Tibolon Aristo 2,5 Mg Tabletten

Document: 30.07.2015 Fachinformation (deutsch) change

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten

2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält: 2,5 mg Tibolon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Tablette enthält rund 75 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3 DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Weiße bis weißliche, runde Tabletten von rund 6 mm Durchmesser.

4 KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Behandlung von Östrogenmangelsymptomen bei Frauen, deren Menopause mehr als ein Jahr zurückliegt.

Bei allen Frauen sollte sich die Entscheidung über eine Behandlung mit Tibolon auf eine Bewertung der Gesamtrisiken der einzelnen Patientin stützen, wozu insbesondere bei Frauen über 60 Jahren auch eine Betrachtung des Schlaganfallrisikos gehört (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Dosierung

Erwachsene einschließlich ältere Patienten

Die Dosierung beträgt eine Tablette pro Tag ohne Unterbrechung. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich. Sowohl zu Beginn als auch während der laufenden Behandlung postmenopausaler Symptome sollte die niedrigste wirksame Dosis über den kürzestmöglichen Zeitraum angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Eine separate Gestagengabe sollte zusätzlich zur Behandlung mit Tibolon Aristo® nicht erfolgen.

Beginn der Behandlung mit Tibolon Aristo®

• Frauen, bei denen die Menopause auf natürliche Weise einsetzt, sollten die Behandlung mit Tibolon Aristo® frühestens 12 Monate nach ihrer letzten natürlichen Monatsblutung beginnen.

• Frauen mit einer chirurgisch bedingten Menopause können die Behandlung mit Tibolon Aristo® sofort aufnehmen.

Jede irreguläre/unerwartete Vaginalblutung, ob unter einer Hormonersatztherapie (HRT) oder nicht, sollte vor Beginn der Behandlung mit Tibolon Aristo® medizinisch abgeklärt werden, um eine maligne Erkrankung auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Die Tabletten sind unzerkaut mit etwas Wasser bzw. Flüssigkeit einzunehmen, vorzugsweise jeden Tag etwa zur gleichen Zeit.

Wechsel von einem sequentiellen oder kontinuierlich-kombinierten HRT-Präparat Bei einem Wechsel von einem sequentiellen HRT-Präparat sollte die Behandlung mit Tibolon Aristo® am Tag nach dem Beenden der vorherigen Behandlung begonnen werden. Bei einem Wechsel von einem kontinuierlich-kombinierten HRT-Präparat kann die Behandlung zu einem beliebigen Zeitpunkt

begonnen werden.

Versäumte Einnahme

Eine versäumte Einnahme sollte so bald wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, sie ist seit mehr als 12 Stunden überfällig. In diesem Fall sollte die versäumte Einnahme ausgelassen und die nächste Dosis zur normalen Zeit eingenommen werden. Das Auslassen einer Dosis kann die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- und Schmierblutungen erhöhen.

Kinder und Jugendliche Nicht zutreffend.

4.3 Gegenanzeigen

• Schwangerschaft und Stillzeit

einer

oder

• Bestehendes oder früheres Mammakarzinom oder entsprechender Verdacht - in placebokontrollierten Studie erhöhte Tibolon Aristo® das Rezidivrisiko

• Bestehender östrogenabhängiger maligner Tumor (z.B. Endometriumkarzinom) entsprechender Verdacht

• Nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

• Unbehandelte Endometriumhyperplasie

• Frühere oder bestehende venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

• Bekannte thrombophile Erkrankung (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

• Aktive oder kurz zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankung (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt)

• Akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte noch nicht wieder normalisiert haben

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Porphyrie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• Eine Therapie mit Tibolon sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. In jedem Fall sollte mindestens einmal jährlich eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen und Tibolon nur so lange angewendet werden, wie der Nutzen das Risiko überwiegt.

• Bei jeder Frau sollte das Schlaganfall- sowie das Brustkrebsrisiko und bei Frauen mit intaktem Uterus auch das Endometriumkarzinomrisiko (siehe unten und Abschnitt 4.8) sorgfältig unter Berücksichtigung der individuellen Risikofaktoren beurteilt werden, wobei auch die Häufigkeit und charakteristischen Merkmale beider Krebserkrankungen bzw. von Schlaganfällen im Hinblick auf therapeutisches Ansprechen, Morbidität und Mortalität zu berücksichtigen sind.

Medizinische Untersuchung und Verlaufskontrolle

Vor Beginn oder Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich am anamnestischen Befund sowie an den Gegenanzeigen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Situation der Frau richten. Die Frauen sind darüber aufzuklären, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal melden sollten (siehe „Mammakarzinom“ unten). Untersuchungen, einschließlich Mammographien, sind entsprechend der gegenwärtig anerkannten Früherkennungspraxis und angepasst an die klinischen Bedürfnisse der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt, in der Vergangenheit vorgelegen hat und/oder sich während einer

Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Es ist zu beachten, dass diese Erkrankungen unter Behandlung mit Tibolon Aristo® erneut auftreten oder verschlimmert werden können; dies gilt im Besonderen für:

Leiomyom (Uterus myomatosus) oder Endometriose Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)

Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei

Verwandten 1. Grades

Hypertonie

Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom)

Diabetes mellitus mit oder ohne Gefäßbeteiligung Cholelithiasis

Migräne oder (starke) Kopfschmerzen Systemischer Lupus erythematodes

Anamnestisch bekannte Endometriumhyperplasie (siehe unten)

Epilepsie

Asthma

Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Gegenanzeige sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

• Signifikanter Blutdruckanstieg

• Neu auftretender migräneartiger Kopfschmerz

• Schwangerschaft

Venöse Thromboembolie

HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach erhöhten Risiko der Entwicklung einer venösen Thromboembolie (VTE), d.h. einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie, verbunden. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten eines solchen Ereignisses wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8). Patientinnen mit bekannten thrombophilen Faktoren tragen ein erhöhtes VTE-Risiko, und eine HRT bzw. Tibolon kann dieses Risiko weiter erhöhen. HRT ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten Risikofaktoren für VTE zählen die Anwendung von Östrogenen, fortgeschrittenes Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, Adipositas (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebserkrankungen. Bezüglich der möglichen Rolle von Varizen in Zusammenhang mit VTE besteht kein Konsens.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation getroffen werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT bzw. die Gabe von Tibolon wenn möglich 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff abzusetzen. Die Behandlung sollte nicht wiederaufgenommen werden, bevor die Frau vollständig mobil ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Eigenanamnese, in deren Verwandtschaft ersten Grades jedoch bereits in jungen Jahren Thrombosen aufgetreten sind, kann - nach eingehender Beratung hinsichtlich der beschränkten Aussagekraft des Verfahrens (es wird nur ein Teil der thrombophilen Defekte entdeckt) - ein Screening in Erwägung gezogen werden. Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT bzw. die Gabe von Tibolon kontraindiziert.

Bei Patientinnen, die bereits unter einer dauerhaften gerinnungshemmenden Behandlung stehen, sollte vor der Anwendung einer HRT bzw. von Tibolon eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Wenn nach dem Einleiten der Therapie eine VTE auftritt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten angewiesen werden, sich unverzüglich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie mögliche thromboembolische Symptome bemerken (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzliche Schmerzen im Brustkorb, Atemnot).

Endometriumhyperplasie und -karzinom

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko hinsichtlich Endometriumhyperplasie und -karzinom erhöht, wenn über längere Zeit Östrogene als Monotherapie verabreicht werden. Es werden Anstiege des Endometriumkarzinomrisikos bei Frauen unter Östrogen-Monotherapie um den Faktor 2 bis 12 im Vergleich zu Nichtanwenderinnen berichtet, je nach Dauer der Behandlung und der Östrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko über einen Zeitraum von mindestens 10 Jahren erhöht bleiben.

Der Zusatz eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Monat/28-tägigem Zyklus oder eine kontinuierliche kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie bei nicht-hysterektomierten Frauen verhindert das mit Östrogen-Mono-HRT verbundene Exzessrisiko.

In den ersten Behandlungsmonaten können Durchbruch- und Schmierblutungen auftreten. Falls zu einem späteren Zeitpunkt während der Therapie Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten, sollte deren Ursache geklärt werden, falls notwendig auch mittels einer Endometriumbiopsie zum Ausschluss eines Malignoms.

Mammakarzi nom

Im Hinblick auf das mit Tibolon verbunden Mammakarzinomrisiko besteht keine schlüssige Evidenzlage. In der Million Women Study (MWS) wurde ein signifikanter Anstieg des Mammakarzinomrisikos in Zusammenhang mit der Anwendung der 2,5-mg-Dosis festgestellt. Dieses Risiko zeigte sich nach einigen Anwendungsjahren, stieg mit zunehmender Behandlungsdauer an und sank einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende zurück auf den Ausgangswert (siehe Abschnitt 4.8). In einer unter Verwendung der General Practice Research Database (GPRD) durchgeführten Studie konnten diese Ergebnisse nicht bestätigt werden.

Ovarialkarzi n om

Ovarialkarzinome sind wesentlich seltener als Mammakarzinome. Die Langzeitanwendung (mindestens 5-10 Jahre) von Östrogen-Monopräparaten zur HRT ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinomrisiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien, darunter die WHI-Studie (Women’s Health Initiative), deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder etwas geringer sein könnte (siehe Abschnitt 4.8).

Die Million Women Studie hat gezeigt, dass das relative Ovarialkarzinomrisiko unter Tibolon und anderen Arten der HRT vergleichbar ist.

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Randomisierte kontrollierte Studien liefern keine Evidenz dafür, dass bei Frauen mit oder ohne bestehende KHK, die eine kombinierte Östrogen-Gestagen- oder Östrogen-Mono-HRT erhalten haben, ein Schutz gegen Myokardinfarkt bestünde.

Eine epidemiologische Studie auf Basis der GPRD-Datenbank ergab keine Evidenz für einen Schutz vor Myokardinfarkt bei postmenopausalen Frauen, die Tibolon erhielten.

Ischämischer Schlaganfall

Tibolon erhöht das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall vom ersten Behandlungsjahr an (siehe Abschnitt 4.8). Das Grundrisiko für einen Schlaganfall ist stark altersabhängig, so dass die Auswirkung von Tibolon in höherem Alter größer ist.

Sonstige Erkrankungen

• Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

• Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten ist nicht zur kontrazeptiven Anwendung bestimmt.

• Die Behandlung mit Tibolon Aristo® führt zu einer deutlichen, dosisabhängigen Abnahme der HDL-Cholesterin-Spiegel (zwischen -16,7% mit 1,25 mg und -21,8% mit 2,5 mg nach 2 Jahren). Gesamt-Triglyzeride und Lipoprotein(a)-Spiegel nehmen ebenfalls ab. Die Abnahme des Gesamtcholesterin- und VLDL-C-Spiegels ist nicht dosisabhängig. Die LDL-C-Spiegel bleiben unverändert. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist noch unklar.

• Da Östrogene Flüssigkeitsretention verursachen können, sollten Frauen mit kardialen oder

renalen Funktionsstörungen engmaschig überwacht werden.

• Frauen mit bestehender Hypertriglyzeridämie sollten während der Östrogensubstitution bzw. HRT genau beobachtet werden, da bei diesen Patientinnen unter oraler Östrogentherapie seltene Fälle von stark erhöhten Triglyzeridspiegeln im Plasma mit nachfolgender Pankreatitis berichtet wurden.

• Die Behandlung mit Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten führt zu einer sehr geringen Abnahme von Thyroxin-bindendem Globulin (TBG) und Gesamt-T4. Der Gesamt-T3-Spiegel bleibt unverändert. Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten senkt die Konzentration von Sexualhormonbindendem Globulin (SHBG), während die Spiegel von Cortisol-bindendem Globulin (CBG) und freiem Cortisol unbeeinflusst bleiben.

• HRT bewirkt keine Verbesserung der kognitiven Funktionen. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von wahrscheinlicher Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit der Anwendung einer kontinuierlichen kombinierten oder Östrogen-Mono-HRT beginnen.

Die Anwendung von Tibolon Aristo® kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Tibolon die fibrinolytische Aktivität im Blut erhöhen kann, ist eine Verstärkung der Wirkung von Gerinnungshemmern durch Tibolon möglich. Dieser Effekt wurde mit Warfarin beobachtet. Daher sollten Frauen, die gleichzeitig Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten und Warfarin erhalten, engmaschig überwacht werden, insbesondere bei Beginn und am Ende der Behandlung mit Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten. Die Warfarin-Dosis sollte falls notwendig angepasst werden.

Zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Tibolon liegen nur begrenzte Informationen vor. Eine /«-vivo-Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung mit Tibolon die Pharmakokinetik des Cytochrom-P450-3A4-Substrates Midazolam in moderatem Ausmaß beeinflussen kann. Vor diesem Hintergrund sind auch Wechselwirkungen mit anderen CYP3A4-Substraten zu erwarten. Enzyminduzierende Substanzen wie Barbiturate, Carbamazepin, Hydantoin und Rifampicin können den Metabolismus von Tibolon verstärken und damit seine therapeutische Wirkung beeinträchtigen. Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen induzieren. Ein verstärkter Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann klinisch zu abgeschwächter Wirkung und Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Tibolon hat in tierexperimentellen Studien die Fertilität beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3). Schwangerschaft

Tibolon ist bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht indiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls während der Einnahme von Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten eine Schwangerschaft eintritt, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Es liegen keine klinischen Daten zur Exposition von Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Tibolon hat bei Kaninchen teratogene Wirkungen hervorgerufen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten hat keinen bekannten Einfluss auf die Aufmerksamkeit und Konzentrationsfähigkeit.

4.8 Nebenwirkungen

In diesem Abschnitt sind Nebenwirkungen beschrieben, die in 21 placebokontrollierten Studien

(einschließlich der LIFT-Studie) mit 4.079 Frauen, die Tibolon in therapeutischen Dosen (1,25 mg oder 2,5 mg) erhielten, und 3.476 Frauen, die Placebo erhielten, festgestellt wurden. Die Behandlungsdauer lag in diesen Studien zwischen 2 Monaten und 4,5 Jahren. In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die unter Behandlung mit Tibolon statistisch signifikant häufiger auftraten als unter Placebo.

Tabelle 1 Nebenwirkungen von Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten

Systemorganklasse	Häufig >1%,<10%	Gelegentlich >0,1%,<1%
Erkrankungen des Gastrointe stinaltrakts	Schmerzen im Unterbauch
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Abnormes Haarwachstum	Akne
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Scheidenausfluss Verdickung des Endometriums Postmenopausale Blutung Brustspannen Juckreiz im Genitalbereich Vaginale Candidiasis Vaginale Blutung Unterleibsschmerzen Zervixdysplasie Fluor genitalis Vulvovaginitis	Brustbeschwerden Pilzinfektion Vaginale Mykose Schmerzende Brustwarzen
Untersuchungen	Gewichtszunahme Abnormer Zervixabstrich*

* In der Mehrzahl handelte es sich um benigne Veränderungen. Pathologische Befunde (Zervixkarzinom) waren unter Tibolon im Vergleich mit Placebo nicht erhöht.

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung wurden weitere Nebenwirkungen festgestellt: Schwindel, Ausschlag, Juckreiz, seborrhoische Dermatitis, Kopfschmerzen, Migräne, Sehstörungen (einschließlich Verschwommensehen), gastrointestinale Beschwerden, Depression, Ödem, Wirkungen auf den Bewegungsapparat wie Arthralgie oder Myalgie sowie Veränderungen der Leberfunktionswerte.

Mammakarzi nomrisiko

Bei Frauen, die eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre erhielten, wird über ein bis zu 2-fach erhöhtes Mammakarzinomrisiko berichtet.

Bei Anwenderinnen einer Östrogen-Mono- und Tibolon-Therapie ist die Risikoerhöhung wesentlich geringer als bei Anwenderinnen von Östrogen-Gestagen-Kombinationen.

Die Risikohöhe hängt von der Anwendungsdauer ab (siehe Abschnitt 4.4).

Es werden die Ergebnisse der größten epidemiologischen Studie (MWS) vorgestellt.

In Tabelle 2: Million Women Study - geschätztes zusätzliches Mammakarzinomrisiko nach 5-jähriger Anwendung

Risikover- Zusätzliche Fälle pro hältnis + 1000 HRT-

95%-KI# Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95%-KI)

1,2 1-2 (0-3)

Zusätzliche Fälle pro 1000 Altersspanne (Jahre) HRT-Nichtanwenderinnen

über einen Zeitraum von 5 Jahren*2

Östrogen-Mono-HRT

50-65 9-12

Kombinierte Östrogen-Gestagen-HRT

50-65 9-12 1,7 6 (5-7)

Tibolon

50-65 9-12 1,3 3 (0-6)

#Gesamtrisikoverhältnis. Das Risikoverhältnis ist nicht konstant, steigt jedoch mit zunehmender Anwendungsdauer.

Endometriumkarzinomrisiko

Etwa 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT oder Tibolon anwenden, erkranken an einem Endometriumkarzinom.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie, deren Teilnehmerinnen zu Studienbeginn nicht auf Anomalien des Endometriums hin untersucht wurden und die somit die klinische Praxis widerspiegelt, zeigte sich das höchste Endometriumkarzinomrisiko (LIFT-Studie, Durchschnittsalter 68 Jahre). In dieser Studie wurde nach 2,9 Jahren in der Placebo-Gruppe (n=1.773) kein Fall von Endometriumkarzinom diagnostiziert, verglichen mit 4 diagnostizierten Fällen in der Tibolon-Gruppe (n=1.746). Dies entspricht 0,8 zusätzlichen Diagnosen von Endometriumkarzinomen pro 1.000 Frauen, die im Rahmen dieser Studie ein Jahr lang Tibolon anwendeten (siehe Abschnitt 4.4).

Ovarialkarzi n om

Die Langzeitanwendung von Östrogen-Mono- und kombinierter Östrogen-Gestagen-HRT ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinomrisiko verbunden. In der Million Women Studie führte eine 5jährige HRT zu einem zusätzlichen Fall pro 2.500 Anwenderinnen. Diese Studie hat gezeigt, dass das relative Risiko von Ovarialkarzinomen unter Tibolon mit demjenigen unter anderen HRT-Arten vergleichbar ist.

KHK-Risiko

Das KHK-Risiko ist bei über 60 Jahre alten Anwenderinnen von kombinierten Östrogen-Gestagen-HRTs leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt keine Evidenz dafür, dass sich das Risiko eines Myokardinfarkts unter Tibolon von demjenigen unter anderen HRT unterscheidet.

Risiko eines ischämischen Schlaganfalls

Das relative Risiko eines ischämischen Schlaganfalls ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT oder Tibolon mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4). In einer randomisierten, kontrollierten Studie über 2,9 Jahre war das Schlaganfallrisiko bei Frauen (mittleres Alter 68 Jahre), die 1,25 mg Tibolon einnahmen, im Vergleich mit Placebo schätzungsweise um das 2,2-Fache erhöht (28/2.249 gegenüber 13/2.257). Die Mehrzahl (80%) der Schlaganfälle war ischämisch.

Das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, ist stark altersabhängig. So beträgt die Ausgangsinzidenz über einen Zeitraum von 5 Jahren schätzungsweise 3 pro 1.000 Frauen im Alter von 50-59 Jahren und 11 pro 1.000 Frauen im Alter von 60-69 Jahren.

Bei Frauen, die Tibolon über einen Zeitraum von 5 Jahren anwenden, wären etwa 4 zusätzliche Fälle pro 1.000 Frauen im Alter von 50-59 Jahren und 13 zusätzliche Fälle pro 1.000 Frauen im Alter von 60-69 Jahren zu erwarten.

In Zusammenhang mit einigen Östrogcn-Gcstagcn-Bchandlungcn wurden weitere Nebenwirkungen berichtet:

HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach erhöhten relativen Risiko der Entwicklung einer venösen Thromboembolie (VTE), d.h. einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie, verbunden. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten eines solchen Ereignisses wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.4). Es werden die Ergebnisse der WHI-Studien dargestellt:

Tabelle 3. WHI-Studien - Zusätzliches VTE-Risiko bei 5-jähriger Anwendung

Altersspanne

(Jahre)

Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre

Risikoverhältnis und 95%-KI

Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen

Orale Östrogen-Monotherapie*

50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Orale kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

*Studie an Frauen ohne Uterus

Erkrankung der Gallenblase

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura

Wahrscheinliche Demenz im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei Tieren ist die akute Toxizität von Tibolon sehr gering. Daher ist davon auszugehen, dass es auch bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Tabletten oder Kapseln nicht zu Vergiftungserscheinungen kommt. Im Fall einer akuten Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen und Vaginalblutung bei Frauen auftreten. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei Notwendigkeit kann eine symptomatische Behandlung erfolgen.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Estrogene ATC-Code: G03CX01

Tibolon wird nach oraler Verabreichung rasch zu drei Substanzen metabolisiert, die alle zum pharmakodynamischen Profil von Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten beitragen. Zwei dieser Metaboliten (3a-OH-Tibolon and 3ß-OH-Tibolon) weisen östrogenähnliche Aktivität auf, während der dritte Metabolit (Delta4-Isomer von Tibolon) gestagen- und androgenähnliche Aktivität besitzt.

Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten ersetzt die bei postmenopausalen Frauen versiegte Östrogenproduktion und lindert menopausale Beschwerden. Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten beugt dem Knochenschwund in der Folge der Menopause oder einer Ovarektomie vor.

Informationen aus klinischen Studien mit Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten:

Linderung von Östrogenmangelsymptomen

• Eine Linderung von menopausalen Beschwerden tritt im Allgemeinen während der ersten wenigen Behandlungswochen ein.

Wirkungen auf das Endometrium und die Blutungsmuster

• Es liegen Berichte über Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom bei mit Tibolon behandelten Patientinnen vor (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

• Amenorrhoe wurde bei 88% der Frauen unter Tibolon 2,5 mg nach 12 Monaten Behandlung berichtet. Durchbruch- und/oder Schmierblutungen wurden bei 32,6% der Frauen während der

ersten 3 Behandlungsmonate und bei 11,6% nach 11- bis 12-monatiger Anwendung berichtet. Wirkungen auf die Brust

• In klinischen Studien wurde bei mit Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten behandelten Frauen im Vergleich mit Placebo keine erhöhte mammographische Dichte festgestellt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Tibolon wird innerhalb von 1-4 Stunden nach oraler Verabreichung zu einem großen Teil resorbiert. Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wird die C_max reduziert und die T_max verlängert, während die AUC-Werte der Östrogenen Metaboliten unverändert bleiben.

Verteilung

Die Proteinbindungsrate von Tibolon beträgt etwa 96%. Die Proteinbindungsrate der drei aktiven Metaboliten wurden nicht untersucht.

Biotransformation

Tibolon wird zu drei aktiven Metaboliten verstoffwechselt, von denen einer gestagene/androgene Wirkungen (Delta4-Metabolit) und zwei Östrogene Wirkungen (3a-OH- und 3ß-OH-Metaboliten) aufweisen. Die pharmakokinetische Dokumentation stützt sich primär auf die Östrogenen Metaboliten in den jeweiligen Maximalkonzentrationen.

Es liegen keine Informationen über das metabolisierende Enzym vor.

Elimination

Die Metaboliten werden in die Galle ausgeschieden und mit den Faeces eliminiert. Ein kleiner Anteil wird mit dem Urin ausgeschieden.

Pharmakokinetische Parameter von Tibolon Aristo® 2,5 mg Tabletten

	Tibolon		3a-OH-Metabolit		3ß-OH-Metabolit		A4-Isomer
	ED	MD	ED	MD	ED	MD	ED	MD
Cmax (ng/ml)	1,37	1,72	14,23	14,15	3,43	3,75	0,47	0,43
_C '-'Durchschnitt				1,88
Tmax (h)	1,08	1,19	1,21	1,15	1,37	1,35	1,64	1,65
T1/2 (h)			5,78	7,71	5,87
Cmin (ng/ml)				0,23
AUC0-24 (ng/ml.h)			53,23	44,73	16,23	9,20

ED=Einmaldosis, MD=Mehrfachdosis 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tibolon hat in tierexperimentellen Studien aufgrund seiner hormonellen Eigenschaften die Fertilität beeinträchtigt und embryotoxische Effekte gezeigt. Tibolon hat bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Wirkungen hervorgerufen. Bei Kaninchen zeigte sich jedoch bei nahezu abortiven Dosierungen ein teratogenes Potenzial. In /n-vivo-Studien ist Tibolon nicht genotoxisch. Bei bestimmten Ratten- und Mäusestämmen wurden kanzerogene Effekte (Leber- bzw. Blasentumoren) beobachtet; die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch unklar.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Kartoffelstärke

Palmitoylascorbinsäure (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (pflanzlich)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Al-Kalender-Blister in Packungen zu 1x 28 und 3x28 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7 INHABER DER ZULASSUNG

Aristo Pharma GmbH Wallenroder Straße 8-10 13435 Berlin Tel.: +49 30 71094 4200 Fax: + 49 30 71094 4250

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

88812.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

07.02.1014

10. STAND DER INFORMATION

092014