Ticlopidin-Neuraxpharm

Document: 12.05.2016 Fachinformation (deutsch) change

Stand: 05/2016

Text Fachinformation Ticlopidin-neuraxpharm (Filmtabletten)

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ticlopidin-neuraxpharm Filmtabletten 250 mg

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Ticlopidinhydrochlorid 1 Filmtablette enthält 250,0 mg Ticlopidinhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Runde, cremefarbene Filmtabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Hämodialysepatienten mit Shuntkomplikationen, wenn Unverträglichkeit gegenüber Acetylsalicylsäure-haltigen Präparaten besteht.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Die übliche Dosierung liegt für Erwachsene bei 2-mal je 1 Filmtablette pro Tag.

Die Tagesdosis von 2 Filmtabletten (entsprechend 500 mg Ticlopidinhydrochlorid) sollte nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Da Ticlopidin hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, sollte Ticlopidin-neuraxpharm bei Patienten mit Lebererkrankungen mit besonderer Vorsicht angewandt werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Um die möglichen gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Diarrhö zu vermeiden bzw. zu vermindern, soll die Tagesdosis auf jeden Fall nur auf zwei Dosen verteilt zu den Hauptmahlzeiten (z. B. morgens und abends) nach der Hälfte des Essens eingenommen werden.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Krankheitsbild. Meist ist eine Langzeitbehandlung angezeigt.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

- hämorrhagische Diathesen, Erkrankungen mit Verlängerung der Blutungszeit sowie Organläsionen mit Blutungsneigung, wie z. B. akute Magen-Darm-Geschwüre oder hämorrhagischer apoplektischer Insult

- bestehende oder aus der Anamnese hervorgehende Blutbildveränderungen, wie z. B. Neutropenie, Agranulozytose oder Thrombozytopenie

- bei Kindern und Jugendlichen

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es ist unbedingt notwendig, die zugelassenen Indikationen, Gegenanzeigen und Warnhinweise von Ticlopidin-neuraxpharm strikt zu beachten.

Schwere, teilweise fatale Verlaufsformen hämatologischer oder hämorrhagischer Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) treten besonders dann auf, wenn

- die Kontrolluntersuchungen nicht korrekt durchgeführt wurden, die Diagnose zu spät gestellt wird und falsche Maßnahmen zur Behandlung der Nebenwirkungen ergriffen werden.

- gleichzeitig andere, Blutungsneigung fördernde Arzneimittel, wie z. B. Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Entzündungshemmer (siehe Abschnitt 4.5) eingenommen werden.

Alle Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen klinischer Veränderungen und Symptomen von Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden, insbesondere während der ersten 3 Monate der Behandlung.

Blutbildveränderungen

Vor Beginn und während der ersten 3 Monate der Behandlung mit Ticlopidin-neuraxpharm sind zum frühzeitigen Erkennen einer beginnenden Blutbildveränderung Kontrollen des Differentialblutbildes und der Thrombozytenzahl in 14-tägigen Abständen erforderlich.

Sinkt die Neutrophilenzahl unter 1500 pro mm³ ab, so ist sofort eine zweite Blutuntersuchung durchzuführen. Bestätigen Laboruntersuchungen das Vorliegen einer Neutropenie (< 1500 neutrophile Granulozyten/mm³) oder Thrombozytopenie (< 100.000 Thrombozyten/mm³), so ist die Behandlung mit Ticlopidin-neuraxpharm abzubrechen.

Sollte aus anderen Gründen die Therapie mit Ticlopidin-neuraxpharm innerhalb der ersten 3 Monate abgebrochen werden, so ist aufgrund der langen Plasmahalbwertszeit von Ticlopidinhydrochlorid eine weitere Kontrolle des Differentialblutbildes und der Thrombozytenzahl 14 Tage nach Therapieende durchzuführen.

Gewöhnlich führt der Therapieabbruch zu einer Normalisierung des Blutbildes. Das Differenetialblutbild sollte so lange kontrolliert werden, bis sich die Zahl der Leukozyten und Thrombozyten wieder normalisiert hat.

Diese Blutbildveränderungen werden im Allgemeinen während der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung gesehen und sind nicht immer mit Anzeichen einer Infektion oder anderen klinischen Symptomen kombiniert.

Blutungskomplikationen und Operationen

Patienten mit erhöhter Blutungsneigung, z. B. nach Traumata, Operationen oder anderen pathologischen Zuständen, sind sorgfältig zu überwachen. Ticlopidin-neuraxpharm sollte nicht in Kombination mit Heparinen, oralen Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern verabreicht werden. In Ausnahmefällen einer Kombinationstherapie ist eine engmaschige Überwachung des klinischen Bildes und der Laborwerte erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Bei bevorstehenden, auch kleineren operativen Eingriffen (z. B. Zahnextraktionen) ist die verlängerte Blutungszeit zu beachten. Vor Wahleingriffen sollte die Behandlung, wo immer möglich, 10 Tage vor der Operation abgesetzt werden (außer in den Fällen, in denen der plättchenfunktionshemmende Effekt ausdrücklich erwünscht ist) unter Berücksichtigung des mit der Anwendung von Ticlopidin-neuraxpharm verbundenen hämorrhagischen Risikos.

Im Falle einer nicht geplanten Operation kann zur Minimierung eines Risikos von Blutungen und verlängerten Blutungszeiten die Gabe von Kortikosteroiden mit vasokonstriktiven Eigenschaften (0,5 bis 1 mg/kg Methylprednisolon i. v., ggf. wiederholt), von DDAVP (Desmopressin in einer Dosis von 0,2 bis 0,4 Mikrogramm/kg) oder von im Gewebetyp vergleichbarem Plättchenkonzentrat allein oder in Kombination erwogen werden.

Leberfunktionsstörungen

Da Ticlopidin hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, sollte Ticlopidin-neuraxpharm bei Patienten mit Lebererkrankungen mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Während der ersten Behandlungsmonate kann es zu Leberfunktionsstörungen wie Hepatitis und Ikterus kommen, die unter Umständen lebensbedrohlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Verdacht auf Leberfunktionsstörungen sollten die Leberwerte kontrolliert werden, besonders während der ersten 4 Monate der Behandlung.

Bei klinischen Anzeichen einer Hepatitis oder eines Ikterus soll Ticlopidin-neuraxpharm abgesetzt und ein Leberfunktionstest durchgeführt werden.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Moschcowitz-Syndrom)

Klinische Anzeichen einer selten auftretenden, potentiell letal verlaufenden TTP sind: Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Fieber, neurologische Symptome, die denen einer TIA oder eines Schlaganfalls gleichen, oder Zeichen einer Nierenschädigung. Die Symptome können plötzlich und in unterschiedlicher Ausprägung und Kombination auftreten. Die meisten Fälle wurden innerhalb der ersten 8 Wochen nach Therapiebeginn dokumentiert. Wegen des Risikos eines letalen Verlaufs sollte bei Verdacht auf eine TTP ein Hämatologe hinzugezogen bzw. der Patient in eine entsprechende Klinik eingewiesen werden.

Eine Therapie mit Plasmapherese kann die Prognose deutlich verbessern. Da die Gabe von Thrombozyten zu verstärkter Thrombosierung führen kann, sollte sie möglichst unterbleiben.

Aufklärungspflicht

Jeder Patient, der Ticlopidin-neuraxpharm einnimmt, muss von seinem Arzt angehalten werden, Symptome, die Zeichen einer Neutropenie (Fieber, Halsentzündungen,

Mundgeschwüre), einer Thrombozytopenie und/oder gestörten Hämostase (verlängerte oder ungewöhnliche Blutungen, Hämatome, Purpura, Teerstuhl) oder einer TTP (s. o.) darstellen können, zu berichten. Bei Auftreten dieser Symptome sollte der Patient Ticlopidin-neuraxpharm nicht weiter einnehmen und umgehend einen Arzt aufsuchen. Es sollte sofort eine Blutbildkontrolle erfolgen. Der behandelnde Arzt entscheidet dann anhand des klinischen Zustandes und anhand von Laborbefunden, ob die Behandlung mit Ticlopidin-neuraxpharm abgebrochen oder fortgesetzt wird.

Dem Patienten sollten auch Symptome einer Hepatitis (z. B. Gelbsucht, heller Stuhl, dunkler Urin) erklärt werden; er soll angehalten werden, entsprechende Symptome dem Arzt zu berichten.

Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion sind in kontrollierten klinischen Studien keine unerwarteten Probleme aufgetreten. Für Patienten mit schwerwiegenderen Nierenfunktionsstörungen liegen keine Erfahrungen zur Dosisanpassung vor. Dennoch kann es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nötig sein, die Dosis von Ticlopidin-neuraxpharm zu reduzieren oder die Therapie sogar vollständig abzusetzen, wenn es zu hämorrhagischen oder hämatopoetischen Problemen kommt.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen. Ticlopidin-neuraxpharm enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ticlopidin-neuraxpharm nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kombinationen mit erhöhtem Blutungsrisiko Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer SSRI:

Da SSRI die Thrombozytenaktivierung beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen, sollte die gleichzeitige Anwendung von SSRI und Ticlopidin mit Vorsicht erfolgen.

Pentoxifyllin:

Aufgrund des verstärkten Blutungsrisikos sollte die gleichzeitige Anwendung von Pentoxifyllin und Ticlopidin mit Vorsicht erfolgen.

Wirkungsverstärkung

Die Begleitbehandlung mit anderen, die Blutungsneigung fördernden Arzneimitteln (z. B. orale Antikoagulanzien oder die Thrombozytenfunktion beeinflussende Arzneistoffe wie Heparin, Acetylsalicylsäure, sonstige Salicylate, nichtsteroidale Antirheumatika) sollte vermieden werden. Lässt sich eine Kombination von Ticlopidin-neuraxpharm mit solchen Arzneimitteln nicht vermeiden, so sind eine engmaschige Überwachung des klinischen Bildes und engmaschige Laborkontrollen ( z. B. aPPT bei Heparintherapie oder INN bei Therapie mit Antikoagulanzien) zur Überprüfung der Hämostase erforderlich.

Bei Umstellung von Acetylsalicylsäure-haltigen Arzneimitteln auf Ticlopidin-neuraxpharm ist zu beachten, dass eine noch vorhandene Wirkung von Acetylsalicylsäure durch Ticlopidin-neuraxpharm verstärkt werden kann.

Die chronische Verabreichung von Cimetidin erhöht die Ticlopidin-Plasmaspiegel signifikant. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ticlopidin und Theophyllin kommt es zu einem signifikanten Anstieg der Eliminationshalbwertszeit des Theophyllins von 8,6 auf 12,2 Stunden und zu einer vergleichbaren Reduktion der Gesamtplasmaclearance von Theophyllin. Wegen des Risikos einer Überdosierung ist ein klinisches Monitoring notwendig und bei Bedarf sind die Theophyllin-Plasmaspiegel zu bestimmen. Die Theophyllin-Dosis ist während und auch nach einer Behandlung mit Ticlopidin-neuraxpharm anzupassen.

Die Plasmahalbwertszeit von Phenazon, das über das mikrosomale hepatische Enzymsystem (Cytochrom-P450-System) metabolisiert wird, erfährt durch therapeutische Dosen von Ticlopidin eine Verlängerung um 25 %. Für Substanzen, die ähnlich metabolisiert werden (z. B. bestimmte Beruhigungs- und Schlafmittel), ist eine analoge Wirkung zu erwarten. Auch bei Patienten mit Leberschaden ist mit einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeit zu rechnen. In diesen Fällen ist insbesondere für Substanzen mit geringer therapeutischer Breite zu Beginn und am Ende einer Begleitbehandlung mit Ticlopidin-neuraxpharm eine Dosisanpassung vorzunehmen, um optimale therapeutische Konzentrationen im Blut aufrechtzuerhalten.

Wirkungsabschwächung

Die Gabe von Ticlopidin nach Antazida führt zu einer 20- bis 30 %igen Senkung der Ticlopidin-Plasmakonzentration.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin wurde über verringerte Ciclosporin-Konzentrationen im Blut berichtet. Die Ciclosporin-Konzentrationen im Blut sollten kontrolliert, die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin kommt es zu einer leichten Abnahme (ca. 15 %) der Digoxin-Konzentrationen im Plasma. Dies lässt kaum eine Änderung des therapeutischen Effektes von Digoxin erwarten.

Weitere Angaben zu Arzneimittelwechselwirkungen

Die chronische Verabreichung von Phenobarbital zeigte bei einer Untersuchung an gesunden Probanden keinen Einfluss auf die Hemmung der Plättchenaggregation durch Ticlopidin.

Klinisch relevante Interaktionen mit Betarezeptorenblockern, Calciumantagonisten und Diuretika wurden bislang nicht beobachtet. Wechselwirkungen mit Substanzen, die ebenfalls eine hohe Proteinbindung aufweisen, wie Propranolol oder Phenytoin, traten in In-vitro-Untersuchungen nicht auf. Da jedoch der Einfluss von Ticlopidin und seiner Metaboliten auf die Plasmaproteinbindung von Phenytoin noch nicht in vivo untersucht wurde, sollte die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin und Ticlopidin nur mit Vorsicht erfolgen. In seltenen Fällen wurde bei gleichzeitiger Behandlung über erhöhte Phenytoin-Plasmaspiegel und Phenytoin-Toxizität berichtet. Gegebenenfalls sollten die Plasmaspiegel von Phenytoin bestimmt und angepasst werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Ticlopidin passiert die Plazentaschranke. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben zwar keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Ticlopidin, doch liegen keine ausreichenden Erfahrungen über die Anwendung während der Schwangerschaft beim Menschen vor. Deshalb soll Ticlopidin-neuraxpharm während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Ticlopidin tritt in die Muttermilch über, deshalb soll Ticlopidin-neuraxpharm während der Stillzeit nicht verabreicht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Möglicherweise auftretende Nebenwirkungen wie Schwindel oder Übelkeit können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig:	> 10 %
Häufig:	> 1 %, < 10 %
Gelegentlich:	> 0,1 %, < 1 %
Selten:	> 0,01 %, < 0,1 %
Sehr selten:	< 0,01 %
Nicht bekannt:	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems¹
Häufig	Blutbildveränderungen wie Neutropenie, einschließlich schwerer Neutropenie oder Agranulozytose, typischerweise mit Reduktion der Myeloid-Vorläufer-Zellen im Knochenmark
Gelegentlich	Thrombozytopenie (< 80.000/mm³), isoliert oder in Kombination mit hämolytischer Anämie, Sepsis und septischer Schock als fatale Komplikationen einer Agranulozytose
Selten	Knochenmarkaplasie oder Panzytopenie sowie eine potenziell letal verlaufende thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Moschcowitz-Syndrom). Klinische Anzeichen einer TTP sind: Thrombozytopenie, Hämolysezeichen, Fieber, neurologische Symptome, die denen einer TIA oder eines Schlaganfalls gleichen, oder Zeichen einer Nierenschädigung.
Nicht bekannt	Hämatologische und hämorrhagische Nebenwirkungen mit lebensbedrohlichem Verlauf

Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten	Immunologische Reaktionen mit verschiedenen Erscheinungsbildern, wie z. B. allergische Reaktionen, Quincke-Ödem, Vaskulitis, Anaphylaxie, Arthralgie, allergische Pneumopathie, Lupus erythematodes, Nephritis, Eosinophilie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich	Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen
Selten	Nervosität, Schlaflosigkeit, depressive Verstimmung.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Schwindel, Kopfschmerzen
Gelegentlich	Sensibilitätsstörungen (periphere Neuropathie)
Selten	Befindlichkeitsstörungen wie Benommenheit, Sensibilitätsstörungen, Veränderung der Geschmacksempfindung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten	Tinnitus
Herzerkrankungen
Selten	Herzklopfen
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt	Hämorrhagische Nebenwirkungen wie Hämatome, Ekchymosen, Epistaxis, Hämaturie, konjunktivale Blutungen sowie gastrointestinale Blutungen. Peri- bzw. postoperativ erhöhte Blutungsneigung oder intrakranielle Blutungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig	Gastrointestinale Störungen (z. B. Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen usw.). Diese vor allem in den ersten 3 Monaten auftretenden, meist moderat ausgeprägten Begleiterscheinungen klingen jedoch im Verlauf der Therapie häufig innerhalb von 1 - 2 Wochen spontan ab. Bei schweren Verlaufsformen ist ein Therapieabbruch notwendig.
Gelegentlich	Magen- oder Duodenal-Ulcera
Sehr selten	Schwere Diarrhö mit Colitis (einschließlich lymphozytärer Colitis). Bei schweren Verlaufsformen ist ein Therapieabbruch notwendig. Im Falle einer schweren Diarrhö ist eine Rehydratation, wenn notwendig, durchzuführen (Einnahmehinweise siehe Abschnitt 4.2).
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten	Während der ersten Behandlungsmonate kann es zu Leberfunktionsstörungen wie Hepatitis (zytolytisch und/oder cholestatisch) und cholestatischem Ikterus kommen. Vorherrschend ist eine cholestatische Symptomatik mit häufig starkem Anstieg der alkalischen Phosphatasen (AP) und von konjugiertem Bilirubin, während die Transaminasen im Allgemeinen nur mäßig erhöht werden. Die höchsten Werte werden während der ersten 4 Behandlungsmonate gemessen..
Sehr selten	Fälle von Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.
Nicht bekannt	Es wurden Fälle einer fulminanten Hepatitis berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig	Hautausschläge (makulopapulös), Pruritus, Urtikaria
Sehr selten	Stark ausgeprägte Hautausschläge, auch in generalisierter Form, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und LyellSyndrom
Nicht bekannt	Allergische Hautreaktionen (z. B. Exantheme, Pruritus oder Urtikaria). Falls diese Nebenwirkungen auftreten, so sind sie gewöhnlich innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 11 Tagen zu sehen. Wenn die Behandlung unterbrochen wird, bilden sich die Symptome innerhalb weniger Tage zurück.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich	Asthenie, Schmerzen unterschiedlicher Lokalisation
Selten	Schwitzen, Unwohlsein
Sehr selten	Isoliert auftretendes Fieber
Untersuchungen
Nicht bekannt	Die Langzeitbehandlung mit Ticlopidin führt zu höheren Serumwerten von HDL, LDL, VLDL, Cholesterin und Triglyceriden. 1 bis 4 Monate nach Beginn der Therapie liegen die Serumkonzentrationen 8 - 10 % über den Ausgangswerten. Ein weiterer Anstieg im weiteren Therapieverlauf wird nicht registriert. Das Verhältnis der Lipoprotein-Subfraktionen (insbesondere HDL zu LDL) bleibt unverändert. Wie klinische Studien belegen, ist diese Wirkung nicht mit Alter, Geschlecht, Alkoholgenuss oder Diabetes mellitus korreliert. Auch besteht kein Zusammenhang zu einem kardiovaskulären Risiko (siehe auch Abschnitt 4.4).

Zu notwendigen Blutbildkontrollen und weiteren Hinweisen siehe Abschnitt 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften muss bei einer Überdosierung mit einem erhöhten Blutungsrisiko gerechnet werden.

In tierexperimentellen Untersuchungen wurden nach Überdosierung zuweilen schwere gastrointestinale Störungen beobachtet.

Therapie einer Überdosierung

Bei einer Überdosierung werden neben einer sorgfältigen Überwachung der Patienten induziertes Erbrechen, Magenspülung und andere allgemein unterstützende Maßnahmen empfohlen.

Ticlopidin ist nicht dialysierbar.

Zur Korrektur einer verlängerten Blutungszeit kann die Gabe von Kortikosteroiden mit vasokonstriktiven Eigenschaften (Methylprednisolon, Anwendung gemäß Herstellerangaben), von DDAVP (Desmopressin, Anwendung gemäß Herstellerangaben) oder von im Gewebetyp vergleichbarem Plättchenkonzentrat allein oder in Kombination erwogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenfunktionshemmer (ADP-Antagonist) ATC-Code: B01AC05

Ticlopidin ist ein ADP-antagonisierender Plättchenfunktionshemmer mit einem eigenständigen pharmakologischen Profil. Oral verabreicht, bewirkt die Substanz eine dosis-und zeitabhängige Hemmung der Thrombozytenaggregation sowie der Freisetzung von Plättchenfaktoren und eine Verlängerung der Blutungszeit. Die Substanz weist keine signifikante In-vitro-Aktivität auf, ein aktiver Metabolit konnte beim Menschen jedoch bislang nicht nachgewiesen werden.

Ticlopidin greift in die Thrombozytenmembranfunktion ein, indem es die ADP-induzierte Plättchenfibrinogenbindung und die Plättchen-Plättchen-Interaktionen hemmt. Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig geklärt; im Gegensatz zu Acetylsalicylsäure wirkt Ticlopidin jedoch nicht über eine Beeinflussung des Prostazyklin-ThromboxanAntagonismus. Auch die cAMP-Konzentration in Plättchen scheint für die Wirkung von Ticlopidin keine Bedeutung zu haben.

Bei therapeutischen Dosen wird die durch ADP in einer Konzentration von 2,5 gmol/l induzierte Plättchenaggregation zu 50 - 70 % gehemmt. Niedrigere Dosierungen weisen eine entsprechend geringere Hemmwirkung auf.

Eine Hemmung der Plättchenaggregation ist innerhalb von zwei Tagen nach Verabreichung von 2-mal 250 mg Ticlopidinhydrochlorid/Tag nachweisbar. Das Maximum dieser Wirkung tritt nach 5- bis 8-tägiger Behandlung mit 2-mal täglich 250 mg ein.

Die Wirkung von Ticlopidin auf die Plättchenfunktion ist irreversibel. So wird die Fibrinogenbindung nach dem Waschen der Plättchen und die Plättchenaggregation nach Resuspension der Plättchen im gepufferten Medium gehemmt.

Die mittels Simplate-Template-Methode bei einem Manschettendruck von 40 mm Hg bestimmte Blutungszeit wird gegenüber den Ausgangswerten um das Zweifache verlängert. Die Blutungszeitverlängerung ohne Stauung ist deutlich weniger ausgeprägt.

Nach Abbrechen der Behandlung mit Ticlopidin normalisieren sich Blutungszeit und andere Plättchenfunktionstests bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb einer Woche. Bei den empfohlenen therapeutischen Dosen hat Ticlopidin über die Hemmung der Plättchenfunktion hinaus keine andere signifikante pharmakologische Wirkung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach einmaliger oraler Gabe einer therapeutischen Dosis von Ticlopidinhydrochlorid erfolgt eine rasche, nahezu vollständige Resorption. Spitzenplasmawerte treten etwa 2 Stunden nach Verabreichung auf. Durch die Einnahme von Ticlopidin nach den Mahlzeiten verbessert sich die Bioverfügbarkeit.

Steady-state-Plasmakonzentrationen werden bei Gabe von 2-mal täglich 250 mg Ticlopidinhydrochlorid nach 7 - 10 Tagen erreicht. Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit beim Steady-state beträgt annähernd 30 - 50 Stunden. Die Hemmung der Plättchenaggregation korreliert jedoch nicht mit den Plasmakonzentrationen von Ticlopidin.

Ticlopidin ist reversibel (zu 98 %) an Plasmaproteine, vorwiegend Serumalbumin und Lipoproteine, gebunden. Die Bindung an diese beiden Proteine ist über einen großen Konzentrationsbereich nicht gesättigt. Demgegenüber zeigt die Bindung an saures Alpha1-Glykoprotein eine Sättigung. Einige der Metaboliten sind kovalent an Plasmaproteine gebunden.

Die Metabolisierung von Ticlopidin erfolgt hauptsächlich in der Leber. Im Urin ist kein unverändertes Ticlopidin nachweisbar. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Ticlopidins wurden 50 - 60 % der Radioaktivität im Urin und 23 - 30 % in den Faeces wiedergefunden. Es besteht ein enterohepatischer Kreislauf.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen weisen nach einmaliger und wiederholter Verabreichung höhere Plasmakonzentrationen an unverändertem Ticlopidin auf als gesunde Probanden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität:

Siehe Abschnitt 4.9.

Chronische Toxizität:

In Studien zur chronischen Toxizität an Ratte und Pavian erwies sich die Leber als das vor allem betroffene Organ. Die Ergebnisse der Tierversuche (bei Ratte und Pavian: Gewichtszunahme der Leber, Erhöhung des Cytochrom P450 mit leichter Hemmwirkung seiner Aktivität; bei Ratte außerdem: Hypercholesterinämie, Hypertrophie der Hepatozyten, Proliferation des ER) lassen sich jedoch nicht ohne weiteres auf den Menschen übertragen.

Ähnlich verhält es sich mit den Resultaten spezifischer Hämatotoxizitätsstudien. Es fand sich kein geeignetes Tiermodell, mit dem sich die Blutbildveränderungen beim Menschen erklären lassen.

Reproduktionstoxikologie:

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität bei Ratte, Maus und Kaninchen lieferten keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Ticlopidin.

Die höchste verabreichte Dosis bei der Maus (200 mg Ticlopidinhydrochlorid/kg KG/Tag) und maternaltoxische Dosen bei der Ratte (400 mg/kg KG/Tag) führten bei beiden Tierarten zu Anzeichen einer Fetotoxizität (Zunahme der fetalen Resorptionen, Minderung des fetalen

Wachstums, Ossifikationsstörungen). Beim Kaninchen hatten selbst maternaltoxische Dosen von 200 mg Ticlopidinhydrochlorid/kg KG/Tag keinen Einfluss auf die Feten.

Störungen der Fertilität wurden nicht beobachtet.

Mutagenes oder kanzerogenes Potential:

Hinweise auf ein mutagenes oder kanzerogenes Potential von Ticlopidin ergaben sich nicht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Talkum

Filmüberzug:

Hyprolose

Talkum

Macrogol 6000 Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Art des Behältnisses:

Durchdrückpackung aus PVC-/Aluminium-Folie Packungsgrößen:

Packungen mit 20, 50, 90 bzw. 100 Filmtabletten

Klinikpackungen (gebündelt) mit 250 (5 x 50) bzw. 1000 (10 x 100) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

neuraxpharm Arzneimittel GmbH Elisabeth-Selbert-Straße 23 40764 Langenfeld Tel. 02173/1060-0 Fax 02173/1060-333

8. ZULASSUNGSNUMMER

45090.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

06.06.2000

10. STAND DER INFORMATION

05/2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Seite 12 von 12