling führen kann.

An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i.p.-Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen. Es gibt weiterhin Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibilität kardiovaskuläre Missbildungen erzeugt.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Schellack, Talkum, Maisstärke, Sucrose, Ethylcellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Gelatine, Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132).

Hinweis für Diabetiker: Die Hartkapseln, retardiert enthalten Sucrose (Zucker) in einer Menge kleiner als 0,01 BE (Broteinheiten) pro Hartkapsel, retardiert.

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt

Die Dauer der Haltbarkeit von Theophyllin dura 150 mg Retardkapseln/-250 mg/-300 mg/-400 mg beträgt 5 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Alu-PVC-PVDC-Blister

20 (N1) Hartkapseln, retardiert

50 (N2) Hartkapseln, retardiert

100 (N3) Hartkapseln, retardiert

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

Theophyllin dura 150 mg Retardkapseln:

7728.00.00

Theophyllin dura 250 mg Retardkapseln:

2908.00.00

Theophyllin dura 300 mg Retardkapseln:

23654.00.00

Theophyllin dura 400 mg Retardkapseln:

3442.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Theophyllin dura 150 mg Retardkapseln:

02.11.2004

Theophyllin dura 250 mg Retardkapseln:

11.04.1983

Theophyllin dura 300 mg Retardkapseln:

02.11.2004

Theophyllin dura 400 mg Retardkapseln

23.06.1998

10. Stand der Information

August 2008

11. Verkaufsabgrenzung

verschreibungspflichtig