Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Ticlopidin AL 250

Wirkstoff: Ticlopidinhydrochlorid 250 mg pro Filmtablette

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 250 mg Ticlopidinhydrochlorid, entsprechend 219,6 mg Ticlopidin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 20 mg LactoseMonohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3.    Darreichungsform

Filmtablette

Runde, weiße, bikonvexe Filmtablette.

Die Tablette darf nicht geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Prophylaxe von thrombotischem Hirninfarkt bei Patienten nach transitorischen ischämischen Attacken (TIA), reversiblem ischämischem neurologischem Defizit (RIND) bzw. zur Prophylaxe bei Patienten, die einen thrombotischen Hirninfarkt durchgemacht haben (Sekundärprophylaxe). Diese Indikationen gelten nur für Patienten, bei denen eine Behandlung mit Acetylsalicylsäure nicht vertretbar ist.

Zur Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Hämodialysepatienten mit Shuntkomplikationen, wenn Unverträglichkeit gegenüber acetylsalicylsäurehaltigen Präparaten besteht.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene

Die übliche Dosierung bei den angegebenen Indikationen liegt für Erwachsene bei 2-mal je 1 Filmtablette Ticlopidin AL pro Tag (entsprechend 250 mg Ticlopidinhydrochlorid 2-mal täglich).

Die Tagesdosis von 500 mg Ticlopidinhydrochlorid sollte nicht überschritten werden.

Um die möglichen gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Diarrhö zu vermeiden bzw. zu vermindern, soll die Tagesdosis auf jeden Fall nur auf zwei Dosen verteilt zu zwei Hauptmahlzeiten (nach der Hälfte des Essens) eingenommen werden.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Krankheitsbild. Meist ist eine Langzeitbehandlung angezeigt.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird aufgrund fehlender Erfahrungen aus klinischen Studien nicht empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Ticlopidin nur mit besonderer Vorsicht angewandt werden.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

•    hämorrhagische Diathesen,

•    Organläsionen mit Blutungsneigung, wie z.B. bei aktiven Magen-DarmGeschwüren oder hämorrhagischem apoplektischem Insult in der akuten Phase,

•    Erkrankungen mit Verlängerung der Blutungszeit,

•    bestehende oder anamnestische Blutbildveränderungen, wie z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie oder Agranulozytose.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es ist unbedingt notwendig, die zugelassenen Indikationen, Gegenanzeigen und Warnhinweise strikt einzuhalten.

•    unzureichenden Kontrolluntersuchungen, spät gestellter Diagnose und ungeeigneten therapeutischen Maßnahmen beim Auftreten von Nebenwirkungen,

•    gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien oder

Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure und anderen nichtsteroidalen Entzündungshemmern. Nach einer STENT-Implantation jedoch sollte Ticlopidin etwa einen Monat lang mit Acetylsalicylsäure (100 bis 325 mg pro Tag) kombiniert werden._

Überwachung der hämatologischen Parameter

Kontrollen des Blutbildes mit Differenzialblutbild und der Thrombozytenzahl sind vor Beginn und in 14-tägigen Abständen während der ersten 3 Monate der Behandlung mit Ticlopidin erforderlich sowie innerhalb von 15 Tagen nach Absetzen von Ticlopidin, falls die Behandlung innerhalb der ersten 3 Monate beendet wird.

Sinkt die Neutrophilenzahl unter 1.500/mm³ ab, so ist sofort eine zweite Blutuntersuchung durchzuführen. Bestätigen Laboruntersuchungen das Vorliegen einer Neutropenie (<1.500 neutrophile Granulozyten/mm³) oder Thrombopenie (<100.000 Thrombozyten/mm³), so ist die Behandlung mit Ticlopidin abzubrechen.

Diese Blutbildveränderungen werden im Allgemeinen während der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung gesehen und sind nicht immer mit Anzeichen einer Infektion oder anderen klinischen Symptomen kombiniert.

Gewöhnlich führt der Therapieabbruch zu einer Normalisierung des Blutbildes. Aufgrund der langen Plasmahalbwertszeit von Ticlopidinhydrochlorid wird empfohlen, bei jedem Patienten, der aus irgendeinem Grund innerhalb der ersten 90 Tage die Behandlung mit Ticlopidin abbricht, zwei Wochen nach Behandlungsende ein zusätzliches Gesamtblutbild, mit einem Differenzialblutbild der weißen Blutzellen zu erstellen. Die hämatologischen Parameter einschließlich der Anzahl von Leukozyten und Thrombozyten sollten so lange kontrolliert werden, bis sie sich wieder normalisiert haben.

Klinische Überwachung

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Moschcowitz-Syndrom) Klinische Anzeichen einer selten auftretenden, potenziell tödlichen Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) sind: Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, neurologische Symptome, die denen einer tIa oder eines Schlaganfalls gleichen, oder Zeichen einer Nierenschädigung und Fieber.

Eine TTP kann plötzlich auftreten; die meisten Fälle wurden innerhalb der ersten 8 Wochen nach Therapiebeginn berichtet.

Bei Verdacht auf eine TTP sollen wegen des Risikos eines tödlichen Verlaufs Spezialisten hinzugezogen werden.

Eine Therapie mit Plasmapherese kann die Prognose deutlich verbessern. Da die Gabe von Thrombozyten zu verstärkter Thrombosierung führen kann, sollte sie möglichst unterbleiben.

Hämostase/Blutungskomplikationen und Operationen

Patienten mit erhöhter Blutungsneigung, z.B. nach Traumata, Operationen oder anderen pathologischen Zuständen, sind sorgfältig zu überwachen.

Ticlopidin sollte nicht in Kombination mit Heparinen, oralen Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern verabreicht werden (siehe Abschnitte

4.4 und 4.5). In Ausnahmefallen einer Kombinationstherapie ist eine engmaschige Überwachung des klinischen Bildes und der Laborwerte erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Bei bevorstehenden, auch kleineren operativen Eingriffen (z.B. Zahnextraktionen) ist die verlängerte Blutungszeit zu beachten. In Anbetracht des mit der Anwendung von Ticlopidin AL verbundenen hämorrhagischen Risikos sollte vor Wahleingriffen die Behandlung wo immer möglich mindestens 10 Tage vor der Operation abgesetzt werden (außer in den Fällen, in denen der plättchenfunktionshemmende Effekt ausdrücklich erwünscht ist).

Im Falle einer Notfall-Operation können folgende drei Mittel entweder allein oder in Kombination eingesetzt werden, um das Risikos von Blutungen und verlängerter Blutungszeit zu limitieren

•    die Gabe von 0,5 bis 1 mg/kg Methylprednisolon i.v., ggf. wiederholt,

•    Desmopressin in einer Dosis von 0,2 bis 0,4 Mikrogramm/kg,

•    Plättchentranfusionen.

Leberfunktionsstörungen

Da Ticlopidin hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, sollte es bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Bei Verdacht auf Leberfunktionsstörungen sollten die Leberwerte kontrolliert werden, besonders während der ersten Monate der Behandlung. Bei klinischen Anzeichen einer Hepatitis oder eines Ikterus soll Ticlopidin abgesetzt und ein Leberfunktionstest durchgeführt werden.

Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion sind in kontrollierten klinischen Studien keine unerwarteten Probleme aufgetreten. Für Patienten mit stärkerer Einschränkung der Nierenfunktion liegen keine Erfahrungen zur Dosisanpassung vor.

Dennoch kann es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nötig sein, die Dosis von Ticlopidin zu reduzieren oder die Therapie sogar vollständig abzusetzen, wenn es zu hämorrhagischen oder hämatopoetischen Problemen kommt.

Alle Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen klinischer Veränderungen und Symptomen von Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden, insbesondere während der ersten 3 Monate der Behandlung.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ticlopidin AL nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kombinationen mit erhöhtem Blutungsrisiko:

Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR)

Erhöhtes Blutungsrisiko (Verstärkung der

thrombozytenaggregationshemmenden und der NSAR-Wirkung auf die MagenDarm-Schleimhaut). Lässt sich eine Kombination mit solchen Arzneimitteln nicht vermeiden, so sind engmaschige Kontrollen erforderlich.

Thrombozytenaggregationshemmer Erhöhtes Blutungsrisiko (Verstärkung der

thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung). Lässt sich eine Kombination mit solchen Arzneimitteln nicht vermeiden, so sind engmaschige Kontrollen erforderlich.

Salicylatderivate bzw. Acetylsalicylsäure (ASS)

Erhöhtes Blutungsrisiko (Verstärkung der

thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung sowie der Effekte der

Salicylatderivate auf die Magen-Darm-Schleimhaut). Lässt sich eine Kombination mit solchen Arzneimitteln nicht vermeiden, so sind engmaschige Kontrollen erforderlich. Bezüglich einer STENT-Implantation siehe Abschnitt 4.4.

Bei Umstellung von acetylsalicylsäurehaltigen Präparaten auf Ticlopidin AL ist zu beachten, dass eine noch vorhandene Wirkung von Acetylsalicylsäure durch Ticlopidin verstärkt werden kann.

Orale Antikoagulanzien

Erhöhtes Blutungsrisiko (Kombination der antikoagulatorischen und der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung). Lässt sich eine Kombination mit solchen Arzneimitteln nicht vermeiden, so sind engmaschige klinische Kontrollen sowie Kontrollen der Gerinnungsparameter (INR) erforderlich.

Heparine

Erhöhtes Blutungsrisiko (Kombination der antikoagulatorischen und der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung). Lässt sich eine Kombination nicht vermeiden, so sind engmaschige klinische Kontrollen sowie Kontrollen der Gerinnungsparameter (aPTT) erforderlich.

Cimetidin

Die chronische Verabreichung von Cimetidin erhöht die TiclopidinPlasmaspiegel signifikant.

Besondere Vorsicht ist bei folgenden Kombinationen geboten:

Theophyllin

Anstieg der Theophyllin-Plasma-Konzentration und dadurch erhöhtes Risiko einer Überdosierung (Reduktion der Gesamtplasmaclearance von Theophyllin). Klinische Kontrollen und, wenn notwendig, Laboruntersuchungen (TheophyllinSpiegel) sind erforderlich. Die Theophyllin-Dosis ist während und auch nach einer Behandlung mit Ticlopidin anzupassen.

Digoxin

Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin kommt es zu einer leichten Abnahme (ca. 15%) der Digoxin-Plasmaspiegel. Dies lässt kaum eine Änderung des therapeutischen Effektes von Digoxin erwarten.

Phenytoin

/n-vifro-Untersuchungen zeigten, dass Ticlopidin die Plasma-Proteinbindung von Phenytoin nicht beeinflusst. Der Einfluss von Ticlopidin und seiner Metaboliten auf die Plasmaproteinbindung wurde jedoch in vivo noch nicht untersucht. In seltenen Fällen wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Ticlopidin über erhöhte Phenytoin-Plasmaspiegel und Phenytoin-Toxizität berichtet. Daher sollte die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin und Ticlopidin mit Vorsicht erfolgen, und gegebenenfalls sollten die Plasmaspiegel von Phenytoin wiederholt bestimmt werden.

Weitere Angaben zu Arzneimittelwechselwirkungen

Die chronische Verabreichung von Phenobarbital zeigte bei einer Untersuchung an gesunden Probanden keinen Einfluss auf die Hemmung der Plättchenaggregation durch Ticlopidin.

Die Plasmahalbwertszeit von Phenazon, das über das mikrosomale hepatische Enzymsystem (Cytochrom-P450-System) metabolisiert wird, erfährt durch therapeutische Dosen von Ticlopidin eine Verlängerung um 25%. Für Substanzen, die ähnlich metabolisiert werden (z.B. bestimmte Beruhigungsund Schlafmittel), ist eine analoge Wirkung zu erwarten. Auch bei Patienten mit Leberschaden ist mit einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeit zu rechnen. In diesen Fällen ist insbesondere für Substanzen mit geringer therapeutischer Breite zu Beginn und am Ende einer Begleitbehandlung mit Ticlopidin eine Dosisanpassung vorzunehmen, um optimale therapeutische Blutspiegel aufrechtzuerhalten.

Klinisch relevante Interaktionen mit Betarezeptorenblockern, Kalziumantagonisten und Diuretika wurden in klinischen Studien bislang nicht beobachtet.

/n-v/'tro-Untersuchungen zeigten, dass Ticlopidin keinen Einfluss auf die Plasmaproteinbindung von Propranolol hat.

Bei der Gabe von Ticlopidin nach Antazida werden 20 - 30% niedrigere Ticlopidin-Plasmaspiegel beobachtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin wurde sehr selten über verringerte Ciclosporin-Blutspiegel berichtet. Der Ciclosporin-Spiegel sollte kontrolliert, die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Sicherheit einer Anwendung von Ticlopidin bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierstudien haben in hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Ticlopidin in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, die Anwendung wird als unbedingt notwendig erachtet.

St/llze/t

Tierexperimentelle Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ticlopidin in die Muttermilch übergeht. Zur Sicherheit einer Anwendung von Ticlopidin bei stillenden Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor. Da nicht bekannt ist, ob Ticlopidin beim Menschen in die Muttermilch übergeht, sollte Ticlopidin während der Stillzeit außer bei zwingender Indikation nicht eingenommen werden. Wird eine Anwendung während der Stillzeit notwendig, sollte abgestillt werden.

Fertilität

Störungen der Fertilität wurden in tierexperimentellen Studien an Ratten nicht beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Nebenwirkungen von Ticlopidin, wie beispielsweise Schwindel, können die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig £1/10), häufig £1/100 bis <1/10), gelegentlich £1/1.000 bis <1/100), selten £1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Organklass e	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankunge n des Blutes und des Lymphsyste ms1	Blutbildverän derungen wie Neutropenie, einschließlic h schwerer Neutropenie (siehe Abschnitt 4.4), oder Agranulozyto se, typischerwei se mit Reduktion der Myeloid-VorläuferZellen im Knochenmar k.	Thrombozytop enie (<80.000/mm3) isoliert oder in Kombination mit hämolytischer Anämie. Sepsis und septischer Schock können tödlich verlaufende Komplikatione n bei Agranulozytos e sein.	Knochenmark aplasie, Panzytopenie, potenziell letal verlaufende thrombotisch-thrombozytop enische Purpura (TTP, MoschcowitzSyndrom). Klinische Anzeichen einer TTP sind: Thrombozytop enie, Hämolysezeic hen, Fieber, neurologische Symptome, die denen einer TIA oder eines Schlaganfalls gleichen, oder Zeichen einer Nierenschädig ung. Leukämie, Thrombozytos		Über hämatologis che und hämorrhagi sche Nebenwirku ngen mit lebensbedr ohlichem Verlauf wurde berichtet.

Organklass e	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
			e (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankunge n des Immunsyste ms				Immunologisc he Reaktionen mit verschiedenen Erscheinungsb ildern, wie z.B. allergische Hautreaktione n, QuinckeÖdem, Vaskulitis, Anaphylaxie, Arthralgie, allergische Pneumopathie ,Lupus erythematodes , Nephritis, Eosinophilie. allergische Nephropathie, zum Teil bis hin zum Nierenversage n.
Stoffwechsel - und Ernährungss törungen		Anorexie
Psychiatrisc he Erkrankunge n			Schlaflosigkeit , Nervosität, depressive Verstimmung.
Erkrankunge n des Nervensyste ms	Schwindel, Kopfschmerz en.	Benommenhei t, Sensibilitätsstö rungen (periphere Neuropathie), Veränderung der Geschmackse mpfindung.	Tinnitus
Herzerkrank ungen			Herzklopfen
Gefäßerkran kungen		Hämorrhagisc he Nebenwirkung en wie Hämatome,	Intrakranielle Blutungen

Organklass e	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
		Ekchymosen, Epistaxis, Hämaturie sowie gastrointestina le Blutungen. Konjunktivale Hämorrhagie. Peri- bzw. postoperative Blutungen sind beobachtet worden. Hämorrhagisc he Nebenwirkung en, die schwere und manchmal tödliche Auswirkungen haben können, wurden beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankunge n des Gastrointesti naltrakts	Gastrointesti nale Störungen (z.B. Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen etc.). Diese vor allem in den ersten 3 Monaten auftretenden, meist moderat ausgeprägte n Nebenwirkun gen klingen jedoch im Verlauf der Therapie häufig innerhalb 1-2 Wochen spontan ab.	Gastroduoden ales Geschwür		Schwere Diarrhö mit Colitis (einschließlich lymphozytärer Colitis) . Bei schweren Verlaufsforme n ist ein Therapieabbru ch notwendig. Im Falle einer schweren Diarrhö ist, wenn notwendig, eine Rehydratation durchzuführen.
Leber- und Gallenerkran kungen	Anstieg der Leberenzym e, Anstieg	Anstieg von Bilirubin	Leberfunktion sstörungen wie Hepatitis	Fälle von Leberfunktions störungen,

Organklass	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht
e					bekannt
	der		(zytolytisch	z.B. Hepatitis
	alkalischen		und/oder	mit tödlichem
	Phosphatase		cholestatisch)	Ausgang,
	n und		und	fulminante
	Transaminas		cholestatische	Hepatitis.
	en. Die		m Ikterus in
	höchsten		den ersten
	Werte		Behandlungs
	wurden während der ersten 4 Behandlungs monate		monaten.
	gemessen (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankunge	Hautausschl	Exfoliative		Erythema	Allergische
n der Haut	äge,	Dermatitis		multiforme,	Hautreaktio
und des	insbesonder			Stevens-	nen (z.B.
Unterhautzel	e			Johnson-	Exantheme,
Igewebes	makulopapul			Syndrom und	Pruritus
	ös oder			Lyell-Syndrom	oder
	urtikariell, oft			wurde	Urtikaria),
	von Pruritus			berichtet.	die
	begleitet.				gewöhnlich
	Diese				innerhalb
	Hautausschl				der ersten 3
	äge können				Behandlung
	stark				smonate
	ausgeprägt				auftreten,
	sein und in				sind nach
	generalisiert				einer
	er Form				durchschnitt
	auftreten				lichen Behandlung sdauer von 11 Tagen zu sehen. Wenn die Behandlung unterbroche n wird, bilden sich die Symptome innerhalb
					weniger Tage zurück.
Allgemeine		Asthenie,	Schwitzen,	Isoliert
Erkrankunge		Schmerzen	Unwohlsein.	auftretendes
n und		unterschiedlich		Fieber

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften muss bei einer Überdosierung mit einem erhöhten Blutungsrisiko gerechnet werden.

Neben einer sorgfältigen Überwachung der Patienten werden induziertes Erbrechen, Magenspülung und andere allgemein unterstützende Maßnahmen empfohlen.

Ticlopidin ist nicht dialysierbar.

Zur Korrektur einer verlängerten Blutungszeit kann die Gabe von Kortikosteroiden mit vasokonstriktiven Eigenschaften (Methylprednisolon, Anwendung gemäß Herstellerangaben), DDAVP (Desmopressin, Anwendung gemäß Herstellerangaben) erwogen werden. Wenn eine sofortige Korrektur der verlängerten Blutungszeit notwendig ist, kann eine Thrombozytentransfusion die Wirkung von Ticlopidin rückgängig machen (siehe Abschnitt 4.4).

In tierexperimentellen Untersuchungen wurden nach Überdosierung zuweilen schwere gastrointestinale Störungen beobachtet.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin

ATC-Code: B01AC05

Ticlopidin ist ein ADP-antagonisierender Plättchenfunktionshemmer mit einem eigenständigen pharmakologischen Profil. Oral verabreicht bewirkt die Substanz eine dosis- und zeitabhängige Hemmung der Thrombozytenaggregation sowie der Freisetzung von Plättchenfaktoren und eine Verlängerung der Blutungszeit. Die Substanz weist keine signifikante In-vitro-Aktivität auf, ein aktiver Metabolit konnte beim Menschen jedoch bislang nicht nachgewiesen werden.

Ticlopidin greift in die Thrombozytenmembranfunktion ein, indem es die ADP-induzierte Plättchenfibrinogenbindung und die Plättchen-Plättchen-Interaktionen hemmt. Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig geklärt; im Gegensatz zu Acetylsalicylsäure wirkt Ticlopidin jedoch nicht über eine Beeinflussung des Prostacyclin-Thromboxan-Antagonismus. Auch die cAMPKonzentration in Plättchen scheint für die Wirkung von Ticlopidin keine Bedeutung zu haben.

Bei therapeutischen Dosen wird die durch ADP in einer Konzentration von 2,5 pmol/l induzierte Plättchenaggregation zu 50-70% gehemmt. Niedrigere Dosierungen weisen eine entsprechend geringere Hemmwirkung auf.

Eine Hemmung der Plättchenaggregation ist innerhalb von 2 Tagen nach Verabreichung von 2-mal 250 mg Ticlopidinhydrochlorid/Tag nachweisbar. Das Maximum dieser Wirkung tritt nach 5- bis 8-tägiger Behandlung mit 2-mal täglich 250 mg ein.

Die Wirkung von Ticlopidin auf die Plättchenfunktion ist irreversibel. So werden die Fibrinogenbindung nach dem Waschen der Plättchen und die Plättchenaggregation nach Resuspension der Plättchen im gepufferten Medium gehemmt.

Die mittels Simplate-Template-Methode bei einem Manschettendruck von 40 mmHg bestimmte Blutungszeit wird gegenüber den Ausgangswerten um das Zweifache verlängert. Die Blutungszeitverlängerung ohne Stauung ist deutlich weniger ausgeprägt.

Nach Absetzen der Ticlopidin-Behandlung normalisieren sich Blutungszeit und andere Plättchenfunktionstests bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb einer Woche. Bei den empfohlenen therapeutischen Dosen hat Ticlopidin über die Hemmung der Plättchenfunktion hinaus keine andere signifikante pharmakologische Wirkung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach einmaliger oraler Gabe einer therapeutischen Dosis von Ticlopidinhydrochlorid erfolgt eine rasche, nahezu vollständige Resorption. Spitzenplasmawerte treten etwa 2 Stunden nach Verabreichung auf. Durch die Einnahme von Ticlopidin nach den Mahlzeiten verbessert sich die Bioverfügbarkeit. Da gegenwärtig keine injizierbare Form von Ticlopidin zur Verfügung steht, lässt sich die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmen.

Steady-State-Plasmaspiegel werden bei Gabe von 2-mal täglich 250 mg Ticlopidinhydrochlorid nach 7-10 Tagen erreicht. Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit im Steady State beträgt annähernd 30 - 50 Stunden. Die Hemmung der Plättchenaggregation korreliert jedoch nicht mit den Plasmakonzentrationen der Substanz.

Ticlopidin ist reversibel (zu 98%) an Plasmaproteine, vorwiegend Serumalbumin und Lipoproteine, gebunden. Die Bindung an diese beiden Proteine ist über einen großen Konzentrationsbereich nicht gesättigt. Demgegenüber zeigt die Bindung an saures Alpha-i-Glykoprotein eine Sättigung. Einige der Metaboliten sind kovalent an Plasmaproteine gebunden.

Die Metabolisierung von Ticlopidin erfolgt hauptsächlich in der Leber. Im Urin ist kein unverändertes Ticlopidin nachweisbar. Nach oraler Gabe radioaktiv

markierten Ticlopidins wurden 50-60% der Radioaktivität im Urin und 23-30% in den Faeces wiedergefunden. Es besteht ein enterohepatischer Kreislauf.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen weisen nach einmaliger und wiederholter Verabreichung höhere Plasmakonzentrationen unveränderten Ticlopidins auf als gesunde Probanden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

In Untersuchungen zur akuten Toxizität fanden sich nach peroraler Verabreichung LD₅₀-Werte zwischen 600-850 mg (Maus) und 1.500-1.938 mg Ticlopidinhydrochlorid/kg KG (Ratte). Beim Pavian wird die orale LD₅o mit über 5 g/kg KG angegeben.

Ein genauer Wert ließ sich wegen des ausgeprägt emetischen Effektes bei dieser Tierart nicht feststellen. Die Symptome, die zum Tod führten, manifestierten sich mit steigender Wirkdosis als nervöse Störungen.

Chronische Toxizität

In Studien zur chronischen Toxizität an Ratte und Pavian erwies sich die Leber als das vor allem betroffene Organ. Die Ergebnisse der Tierversuche (bei Ratte und Pavian: Gewichtszunahme der Leber, Erhöhung des Cytochroms P450 mit leichter Hemmwirkung seiner Aktivität; bei Ratte außerdem: Hypercholesterinämie, Hypertrophie der Hepatozyten, Proliferation des ER) lassen sich jedoch nicht ohne Weiteres auf den Menschen übertragen.

Ähnlich verhält es sich mit den Resultaten spezifischer Hämatotoxizitätsstudien. Es fand sich kein geeignetes Tiermodell, mit dem sich die Blutbildveränderungen beim Menschen erklären lassen.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie bei Ratte, Maus und Kaninchen lieferten keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Ticlopidin.

Die höchste verabreichte Dosis bei der Maus (200 mg

Ticlopidinhydrochlorid/kg/Tag) und maternaltoxische Dosen bei der Ratte (400 mg/kg/Tag) führten bei beiden Tierarten zu Anzeichen einer Fetotoxizität (Zunahme der fetalen Resorptionen, Minderung des fetalen Wachstums, Ossifikationsstörungen). Beim Kaninchen hatten selbst maternaltoxische Dosen von 200 mg Ticlopidinhydrochlorid/kg/Tag keinen Einfluss auf die Feten. Störungen der Fertilität wurden nicht beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Hinweise auf ein mutagenes oder kanzerogenes Potenzial von Ticlopidin liegen nicht vor.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Macrogol 6000, Maisstärke, Stearinsäure, Titandioxid (E 171).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackungen

Originalpackung mit 20, 50und 100 FilmtablettenKlinikpackung mit 500 (10 x 50) Filmtabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD® PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 89150 Laichingen Telefon: 07333 9651-0 Telefax: 07333 9651-6004 E-Mail: info@aliud.de

8. Zulassungsnummer

47426.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

24.01.2000 / 10.07.2012

10. Stand der Information

August 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig