Ticlopidin-Puren 250 Mg
FI-269-03/06
Fachinformation
TICLOPIDIN-PUREN®250 mg
1. Bezeichnung des Arzneimittels
TICLOPIDIN-PUREN®250 mg
Wirkstoff: Ticlopidinhydrochlorid
2. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist. Der pharmazeutische Unternehmer muss deshalb für dieses Arzneimittel der zuständigen Bundesoberbehörde einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorlegen.
3. Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Thrombozytenfunktionshemmer
(ADP-Antagonist)
3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil
1 Filmtablette TICLOPIDIN-PUREN®250 mg enthält:
250 mg Ticlopidinhydrochlorid (entsprechend 219,6 mg Ticlopidin)
3.3 Sonstige Bestandteile
Maisstärke, Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Stearinsäure, Hypromellose, Macrogol 6000, Titandioxid E 171.
4. Anwendungsgebiete
Zur Prophylaxe von thrombotischem Hirninfarkt bei Patienten nach transitorischen ischämischen Attacken (TIA), reversiblem ischämischen neurologischen Defizit (RIND) bzw. zur Prophylaxe bei Patienten, die einen thrombotischen Hirninfarkt durchgemacht haben (Sekundärprophylaxe).
Diese Indikationen gelten nur für Patienten, bei denen eine Behandlung mit Acetylsalicylsäure nicht vertretbar ist.
Zur Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Hämodialysepatienten mit Shuntkomplikationen, wenn Unverträglichkeit gegenüber acetylsalicylsäurehaltigen Präparaten besteht.
5. Gegenanzeigen
TICLOPIDIN-PUREN®250 mg darf nicht angewendet werden bei hämorrhagischen Diathesen, Erkrankungen mit Verlängerung der Blutungszeit sowie Organläsionen mit Blutungsneigung, wie z. B. akuten Magen-Darm-Geschwüren oder hämorrhagischem apoplektischem Insult sowie Schwangerschaft und Stillzeit.
Auch bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Ticlopidin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels sowie bei bestehenden oder aus der Anamnese hervorgehenden Blutbildveränderungen, wie z. B. Neutropenie oder Thrombozytopenie, darf TICLOPIDIN-PUREN®250 mg nicht angewendet werden.
Die Anwendung bei Kindern wird nicht empfohlen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Ticlopidin passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben zwar keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Ticlopidin, doch liegen keine ausreichenden Erfahrungen über die Anwendung beim Menschen vor. Deshalb soll TICLOPIDIN-PUREN®250 mg während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht verabreicht werden.
Hinweise:
Da Ticlopidin hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, sollte TICLOPIDIN-PUREN®250 mg bei Patienten mit Lebererkrankungen mit besonderer Vorsicht angewandt werden. Bei Verdacht auf Leberfunktionsstörungen müssen die Leberwerte kontrolliert werden, besonders während der ersten 4 Monate der Behandlung. Bei klinischen Anzeichen einer Hepatitis oder eines Ikterus soll TICLOPIDIN-PUREN®250 mg abgesetzt werden.
Patienten mit erhöhter Blutungsneigung, z. B. nach Traumata, Operationen oder anderen pathologischen Zuständen, sind sorgfältig zu überwachen. Bei bevorstehenden, auch kleineren operativen Eingriffen (z. B. Zahnextraktionen) ist die verlängerte Blutungszeit zu beachten. Sofern der plättchenfunktionshemmende Effekt von TICLOPIDIN-PUREN®250 mg vor einem Wahleingriff nicht erwünscht ist, ist die Behandlung 10 Tage vor der Operation abzusetzen. Im Falle einer nicht geplanten Operation kann zur Korrektur einer verlängerten Blutungszeit bzw. zur Minimierung eines Blutungsrisikos die Gabe von Kortikosteroiden mit vasokonstriktiven Eigenschaften (Methylprednisolon, Anwendung gemäß Herstellerangaben), von DDAVP (Desmopressin, Anwendung gemäß Herstellerangaben) oder von im Gewebetyp vergleichbarem Plättchenkonzentrat allein oder in Kombination erwogen werden. Im Falle akuter Blutungen ist die Gabe von im Gewebetyp vergleichbarem Plättchenkonzentrat indiziert.
Blutbildveränderungen
Vor Beginn und während der ersten 3 Monate der Behandlung mit TICLOPIDIN-PUREN®250 mg sind zum frühzeitigen Erkennen einer beginnenden Blutbildveränderung Kontrollen des Differentialblutbildes und der Thrombozytenzahl in 14-tägigen Abständen erforderlich!
Sinkt die Neutrophilenzahl unter 1500/mm3ab, so ist sofort eine zweite Blutuntersuchung durchzuführen. Bestätigen Laboruntersuchungen das Vorliegen einer Neutropenie (< 1500 neutrophile Granulozyten/mm3) oder Thrombopenie (< 100 000 Thrombozyten/mm3), so ist die Behandlung mit TICLOPIDIN-PUREN®250 mg abzubrechen.
Sollte aus anderen Gründen die Therapie mit TICLOPIDIN-PUREN®250 mg innerhalb der ersten 3 Monate abgebrochen werden, so ist 14 Tage nach Therapieende eine Kontrolle des Differentialblutbildes durchzuführen.
Gewöhnlich führt der Therapieabbruch zu einer Normalisierung des Blutbildes (Differentialblutbild kontrollieren, bis sich die Zahl der Neutrophilen bzw. Thrombozyten wieder normalisiert hat).
Diese Blutbildveränderungen werden im Allgemeinen während der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung gesehen und sind nicht immer mit Anzeichen einer Infektion oder anderen klinischen Symptomen kombiniert.
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Moschcowitz-Syndrom)
Klinische Anzeichen einer sehr selten auftretenden, potenziell letal verlaufenden TTP sind:
Thrombozytopenie, Hämolysezeichen, Fieber, neurologische Symptome, die denen einer TIA oder eines Schlaganfalls gleichen oder Zeichen einer Nierenschädigung. Die Symptome können in unterschiedlicher Ausprägung und Kombination auftreten. Eine TTP kann perakut auftreten, die meisten Fälle wurden innerhalb der ersten 8 Wochen nach Therapiebeginn dokumentiert.
Bei Verdacht auf eine TTP sollte ein Hämatologe hinzugezogen bzw. der Patient in eine entsprechende Klinik eingewiesen werden.
Eine Therapie mit Plasmapherese kann die Prognose deutlich verbessern. Da die Gabe von Thrombozyten zu verstärkter Thrombosierung führen kann, sollte sie möglichst unterbleiben.
Aufklärungspflicht
Jeder Patient, der TICLOPIDIN-PUREN®250 mg einnimmt, muss von seinem Arzt angehalten werden, Symptome, die Zeichen einer Neutropenie (Fieber, Halsentzündungen, Mundgeschwüre), einer Thrombozytopenie und/oder gestörten Hämostase (verlängerte oder ungewöhnliche Blutungen, Hämatome, Purpura, Teerstuhl) oder einer TTP (s. o.) darstellen können, zu berichten. Bei Auftreten dieser Symptome sollte sofort eine Blutbildkontrolle erfolgen. Der behandelnde Arzt entscheidet dann, ob die Behandlung mit TICLOPIDIN-PUREN®250 mg abgebrochen oder fortgesetzt wird.
Dem Patienten sollen auch Symptome einer Gelbsucht (heller Stuhl, dunkler Urin) erklärt werden; er soll dazu angehalten werden, entsprechende Symptome dem Arzt zu berichten.
Bei Verdacht auf Leberfunktionsstörungen sollten die Leberwerte kontrolliert werden, besonders während der ersten 4 Monate der Behandlung.
6. Nebenwirkungen
Gelegentlich werden Blutbildveränderungen wie Neutropenie oder Agranulozytose beobachtet. Diese Veränderungen werden im allgemeinen während der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung gesehen und sind nicht immer mit Anzeichen einer Infektion oder anderen klinischen Symptomen kombiniert. Typischerweise zeigt das Knochenmark eine Reduktion der Myeloid-Vorläuferzellen. In sehr seltenen Fällen wurde über medulläre Aplasien berichtet.
Selten tritt Thrombozytopenie isoliert oder in Kombination mit hämolytischer Anämie, ferner Panzytopenie und in sehr seltenen Fällen thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (Moschcowitz-Syndrom) auf.
Vor Beginn und während der ersten 3 Monate der Behandlung mit TICLOPIDIN-PUREN®250 mg sind zum frühzeitigen Erkennen einer beginnenden Blutbildveränderung Kontrollen des Differentialblutbildes und der Thrombozytenzahl in 14-tägigen Abständen erforderlich. Sinkt die Neutrophilenzahl unter 1500 pro mm3ab, so ist sofort eine zweite Blutuntersuchung durchzuführen. Bestätigen Laboruntersuchungen das Vorliegen einer Neutropenie (< 1500 neutrophile Granulozyten/mm3) oder Thrombopenie (< 100 000 Thrombozyten/mm3), so ist die Behandlung mit TICLOPIDIN-PUREN®250 mg abzubrechen. Gewöhnlich führt der Therapieabbruch zu einer Normalisierung des Blutbildes (Differentialblutbild kontrollieren, bis sich die Zahl der Neutrophilen bzw. Thrombozyten wieder normalisiert hat).
Jeder Patient, der TICLOPIDIN-PUREN®250 mg einnimmt, muss von seinem Arzt angehalten werden, Symptome, die Zeichen einer Neutropenie (Fieber, Halsentzündung, Mundgeschwüre), einer Thrombozytopenie und/oder gestörten Hämostase (verlängerte oder ungewöhnliche Blutungen, Hämatome, Purpura, Teerstuhl) darstellen können, zu berichten. Bei Auftreten dieser Symptome sollte sofort eine Blutbildkontrolle erfolgen. Der behandelnde Arzt entscheidet dann, ob die Behandlung mit TICLOPIDIN-PUREN®250 mg abgebrochen oder fortgesetzt wird.
Sollte aus anderen Gründen die Therapie mit TICLOPIDIN-PUREN®250 mg innerhalb der ersten 3 Monate abgebrochen werden, so ist 14 Tage nach Therapieende eine Kontrolle des Differentialblutbildes durchzuführen.
Gelegentlich traten hämorrhagische Nebenwirkungen wie Ekchymosen, Epistaxis, Hämaturie sowie gastrointestinale Blutungen auf. Peri- bzw. postoperativ erhöhte Blutungsneigung oder intrakranielle Blutungen sind beobachtet worden.
Hinweise:
Über hämatologische und hämorrhagische Nebenwirkungen mit lebensbedrohlichem Verlauf wurde berichtet. Schwere Verlaufsformen hämatologischer oder hämorrhagischer Nebenwirkungen treten besonders dann auf, wenn
- die Kontrolluntersuchungen nicht korrekt durchgeführt werden, die Diagnose zu spät gestellt
wird und falsche Maßnahmen zur Behandlung der Nebenwirkung ergriffen werden,
- gleichzeitig andere die Blutungsneigung fördernde Medikamente ( vgl. Punkt 7
„Wechselwirkungen mit anderen Mitteln“) eingenommen werden.
Gastrointestinale Störungen (z. B. Diarrhö, Nausea, Erbrechen etc.) sind vermehrt zu beobachten. Diese vor allem in den ersten 3 Monaten auftretenden, meist moderat ausgeprägten Begleiterscheinungen klingen jedoch im Verlauf der Therapie häufig innerhalb 1-2 Wochen spontan ab. Bei schweren Verlaufsformen ist ein Therapieabbruch notwendig. Im Falle einer schweren Diarrhö ist eine Rehydratation, wenn notwendig, durchzuführen.
Über einzelne Fälle von schwerer Diarrhö mit Colitis wurde berichtet.
Gelegentlich kommt es zu allergischen Hautreaktionen (z. B. Exanthemen, Pruritus oder Urtikaria). Falls diese Nebenwirkungen auftreten, so sind sie gewöhnlich innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 11 Tagen zu sehen. Wenn die Behandlung unterbrochen wird, bilden sich die Symptome innerhalb weniger Tage zurück. Vereinzelt wurde über stark ausgeprägte Hautausschläge, die in generalisierter Form auftreten können, berichtet.
In Einzelfällen wurde über immunologische Reaktionen mit verschiedenen Erscheinungsbildern berichtet, wie z. B. Quincke-Ödem, Vaskulitis, Lupus erythematodes oder Nephritis.
Selten kommt es während der ersten Behandlungsmonate zu Leberfunktionsstörungen wie Hepatitis und cholestatischem Ikterus. Vorherrschend ist eine cholestatische Symptomatik mit häufig starkem Anstieg der alkalischen Phosphatasen (AP) und von konjugiertem Bilirubin, während die Transaminasen im allgemeinen nur mäßig erhöht werden. Die höchsten Werte werden während der ersten 4 Behandlungsmonate gemessen.
Dem Patienten sollten Symptome einer Gelbsucht (heller Stuhl, dunkler Urin) erklärt werden; er soll dazu angehalten werden, entsprechende Symptome dem Arzt zu berichten.
Die Langzeitbehandlung mit Ticlopidin führt zu höheren Serumwerten von HDL-, LDL-, VLDL-Cholesterin und Triglyzeriden. 1 bis 4 Monate nach Beginn der Therapie liegen die Serumspiegel
8 – 10 % über den Ausgangswerten. Ein weiterer Anstieg im weiteren Therapieverlauf wird nicht registriert. Das Verhältnis der Lipoprotein-Subfraktionen (insbesondere HDL zu LDL) bleibt unverändert. Wie klinische Studien belegen, ist diese Wirkung nicht mit Alter, Geschlecht, Alkoholgenuss oder Diabetes korreliert. Auch besteht kein Zusammenhang zu einem kardiovaskulären Risiko.
Gelegentlich treten Schwindel, Kopfschmerzen bzw. Schmerzen anderer Lokalisation sowie Asthenie oder Anorexie auf. Selten wurden verschiedenartige Befindlichkeitsstörungen wie Unwohlsein, Benommenheit, Tinnitus, Herzklopfen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Schwitzen, Sensibilitätsstörungen, Veränderung der Geschmacksempfindung oder depressive Verstimmung beobachtet.
Hinweis zum Reaktionsvermögen
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Die Begleitbehandlung mit anderen die Blutungsneigung fördernden Arzneimitteln (z. B. orale Antikoagulanzien oder die Thrombozytenfunktion beeinflussende Arzneistoffe wie Heparin, Acetylsalicylsäure, sonstige Salicylate, nichtsteroidale Antirheumatika) sollte vermieden werden. Lässt sich eine Kombination von TICLOPIDIN-PUREN®250 mg mit solchen Arzneimitteln nicht vermeiden, so sind engmaschige Laborkontrollen zur Überprüfung der Hämostase erforderlich.
Bei Umstellung von acetylsalicylsäurehaltigen Präparaten auf TICLOPIDIN-PUREN®250 mg ist zu beachten, dass eine noch vorhandene Wirkung von Acetylsalicylsäure durch TICLOPIDIN-PUREN®250 mg verstärkt werden kann.
Bei der Gabe von TICLOPIDIN-PUREN®250 mg nach Antazida werden 20 – 30 % niedrigere Ticlopidin-Plasmaspiegel beobachtet. Die chronische Verabreichung von Cimetidin erhöht die Ticlopidin-Plasmaspiegel signifikant.
Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin kommt es zu einer leichten Abnahme (ca. 15 %) der Digoxin-Plasmaspiegel. Dies lässt kaum eine Änderung des therapeutischen Effektes von Digoxin erwarten.
Die Plasmahalbwertszeit von Antipyrin, das über das mikrosomale hepatische Enzymsystem (Cytochrom-P450-System) metabolisiert wird, erfährt durch therapeutische Dosen von Ticlopidin eine Verlängerung um 25 %. Für Substanzen, die ähnlich metabolisiert werden (z. B. bestimmte Beruhigungs- und Schlafmittel), ist eine analoge Wirkung zu erwarten. Auch bei Patienten mit Leberschaden ist mit einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeit zu rechnen. In diesen Fällen ist insbesondere für Substanzen mit geringer therapeutischer Breite zu Beginn und am Ende einer Begleitbehandlung mit TICLOPIDIN-PUREN®250 mg eine Dosisanpassung vorzunehmen, um optimale therapeutische Blutspiegel aufrechtzuerhalten.
Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin wurde über verringerte Ciclosporin-Blutspiegel berichtet. Die Ciclosporin-Spiegel sollten kontrolliert, die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von TICLOPIDIN-PUREN®250 mg und Theophyllin kommt es zu einem signifikanten Anstieg der Eliminationshalbwertszeit des Theophyllins von 8,6 auf 12,2 Stunden und zu einer vergleichbaren Reduktion der Gesamtplasmaclearance von Theophyllin. Wegen des Risikos einer Überdosierung ist die Theophyllindosis während und auch nach einer Behandlung mit TICLOPIDIN-PUREN®250 mg anzupassen.
Die chronische Verabreichung von Phenobarbital zeigte bei einer Untersuchung an gesunden Probanden keinen Einfluss auf die Hemmung der Plättchenaggregation durch Ticlopidin.
Klinisch relevante Interaktionen mit Betarezeptorenblockern, Kalziumantagonisten und Diuretika wurden bislang nicht beobachtet. Wechselwirkungen mit Substanzen, die ebenfalls eine hohe Proteinbindung aufweisen, wie Propranolol oder Phenytoin, traten in In-vitro-Untersuchungen nicht auf. Da jedoch der Einfluss von Ticlopidin und seiner Metaboliten auf die Plasmaproteinbindung von Phenytoin noch nicht in vivo untersucht wurde, sollte die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin und Ticlopidin nur mit Vorsicht erfolgen. Gegebenenfalls sollten die Plasmaspiegel von Phenytoin bestimmt und angepasst werden.
8. Warnhinweise
Keine
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Inkompatibilitäten sind bisher keine bekannt.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Die übliche Dosierung bei den angegebenen Indikationen liegt für Erwachsene bei 2-mal
je 1 Filmtablette pro Tag (entsprechend 2-mal 250 mg Ticlopidinhydrochlorid).
Die Tagesdosis von 500 mg Ticlopidinhydrochlorid sollte nicht überschritten werden.
11. Art und Dauer der Anwendung
Um die möglichen gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Diarrhö zu vermeiden, bzw. zu vermindern, soll die Tagesdosis auf jeden Fall nur auf 2 Dosen verteilt zu zwei Hauptmahlzeiten (nach der Hälfte des Essens) eingenommen werden.
Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Krankheitsbild. Meist ist eine Langzeitbehandlung angezeigt.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel
Zur Korrektur einer verlängerten Blutungszeit siehe Punkt 5 „Gegenanzeigen“ unter nicht geplanter Operation.
In tierexperimentellen Untersuchungen wurden nach Überdosierung zuweilen schwere gastrointestinale Störungen beobachtet.
Bei einer Überdosierung werden neben einer sorgfältigen Überwachung der Patienten induziertes Erbrechen, Magenspülung und andere allgemein unterstützende Maßnahmen empfohlen.
Ticlopidinhydrochlorid ist nicht dialysierbar.
13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Ticlopidinhydrochlorid ist ein ADP-antagonisierender Plättchenfunktionshemmer mit einem eigenständigen pharmakologischen Profil. Oral verabreicht, bewirkt die Substanz eine dosis- und zeitabhängige Hemmung der Thrombozytenaggregation sowie der Freisetzung von Plättchenfaktoren und eine Verlängerung der Blutungszeit. Die Substanz weist keine signifikante In-vitro-Aktivität auf, ein aktiver Metabolit konnte beim Menschen jedoch bislang nicht nachgewiesen werden.
Ticlopidinhydrochlorid greift in die Thrombozytenmembranfunktion ein, indem es die ADP-induzierte Plättchenfibrinogenbindung und die Plättchen-Plättchen-Interaktionen hemmt. Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig geklärt; im Gegensatz zu Acetylsalicylsäure wirkt Ticlopidinhydrochlorid jedoch nicht über eine Beeinflussung des Prostacyclin-Thromboxan-Antagonismus. Auch die cAMP-Konzentration in Plättchen scheint für die Wirkung von Ticlopidinhydrochlorid keine Bedeutung zu haben.
Bei therapeutischen Dosen wird die durch ADP in einer Konzentration von 2,5 µmol/l induzierte Plättchenaggregation zu 50 – 70 % gehemmt. Niedrigere Dosierungen weisen eine entsprechend geringere Hemmwirkung auf.
Eine Hemmung der Plättchenaggregation ist innerhalb von zwei Tagen nach Verabreichung von 2-mal 250 mg Ticlopidinhydrochlorid/Tag nachweisbar. Das Maximum dieser Wirkung tritt nach 5 – 8-tägiger Behandlung mit 2-mal täglich 250 mg ein.
Die mittels Simplate-Template-Methode bei einem Manschettendruck von 40 mm Hg bestimmte Blutungszeit wird gegenüber den Ausgangswerten um das Zweifache verlängert. Die Blutungszeitverlängerung ohne Stauung ist deutlich weniger ausgeprägt.
Nach Absetzen der TICLOPIDIN-PUREN®250 mg-Behandlung normaliseren sich Blutungszeit und andere Plättchenfunktionstests bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb einer Woche. Bei den empfohlenen therapeutischen Dosen hat Ticlopidin über die Hemmung der Plättchenfunktion hinaus keine andere signifikante pharmakologische Wirkung.
Die Wirkung von Ticlopidinhydrochlorid auf die Plättchenfunktion ist irreversibel. So wird die Fibrinogenbindung nach dem Waschen der Plättchen und die Plättchenaggregation nach Resuspension der Plättchen im gepufferten Medium gehemmt.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
Akute Toxizität
siehe Punkt 12 Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel
Chronische Toxizität
In Studien zur chronischen Toxizität an Ratte und Pavian erwies sich die Leber als das vor allem betroffene Organ. Die Ergebnisse der Tierversuche (bei Ratte und Pavian: Gewichtszunahme der Leber, Erhöhung des Cytochrom P450 mit leichter Hemmwirkung seiner Aktivität; bei Ratte außerdem: Hypercholesterinämie, Hypertrophie der Hepatozyten, Proliferation des ER) lassen sich jedoch nicht ohne weiteres auf den Menschen übertragen.
Ähnlich verhält es sich mit den Resultaten spezifischer Hämatotoxizitätsstudien. Es fand sich kein geeignetes Tiermodell, mit dem sich die Blutbildveränderungen beim Menschen erklären lassen.
Reproduktionstoxizität
Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie bei Ratte, Maus und Kaninchen lieferten keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Ticlopidin.
Die höchste verabreichte Dosis bei der Maus (200 mg Ticlopidinhydrochlorid/kg KG/Tag) und maternaltoxische Dosen bei der Ratte (400 mg/kg KG/Tag) führten bei beiden Tierarten zu Anzeichen einer Fetotoxizität (Zunahme der fetalen Resorptionen, Minderung des fetalen Wachstums, Ossifikationsstörungen).
Beim Kaninchen hatten selbst maternaltoxische Dosen von 200 mg Ticlopidinhydrochlorid/kg KG/Tag keinen Einfluss auf die Feten. Störungen der Fertilität wurden nicht beobachtet.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Hinweise auf ein mutagenes oder kanzerogenes Potenzial von Ticlopidinhydrochlorid ergaben sich nicht.
13.3 Pharmakokinetik
Nach einmaliger oraler Gabe einer therapeutischen Dosis von Ticlopidinhydrochlorid erfolgt eine rasche, nahezu vollständige Resorption. Spitzenplasmawerte treten etwa 2 Stunden nach Verabreichung auf. Durch die Einnahme von TICLOPIDIN-PUREN®250 mg nach den Mahlzeiten verbessert sich die Bioverfügbarkeit.
Steady-state-Plasmaspiegel werden bei Gabe von 2-mal täglich 250 mg Ticlopidinhydrochlorid nach
7 – 10 Tagen erreicht. Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit beim Steady state beträgt annähernd 30 – 50 Stunden. Die Hemmung der Plättchenaggregation korreliert jedoch nicht mit den Plasmaspiegeln der Substanz.
Ticlopidin ist reversibel (zu 98 %) an Plasmaproteine, vorwiegend Serumalbumin und Lipoproteine, gebunden. Die Bindung an diese beiden Proteine ist über einen großen Konzentrationsbereich nicht gesättigt. Demgegenüber zeigt die Bindung an saures Alpha1-Glykoprotein eine Sättigung. Einige der Metaboliten sind kovalent an Plasmaproteine gebunden.
Die Metabolisierung von Ticlopidin erfolgt hauptsächlich in der Leber. Im Urin ist kein unverändertes Ticlopidin nachweisbar. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Ticlopidins wurden 50 – 60 % der Radioaktivität im Urin und 23 – 30 % in den Faeces wiedergefunden. Es besteht ein enterohepatischer Kreislauf.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen weisen nach einmaliger und wiederholter Verabreichung höhere Plasmaspiegel unveränderten Ticlopidins auf als gesunde Probanden.
13.4 Bioverfügbarkeit
Da gegenwärtig keine injizierbare Form von Ticlopidin zur Verfügung steht, lässt sich die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmen.
Eine im Jahr 1994 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 20 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:
|
|
Testpräparat TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg (2 x 250 mg) |
Referenzpräparat (2 x 250 mg) |
|
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) (h * ng/ml) |
5084,0 217,1 |
4927,1 261,4 |
|
maximale Plasmakonzentration (cmax) (ng/ml) |
1345,7 47,7 |
1321,1 43,7 |
|
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) (h) |
2,12 0,09 |
2,17 0,10 |
Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte Standardabweichung
Mittlere Plasmakonzentration nach oraler Applikation von 2 x 250 mg Ticlopidinhydrochlorid (single dose) als TICLOPIDIN-PUREN®250 mg im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
14. Sonstige Hinweise
Da über hämatologische und hämorrhagische Nebenwirkungen, deren Verlauf lebensbedrohlich sein kann, berichtet wurde, ist es unbedingt erforderlich, die Hinweise in dieser Fachinformation zu den Anwendungsgebieten, Gegenanzeigen und Nebenwirkungen strikt zu beachten.
15. Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.
16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
Nicht über 25 °C aufbewahren.
17. Darreichungsformen und Packungsgrößen
20 Filmtabletten (N1)
50 Filmtabletten (N2)
100 Filmtabletten (N3)
Klinikpackung 100 (10 x 50) Filmtabletten
18. Stand der Information
März 2006
19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers
Actavis Deutschland GmbH & Co. KG
Elisabeth-Selbert-Str. 1
40764 Langenfeld
Telefon: 02173/1674 – 0
Telefax: 02173/1674 – 240
TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg, Filmtabl. KSt 07.03.06 Seite 17 von 17