ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ticlopidin HEXAL®, 250mg Filmtabletten Wirkstoff: Ticlopidinhydrochlorid

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 250 mg Ticlopidinhydrochlorid (entsprechend 219, 6 mg Ticlopidin).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Ticlopidin HEXAL Filmtabletten sind weiß, rund, bikonvex und mit einem Film überzogen.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1.    Anwendungsgebiete

Zur Prophylaxe von thrombotischem Hirninfarkt bei Patienten nach transitorischen ischämischen Attacken (TIA), reversiblem ischämischem neurologischem Defizit (RIND) bzw. zur Prophylaxe bei Patienten, die einen thrombotischen Hirninfarkt durchgemacht haben (Sekundärprophylaxe). Diese Indikationen gelten nur für Patienten, bei denen eine Behandlung mit Acetylsalicylsäure nicht vertretbar ist.

Zur Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Hämodialysepatienten mit Shuntkomplikationen, wenn Unverträglichkeit gegenüber acetylsalicylsäurehaltigen Präparaten besteht.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene

Die übliche Dosierung bei den angegebenen Indikationen liegt für Erwachsene bei 2-mal je 1 Filmtablette pro Tag. Die Tagesdosis von 500 mg Ticlopidinhydrochlorid sollte nicht überschritten werden.

Um die möglichen gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Diarrhö zu vermeiden bzw. zu vermindern, soll die Tagesdosis auf jeden Fall nur auf 2 Dosen verteilt zu 2 Hauptmahlzeiten (nach der Hälfte des Essens) eingenommen werden.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Krankheitsbild. Meist ist eine Langzeitbehandlung angezeigt.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird aufgrund fehlender Erfahrungen in klinischen

Studien nicht empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Da Ticlopidin hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, sollte Ticlopidin HEXAL bei Patienten

mit Lebererkrankungen mit besonderer Vorsicht angewandt werden.

4.3

Gegenanzeigen

Ticlopidin HEXAL darf nicht angewendet werden bei hämorrhagischen Diathesen, Erkrankungen mit Verlängerung der Blutungszeit sowie Organläsionen mit Blutungsneigung, wie z. B. akuten Magen-Darm-Geschwüren oder hämorrhagischem apoplektischem Insult.

Auch bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile sowie bei bestehenden oder aus der Anamnese hervorgehenden Blutbildver-änderungen, wie z. B. Leukopenie, Thrombozytopenie oder Agranulozytose, darf Ticlopidin HEXAL nicht angewendet werden.

4.3. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es ist unbedingt notwendig, die zugelassenen Indikationen, Gegenanzeigen und Warnhinweise von Ticlopidin HEXAL strikt zu beachten.

Alle Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen klinischer Veränderungen und Symptomen von Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden, insbesondere während der ersten 3 Monate der Behandlung.

Blutbildveränderungen

Vor Beginn und während der ersten 3 Monate der Behandlung mit Ticlopidin HEXAL sind zum frühzeitigen Erkennen einer beginnenden Blutbildveränderung Kontrollen des Differentialblutbildes und der Thrombozytenzahl in 14-tägigen Abständen erforderlich. Sollte aus irgendwelchen Gründen die Therapie mit Ticlopidin HEXAL innerhalb der ersten 3 Monate abgebrochen werden, so ist aufgrund der langen Plasmahalbwertszeit von Ticlopidinhydrochlorid eine weitere Kontrolle des Differenzialblutbildes und der Thrombozytenzahl 14 Tage nach Therapieende durchzuführen. Gewöhnlich führt der Therapieabbruch zu einer

Normalisierung des Blutbildes. Das Differenzialblutbild sollte so lange kontrolliert werden, bis sich die Zahl der Leukozyten und Thrombozyten wieder normalisiert hat.

3

Sinkt die Neutrophilenzahl unter 1.500/mm ab, so ist sofort eine zweite Blutuntersuchung durchzuführen. Bestätigen Laboruntersuchungen das Vorliegen einer Neutropenie (< 1.500

33

neutrophile Granulozyten/mm ) oder Thrombopenie (< 100.000 Thrombozyten/mm ), so ist die Behandlung mit Ticlopidin HEXAL abzubrechen.

Blutbildveränderungen werden im Allgemeinen während der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung gesehen und sind zum Teil mit Anzeichen einer Infektion oder anderen klinischen Symptomen kombiniert.

Blutungskomplikationen und Operationen

Patienten mit erhöhter Blutungsneigung, z. B. nach Traumata, Operationen oder anderen pathologischen Zuständen, sind sorgfältig zu überwachen.

Ticlopidin HEXAL sollte nicht in Kombination mit Heparinen, oralen Antikoagulanzien

und Thrombozytenaggregationshemmern verabreicht werden. In Ausnahmefällen einer Kombinationstherapie ist eine engmaschige Überwachung des klinischen Bildes und der Laborwerte erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei bevorstehenden, auch kleineren operativen Eingriffen (z. B. Zahnextraktionen) ist die verlängerte Blutungszeit zu beachten. Vor Wahleingriffen sollte die Behandlung wo immer möglich 10 Tage vor der Operation abgesetzt werden (außer in den Fällen, in denen der plättchenfunktionshemmende Effekt ausdrücklich erwünscht ist) unter Berücksichtigung des mit der Anwendung von Ticlopidin HEXAL verbundenen hämorrhagischen Risikos.

Im Falle einer nicht geplanten Operation kann zur Minimierung eines Risikos von Blutungen und verlängerten Blutungszeiten die Gabe von Kortikosteroiden mit vasokonstriktiven Eigenschaften (0,5 bis 1 mg/kg Methylprednisolon i. v., ggf. wiederholt), von DDAVP (Desmopressin in einer Dosis von 0,2 bis 0,4 Mikrogramm/kg) oder von im Gewebetyp vergleichbarem Plättchenkonzentrat allein oder in Kombination erwogen werden.

Allergische Kreuzreaktionen

Patienten sollten zu ihrer Vorgeschichte bezüglich einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Thienopyridinen (wie z. B. Clopidogrel, Prasugrel) befragt werden, da über Fälle von allergischen Kreuzreaktionen berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Leberfunktionsstörungen

Da Ticlopidin HEXAL vorwiegend in der Leber metabolisiert wird, sollte Ticlopidin HEXAL bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Während der ersten Behandlungsmonate kann es zu Leberfunktionsstörungen wie Hepatitis und Ikterus kommen, die unter Umständen lebensbedrohlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Verdacht auf Leberfunktionsstörungen sollten die Leberwerte kontrolliert werden, besonders während der ersten 4 Monate der Behandlung.

Bei klinischen Anzeichen einer Hepatitis oder eines Ikterus soll Ticlopidin HEXAL abgesetzt und ein Leberfunktionstest durchgeführt werden.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura [TTP]; Moschcowitz-Syndrom Klinische Anzeichen einer selten auftretenden, potenziell letal verlaufenden TTP sind: Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Fieber, neurologische Symptome, die denen einer TIA oder eines Schlaganfalls gleichen, oder Zeichen einer Nierenschädigung. Die Symptome können plötzlich und in unterschiedlicher Ausprägung und Kombination auftreten. Die meisten Fälle wurden innerhalb der ersten 8 Wochen nach Therapiebeginn dokumentiert.

Wegen des Risikos eines letalen Verlaufs sollte bei Verdacht auf eine TTP ein Hämatologe hinzugezogen bzw. der Patient in eine entsprechende Klinik eingewiesen werden.

Eine Therapie mit Plasmapherese kann die Prognose deutlich verbessern. Da die Gabe von Thrombozyten zu verstärkter Thrombosierung führen kann, sollte sie möglichst unterbleiben.

Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion sind in kontrollierten klinischen Studien keine unerwarteten Probleme aufgetreten. Für Patienten mit schwerwiegenderen Nierenfunktionsstörungen liegen keine Erfahrungen zur Dosisanpassung vor. Dennoch kann es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nötig sein, die Dosis von Ticlopidin HEXAL zu reduzieren oder die Therapie sogar vollständig abzusetzen, wenn es zu hämorrhagischen oder hämatopoetischen Problemen kommt.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Ticlopidin HEXAL bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungsverstärkung

Die Begleitbehandlung mit folgenden die Blutungsneigung fördernden Arzneimitteln führt zu einem erhöhten hämorrhagischen Risiko und sollte daher vermieden werden:

-    nichtsteroidale Antiphlogistika wie Acetylsalicylsäure und andere Salicylate (verstärkte Hemmung der Thrombozytenaggregation und Verstärkung des Effektes von nichtsteroidalen Antiphlogistika auf die Magen-Darm-Schleimhaut),

-    Thrombozytenaggregationshemmer (verstärkte Hemmung der Thrombozytenaggregation),

-    orale Antikoagulanzien, Heparine (Kombination von gerinnungshemmender Wirkung und

Hemmung der Thrombozytenaggregation).

Lässt sich eine Kombination von Ticlopidin HEXAL mit solchen Arzneimitteln nicht vermeiden, so sind eine engmaschige Überwachung des klinischen Bildes und engmaschige Laborkontrollen (z. B. aPTT bei Heparintherapie oder INR bei Therapie mit oralen Antikoagulanzien) zur Überprüfung der Hämostase erforderlich. Bezüglich einer STENT-Implantation siehe Abschnitt 4.4.

Bei Umstellung von acetylsalicylsäurehaltigen Präparaten auf Ticlopidin HEXAL ist zu beachten, dass eine noch vorhandene Wirkung von Acetylsalicylsäure durch Ticlopidin HEXAL verstärkt werden kann.

Die chronische Verabreichung von Cimetidin erhöht die Ticlopidin-Plasmaspiegel signifikant.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ticlopidin HEXAL und Theophyllin kommt es zu einem Anstieg des Theophyllin-Plasmaspiegels (Reduktion der Gesamtplasmaclearance von Theophyllin.). Wegen des Risikos einer Überdosierung ist ein klinisches Monitoring notwendig und bei Bedarf sind die Theophyllin-Plasmaspiegel zu bestimmen. Die Theophyllin-Dosis ist während und auch nach einer Behandlung mit Ticlopidin HEXAL anzupassen.

Die Plasmahalbwertszeit von Phenazon, das über das mikrosomale hepatische Enzymsystem (Cytochrom-P450-System) metabolisiert wird, erfährt durch therapeutische Dosen von Ticlopidin eine Verlängerung um 25 %. Für Substanzen, die ähnlich metabolisiert werden (z. B. bestimmte Beruhigungs- und Schlafmittel), ist eine analoge Wirkung zu erwarten. Auch bei Patienten mit Leberschaden ist mit einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeit zu rechnen.

In diesen Fällen ist insbesondere für Substanzen mit geringer therapeutischer Breite zu Beginn und nach Beendigung einer Begleitbehandlung mit Ticlopidin HEXAL eine Dosisanpassung vorzunehmen, um optimale therapeutische Blutspiegel aufrechtzuerhalten.

Wirkungsabschwächung

Bei gleichzeitiger Gabe von Ticlopidin HEXAL und Antazida werden 20—30 % niedrigere Ticlopidin-Plasmaspiegel beobachtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin wurde in sehr seltenen Fällen über verringerte CiclosporinBlutspiegel berichtet. Der Ciclosporin-Spiegel sollte kontrolliert, die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ticlopidin HEXAL und Digoxin kommt es zu einer leichten Abnahme (ca. 15 %) der Digoxin-Plasmaspiegel. Dies lässt kaum eine Änderung des therapeutischen Effektes von Digoxin erwarten.

Weitere Angaben zu Arzneimittelwechselwirkungen

Die chronische Verabreichung von Phenobarbital zeigte bei einer Untersuchung an gesunden Probanden keinen Einfluss auf die Hemmung der Plättchenaggregation durch Ticlopidin.

Klinisch relevante Interaktionen mit Betarezeptorenblockern, Kalziumantagonisten und Diuretika wurden bislang nicht beobachtet. Wechselwirkungen mit Substanzen, die ebenfalls eine hohe Proteinbindung aufweisen, wie Propranolol oder Phenytoin, traten in In-vitro-Untersuchungen nicht auf. Da jedoch der Einfluss von Ticlopidin und seiner Metaboliten auf die Plasmaproteinbindung von Phenytoin noch nicht in vivo untersucht wurde, sollte die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin und Ticlopidin nur mit Vorsicht erfolgen. In seltenen Fällen wurde bei gleichzeitiger Behandlung über erhöhte Phenytoin-Plasmaspiegel und Phenytoin-Toxizität berichtet. Gegebenenfalls sollten die Plasmaspiegel von Phenytoin bestimmt und angepasst werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Zur Sicherheit einer Anwendung von Ticlopidin bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Tierstudien haben in hohen, maternal toxischen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ticlopidin HEXAL sollte in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, die Anwendung wird als unbedingt notwendig erachtet.

StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Ticlopidin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ticlopidin in die Muttermilch übergeht. Zur Sicherheit einer Anwendung bei stillenden Frauen liegen keine Daten vor. Ticlopidin HEXAL sollte daher während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Ist eine Anwendung von Ticlopidin HEXAL während der Stillzeit unbedingt notwendig, sollte abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Möglicherweise auftretende Nebenwirkungen wie Schwindel oder Übelkeit können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Organklassen	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems i	Blutbildveränder ungen wie Neutropenie, einschließlich schwerer Neutropenie (siehe Abschnitt 4.4), oder Agranulozytose, typischerweise mit Reduktion der Myeloid- Vorläufer-Zellen im Knochenmark	Thrombozytope nie (< 3 80.000/mm ), isoliert oder in Kombination mit hämolytischer Anämie. Sepsis und septischer Schock können schwerwiegend e Komplikationen bei Agranulozytose sein.	Knochenmarkap lasie oder Panzytopenie sowie eine potenziell letal verlaufende thrombotisch-thrombozytopeni sche Purpura ([TTP]; MoschcowitzSyndrom), Leukämie (siehe Abschnitt 4.4), Thrombozytose		Über hämatologische Nebenwirkunge n mit lebensbedrohlic hen Verlauf wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Immunsystems				immunologische Reaktionen mit verschiedenen Erscheinungsbild	allergische Kreuzreaktionen innerhalb der Klasse der

				ern, wie z. B. allergische Reaktionen, Quincke-Ödem, Vaskulitis, Anaphylaxie, Arthralgie, allergische Pneumopathie, Lupus erythematodes, Eosinophilie, allergische Nephritis, zum Teil bis hin zum Nierenversagen	Thienopyridine (wie z.B. Clopidogrel, Prasugrel) (siehe Abschnitt 4.4)
Stoffwechsel- u Ernährungsstöi ngen	nd u	Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen			Schlaflosigkeit, Nervosität, depressive Verstimmung
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Kopfschmerzen	Sensibilitätsstör ungen (periphere Neuropathie)	Benommenheit, Veränderung der Ge- schmacksempfi ndung, Tinnitus
Herzerkrankun gen			Herzklopfen
Gefäßerkranku ngen		hämorrhagische Nebenwirkunge n wie Hämatome, Ekchymosen, Epistaxis, Hämaturie sowie gastrointestinale Blutungen. Konjunktivale Hämorrhagie. Peri- bzw. postoperativ erhöhte Blutungsneigung. Hämorrhagische Nebenwirkunge n, die schwere und manchmal tödliche Auswirkungen haben können, wurden beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).	intrakranielle Blutungen
Erkrankungen des	gastrointestinale Störungen (z. B.	gastroduodenal es Geschwür		schwere Diarrhö mit Colitis

Gastrointestina Itraktes	Diarrhö, Nausea, Erbrechen etc.)			(einschließlich lymphozytärer Colitis)2
Leber- und Gallenerkrankungen	Anstieg der Leberenzyme, Anstieg der alkalischen Phosphatasen und Transaminasen (siehe Abschnitt 4.4)	Anstieg von Bilirubin	Leberfunktionsst örungen wie Hepatitis (zytolytisch und/oder cholestatisch) und cholestatischer Ikterus	Fälle von Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang, fulminante Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebe s	Hautausschläge , insbesondere makulopapulös oder urtikariell, oft von Pruritus begleitet. Diese Hautausschläge können stark ausgeprägt sein und in generalisierter Form auftreten.	exfoliative Dermatitis		Erythema multiforme, StevensJohnsonSyndrom und Lyell-Syndrom
Allgemeine Erkran-kungen		Asthenie, Schmerzen unterschiedliche r Lokalisation	Schwitzen, Unwohlsein	Fieber
Untersuchunge n	erhöhte Serumwerte von HDL, LDL, VLDL, Cholesterin und Triglyzeriden3

1

Differenzialblutbilder wurden in zwei großen klinischen Studien an 2.048 TIA/Schlaganfallpatienten, die mit Ticlopidin behandelt wurden, engmaschig durchgeführt (multizentrische, kontrollierte

klinische Studien CATS und TASS) (siehe Abschnitt 4.4).

2

Bei schweren Verlaufsformen ist ein Therapieabbruch notwendig. Im Falle einer schweren Diarrhö ist eine Rehydratation, wenn notwendig, durchzuführen. Einnahmehinweise siehe Abschnitt 4.2.

3

1 bis 4 Monate nach Beginn der Therapie liegen die Serumspiegel 8-10 % über den Ausgangswerten. Ein weiterer Anstieg im weiteren Therapieverlauf wird nicht registriert. Das Verhältnis der Lipoprotein-Subfraktionen (insbesondere HDL zu LDL) bleibt unverändert. Wie klinische Studien belegen, ist diese Wirkung nicht mit Alter, Geschlecht, Alkoholgenuss oder Diabetes korreliert. Auch besteht kein Zusammenhang zu einem kardiovaskulären Risiko. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.3. Überdosierung

Symptome einer Überdosierung:

Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften muss bei einer Überdosierung mit einem erhöhten Blutungsrisiko gerechnet werden.

In tierexperimentellen Untersuchungen wurden nach Überdosierung zuweilen schwere gastrointestinale Störungen beobachtet.

Therapie einer Überdosierung:

Bei einer Überdosierung werden neben einer sorgfältigen Überwachung der Patienten induziertes Erbrechen, Magenspülung und andere allgemein unterstützende Maßnahmen empfohlen.

Ticlopidin ist nicht dialysierbar.

Zur Korrektur einer verlängerten Blutungszeit kann die Gabe von Kortikosteroiden mit vasokonstriktiven Eigenschaften (Methylprednisolon, Anwendung gemäß Herstellerangaben), von DDAVP (Desmopressin, Anwendung gemäß Herstellerangaben) oder von im Gewebetyp vergleichbarem Plättchenkonzentrat allein oder in Kombination erwogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Thrombozytenfunktionshemmer (ADP-Antagonist),

ATC-Code: B01AC05.

Ticlopidin ist ein ADP-antagonisierender Plättchenfunktionshemmer mit einem eigenständigen pharmakologischen Profil. Oral verabreicht, bewirkt die Substanz eine dosis- und zeitabhängige Hemmung der Thrombozytenaggregation sowie der Freisetzung von Plättchenfaktoren und eine Verlängerung der Blutungszeit. Die Substanz weist keine signifikante In-vitro-Aktivität auf, ein aktiver Metabolit konnte beim Menschen jedoch bislang nicht nachgewiesen werden. Ticlopidin greift in die Thrombozytenmembranfunktion ein, indem es die ADP-induzierte Plättchenfibrinogenbindung und die Plättchen-Plättchen-Interaktionen hemmt. Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig geklärt; im Gegensatz zu Acetylsalicylsäure wirkt Ticlopidin jedoch nicht über eine Beeinflussung des Prostacyclin-Thromboxan-Antagonismus. Auch die cAMP-Konzentration in Plättchen scheint für die Wirkung von Ticlopidin keine Bedeutung zu haben.Bei therapeutischen Dosen wird die durch ADP in einer Konzentration von 2,5 pmol/l induzierte Plättchenaggregation zu 50-70 % gehemmt. Niedrigere Dosierungen weisen eine entsprechend geringere Hemmwirkung auf. Eine Hemmung der Plättchenaggregation ist innerhalb von 2 Tagen nach Verabreichung von 2-mal 250 mg Ticlopidinhydrochlorid/Tag nachweisbar. Das Maximum dieser Wirkung tritt nach 5- 8-tägiger Behandlung mit 2-mal täglich 250 mg ein.

Die mittels Simplate- Template- Methode bei einem Manschettendruck von 40 mmHg bestimmte Blutungszeit wird gegenüber den Ausgangswerten um das Zweifache verlängert. Die Blutungszeitverlängerung ohne Stauung ist deutlich weniger ausgeprägt.

Die Wirkung von Ticlopidin auf die Plättchenfunktion ist irreversibel. So werden die Fibrinogenbindung nach dem Waschen der Plättchen und die Plättchenaggregation nach Resuspension der Plättchen im gepufferten Medium gehemmt. Nach Absetzen der Behandlung mit Ticlopidin HEXAL normalisieren sich Blutungszeit und andere Plättchenfunktionstests bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb einer Woche. Bei den empfohlenen therapeutischen Dosen hat Ticlopidin über die Hemmung der Plättchenfunktion hinaus keine andere signifikante pharmakologische Wirkung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach einmaliger oraler Gabe einer therapeutischen Dosis von Ticlopidinhydrochlorid erfolgt eine rasche, nahezu vollständige Resorption. Spitzenplasmawerte treten etwa 2 Stunden nach Verabreichung auf. Durch die Einnahme von Ticlopidin HEXAL nach den Mahlzeiten verbessert sich die Bioverfügbarkeit. Da gegenwärtig keine injizierbare Form von Ticlopidin zur Verfügung steht, lässt sich die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmen.

Steady-state-Plasmaspiegel werden bei Gabe von 2-mal täglich 250 mg Ticlopidinhydrochlorid nach 7-10 Tagen erreicht. Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit beimSteady state beträgt annähernd 30-50 Stunden. Die Hemmung der Plättchenaggregation korreliert jedoch nicht mit den Plasmaspiegeln der Substanz.

Ticlopidin ist reversibel (zu 98 %) an Plasmaproteine, vorwiegend Serumalbumin und Lipoproteine, gebunden. Die Bindung an diese beiden Proteine ist über einen großen Konzentrationsbereich nicht gesättigt. Demgegenüber zeigt die Bindung an saures Alpha1-Glykoprotein eine Sättigung. Einige der Metaboliten sind kovalent an Plasmaproteine gebunden. Die Metabolisierung von Ticlopidin erfolgt hauptsächlich in der Leber. Im Urin ist kein unverändertes Ticlopidin nachweisbar. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Ticlopidins wurden 50-60 % der Radioaktivität im Urin und 23-30 % in den Faeces wiedergefunden. Es besteht ein enterohepatischer Kreislauf.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit Leberfunktionsstörungen weisen nach einmaliger und wiederholter Verabreichung höhere Plasmaspiegel unveränderten Ticlopidins auf als gesunde Probanden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

In Untersuchungen zur akuten Toxizität fanden sich nach peroraler Verabreichung LD50-Werte zwischen 600-850 mg (Maus) und 1.500-1.938 mg Ticlopidinhydrochlorid/kg KG (Ratte). Beim Pavian wird die orale LD50 mit über 5 g/kg KG angegeben.

Ein genauer Wert ließ sich wegen des ausgeprägt emetischen Effektes bei dieser Tierart nicht feststellen. Die Symptome, die zum Tod führten, manifestierten sich mit steigender Wirkdosis als nervöse Störungen.

Chronische Toxizität

In Studien zur chronischen Toxizität an Ratte und Pavian erwies sich die Leber als das vor allem betroffene Organ. Die Ergebnisse der Tierversuche (bei Ratte und Pavian:

Gewichtszunahme der Leber, Erhöhung des Cytochrom P450 mit leichter Hemmwirkung seiner Aktivität; bei Ratte außerdem: Hypercholesterinämie, Hypertrophie der Hepatozyten, Proliferation des

ER) lassen sich jedoch nicht ohne weiteres auf den Menschen übertragen. Ähnlich verhält es sich mit den Resultaten spezifischer Hämatotoxizitätsstudien. Es fand sich kein geeignetes Tiermodell, mit dem sich die Blutbildveränderungen beim Menschen erklären lassen.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie bei Ratte, Maus und Kaninchen lieferten keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Ticlopidin. Die höchste verabreichte Dosis bei der Maus (200 mg Ticlopidinhydrochlorid/kg KG/Tag) und maternaltoxische Dosen bei der Ratte (400 mg/kg KG/Tag) führten bei beiden Tierarten zu Anzeichen einer Fetotoxizität (Zunahme der fetalen Resorptionen, Minderung des fetalen Wachstums, Ossifikationsstörungen). Beim Kaninchen hatten selbst maternaltoxische Dosen von 200 mg Ticlopidinhydrochlorid/kg KG/Tag keinen Einfluss auf die Feten. Störungen der Fertilität wurden nicht beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Hinweise auf ein mutagenes oder kanzerogenes Potenzial von Ticlopidin ergaben sich nicht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

mikrokristalline Cellulose Hypromellose Macrogol 6000 Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Povidon (K 25) hochdisperses Siliciumdioxid Maisstärke Titandioxid

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchdrückpackung aus PVC-/Aluminiumfolie

Packungen mit 30, 90 bzw. 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 e-mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

48793.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

08.08.2000/31.07.2012

10. STAND DER INFORMATION Januar 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft für die Indikation „Zur Prophylaxe von thrombotischem Hirninfarkt bei Patienten nach Transitorischen ischämischen Attacken (TIA), reversiblem ischämischen neurologischen Defizit (RIND) bzw. zur Prophylaxe bei Patienten, die einen thrombotischen Hirninfarkt durchgemacht haben (Sekundärprophylaxe)“ noch nicht allgemein bekannt ist.“