Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Tilidin HEXAL® comp Kapseln, 50/4 mg Weichkapseln

Tilidin HEXAL® comp Lösung, 50/4 mg/0,72 ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung

Wirkstoffe: Tilidinhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Tilidin HEXAL comp Kapseln

1 Weichkapsel enthält 51,45 mg Tilidinhydrochlorid-Hemihydrat (entsprechend 50 mg Tilidinhydrochlorid) und 4,39 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat (entsprechend 4 mg Naloxonhydrochlorid).

Tilidin HEXAL comp Lösung

0,72 ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung (20 Tropfen = 4 Hübe) enthalten 51,45 mg Tilidinhydrochlorid-Hemihydrat (entsprechend 50 mg Tilidinhydrochlorid) und 4,40 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat (entsprechend 4 mg Naloxonhydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tilidin HEXAL comp Kapseln

Weichkapsel

Rot-braune Weichkapseln

Tilidin HEXAL comp Lösung

Tropfen zum Einnehmen, Lösung

Klare, farblose Lösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Starke und sehr starke Schmerzen

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Tilidin HEXAL comp Kapseln

Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahrenehmen bis zu 6-mal täglich 1-2 Weichkapseln Tilidin HEXAL comp ein (entsprechend 50-100 mg Tilidinhydrochlorid und 4-8 mg Naloxonhydrochlorid).

Die Tagesdosis von Tilidin HEXAL comp Kapseln kann, je nach Schmerzstärke und individuellem Ansprechen auf die Behandlung, zwischen 100 mg und maximal 600 mg Tilidinhydrochlorid liegen.

Für Kinder unter 14 Jahrensteht Tilidin HEXAL comp Lösung mit einem geringeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung.

Für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Tilidin HEXAL comp Lösung

Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahrenehmen bis zu 6-mal täglich 20-40 Tropfen Tilidin HEXAL comp Lösung ein (= 4-8 Hübe, entsprechend 50-100 mg Tilidinhydrochlorid und 4-8 mg Naloxonhydrochlorid).

Die Tagesdosis von Tilidin HEXAL comp Lösung kann, je nach Schmerzstärke und individuellem Ansprechen auf die Behandlung, zwischen 100 mg und maximal 600 mg Tilidinhydrochlorid liegen.

Kinder unter 14 Jahrenerhalten bis zu 4-mal täglich 0,5 mg Tilidinhydrochlorid/kg Körpergewicht (unter 20 kg Körpergewicht) bzw. 0,7 mg Tilidinhydrochlorid/kg Körpergewicht (über 20 kg Körpergewicht), wobei als Einzeldosis nicht weniger als 7,5 mg Tilidinhydrochlorid gegeben werden sollten.

1 Tropfen Tilidin HEXAL comp Lösung enthält 2,5 mg Tilidinhydrochlorid und 0,2 mg Naloxonhydrochlorid (5 Tropfen = 1 Hub).

Berechnungsbeispiele für die jeweilige Einzeldosis

Körpergewicht des Kindes in Kilogramm	Berechnung	Tilidinhydrochlorid in mg	Anzahl Tropfen Tilidin HEXAL comp Lösung
15	15 x 0,5	7,5	3
25	25 x 0,7	17,5	7
35	35 x 0,7	24,5	10
45	45 x 0,7	31,5	13

Für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Art der Anwendung

Tilidin HEXAL comp Kapseln

Die Weichkapseln werden mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Tilidin HEXAL comp Lösung

Tilidin HEXAL comp Lösung soll mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Zur Entnahme wird die Tropfflasche senkrecht nach unten gehalten.

Die Tropfen zum Einnehmen, Lösung dürfen nicht injiziert werden (siehe Abschnitt 4.4)!

Dauer der Anwendung

Für die Behandlung akuter Schmerzzustände genügt oftmals eine einmalige Gabe. Gegebenenfalls kann Tilidin HEXAL comp mehrmals, auch über mehrere Tage angewendet werden.

Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden. Bei der Therapie chronischer Schmerzen ist der Dosierung nach einem festen Zeitplan der Vorzug zu geben. In der Dauertherapie sollten Präparate mit langer Wirkdauer verwendet werden.

Wenn die Indikation für eine Therapie mit Tilidin/Naloxon nach längerem Gebrauch nicht mehr besteht, soll das Arzneimittel nicht abrupt abgesetzt werden. Die Dosisreduktion soll schrittweise erfolgen (z. B. Reduktion um 50 % pro Woche).

4.3 Gegenanzeigen

Tilidin HEXAL comp darf nicht angewendet werden bei

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- Abhängigkeit von Opiaten (Heroin, Morphin) oder Opioiden wegen der Gefahr einer akuten Entzugssymptomatik.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tilidin HEXAL comp sollte nicht eingenommen werden bei anderen Abhängigkeitserkrankungen oder von Porphyrie-Patienten.

Bei ausgeprägter Leberinsuffizienz (z. B. hochgradiger Leberzirrhose) kann es durch eine verringerte hepatische Metabolisierung von Tilidin bzw. Naloxon zu einem Wirkungsverlust von Tilidin/Naloxon kommen (siehe Abschnitt 5.2).

Tilidin HEXAL comp Kapseln sind aufgrund der Dosisstärke für Kinder unter 14 Jahren nicht geeignet. Kindern unter 2 Jahren darf die Arzneimittelkombination auch in geringeren Dosierungen nicht gegeben werden, da keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

Tilidin HEXAL comp Lösung darf Kindern unter 2 Jahren nicht gegeben werden, da keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

Bei Arzneimitteln mit Wirkung auf das Zentralnervensystem (ZNS) besteht grundsätzlich die Gefahr der missbräuchlichen Verwendung. Vor der Verschreibung von Tilidin HEXAL comp an Patienten, die bereits von einem Pharmakon abhängig sind oder es waren oder die zu Arzneimittelmissbrauch neigen, sollte deshalb die Indikationsstellung sorgfältig geprüft und die Verabreichung von Tilidin HEXAL comp gewissenhaft überwacht werden.

Vor jedem Missbrauch von Tilidin HEXAL comp durch Drogenabhängige wird dringend gewarnt!

Bei Opiatabhängigen, die als Ersatz für Opiate wie Morphin oder Heroin Tilidin HEXAL comp in hoher Dosis missbräuchlich einnehmen, löst Tilidin HEXAL comp akute Entzugserscheinungen (Ängstlichkeit, Agitiertheit, Zittern, Schwitzen) aus oder verstärkt bereits bestehende Entzugserscheinungen.

Tilidin HEXAL comp ist nicht zur Entzugsbehandlung geeignet!

Die Umstellung der Therapie auf Tilidin HEXAL comp bei Patienten, die bereits Opioide in therapeutischer Dosierung erhalten, erfordert für die empfohlenen Dosierungen keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich des Naloxon-Anteils.

Tilidin HEXAL comp Kapseln

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Tilidin HEXAL comp Kapseln nicht einnehmen.

Tilidin HEXAL comp Lösung

Die Lösung ist zur oralen Anwendung bestimmt. Sie ist nicht für eine Injektion geeignet! Nach einer derartigen Fehlanwendung können die nachfolgenden Entzugserscheinungen so stark sein, dass lebensbedrohliche Komplikationen auftreten, z. B. Blutdruckkrisen, Kreislaufversagen.

Dieses Arzneimittel enthält 11,9 Vol.-% Alkohol (Ethanol).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Tilidin HEXAL comp und Alkohol oder Beruhigungsmitteln kommt es zu einer gegenseitigen Verstärkung und Verlängerung der Wirkungen auf das ZNS.

Bei Gabe weiterer ZNS-dämpfender Arzneimittel ist in Einzelfällen eine Apnoe nicht auszuschließen.

Tilidin HEXAL comp soll nicht mit anderen Opioiden kombiniert werden, da die resultierende Wirkung aufgrund von Wechselwirkungen nicht abgeschätzt werden kann.

Aufgrund einer Studie an menschlichen Lebermikrosomen weiß man, dass Cytochrom P450 (CYP)3A4 und CYP2C19 offensichtlich eine wichtige Rolle bei der Umwandlung von Tilidin in den wirksameren aktiven Metaboliten Nortilidin spielen (dieser wird dann nach und nach in den inaktiven Metaboliten Bisnortilidin umgewandelt). In einer klinischen Studie mit 16 Personen führte die gleichzeitige Gabe von Voriconazol, das beide Enzyme ausgeprägt hemmt, zu einem Anstieg der Tilidin-Exposition um das 20fache sowie zu einem unerwarteten Anstieg der Nortilidin-Konzentration um etwa das 2,5fache mit einer entsprechenden Verstärkung des analgetischen Effekts und der Gefahr einer Atemdepression. Die Hemmung von CYP3A4 und/oder CYP2C19 könnte die Wirksamkeit und das Verträglichkeitsprofil von Tilidin beeinflussen, da hierüber die Bildung und/oder die Elimination des aktiven Metaboliten Nortilidin vermittelt werden.

In Einzelfällen wurde bei Patienten, die Tilidin/Naloxon-haltige Arzneimittel erhielten und unter Dauerantikoagulation mit Phenprocoumon standen, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet. Deshalb sollten die Kontrollen der Prothrombinzeit in der Anfangszeit und bei Beendigung der Behandlung mit Tilidin HEXAL comp engmaschig erfolgen, um,wenn nötig, die Phenprocoumon-Dosis entsprechend anpassen zu können.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Tilidin HEXAL comp sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit nur nach strengster Nutzen-Risiko-Abschätzung gegeben werden, da keine Erfahrungen am Menschen vorliegen (siehe auch Abschnitt 5.3).

Ist in der Stillzeit eine Behandlung unbedingt erforderlich, sollte abgestillt werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Tilidin/Naloxonbei Schwangeren vor.Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Tilidin/Naloxondarf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt aufgrund des klinischen Zustands der Mutter die potenziellen Risiken für den Fetus.

Stillzeit

Es wurde nachgewiesen, dass Tilidin in die Muttermilch übergeht. Das Stillen soll während der Behandlung mit Tilidin/Naloxonunterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von Tilidin/ Naloxon auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tilidin HEXAL comp kann Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen so weit beeinträchtigen, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen nicht mehr gegeben ist.

Eine verstärkte Beeinträchtigung ist insbesondere bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol oder der Einnahme von Beruhigungsmitteln zu erwarten.

Die Entscheidung trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt. Bei stabiler Therapie ist ein generelles Fahrverbot nicht zwingend erforderlich.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:Zu Behandlungsbeginn Übelkeit und Erbrechen, die bei weiterer Behandlung nur noch häufig bis gelegentlich oder selten vorkommen.

Häufig:Diarrhö, Abdominalschmerz

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität

Gelegentlich:Somnolenz

Häufigkeit nicht bekannt:Halluzinationen, Verwirrtheitszustand, euphorische Stimmung, Tremor, Hyperreflexie, Klonus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:vermehrtes Schwitzen

Diese Symptome können verstärkt unter körperlicher Belastung auftreten. Es ist dem Patienten deshalb zu empfehlen, sich nicht körperlich anzustrengen und sich bei Schwindelgefühl hinzulegen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Zeichen einer Überdosierung von Tilidin HEXAL comp sind Schwindelgefühl, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Ataxie, psychomotorische Unruhe und Hyperreflexie sowie Hyperventilation und Hyperventilationstetanie. Bei sehr starker Überdosierung kann Atemdepression auftreten.

Starke Überdosierungen führen im Tierversuch zu kurzzeitigen Krämpfen. Grundsätzlich sollte an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation (Alkohol, psychoaktive Substanzen; bei Suizidversuch) gedacht werden.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Primäre Giftentfernung durch Magenspülung, Resorptionsverminderung durch Kohlegabe, Kreislaufstabilisierung durch Elektrolytinfusionen sowie Verbesserung der Atemfunktion durch Sauerstoff-Inhalationen und kontrollierte Beatmung. Bei exzitatorischen Symptomen Diazepam intravenös in üblicher Dosierung.

Als Antidot kann Naloxon (z. B. 0,4 mg) intravenös verabreicht werden, wobei die kurze Wirkdauer von Naloxon beachtet werden muss.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombination aus einem stark wirksamen Analgetikum aus der Gruppe der Opioide und einem Opioid-Antagonisten

ATC-Code: N02A X51

Tilidin ist ein Prodrug mit schwacher Opioidwirkung. Die eigentliche Wirksubstanz ist Nortilidin.

Naloxon ist ein reiner Opioid-Antagonist ohne agonistische Wirkung.

Die Kombination aus Tilidin und Naloxon soll unter Beibehalten der analgetischen Wirkung das Missbrauchspotential vermindern. Das Mischungsverhältnis ist dabei so gewählt, dass der Naloxon-Zusatz die analgetische Wirkung von Tilidin nicht beeinträchtigt. Bei Verwendung unzulässig hoher Dosen durch Opiatabhängige gelangt aber so viel Naloxon in den Organismus, dass ein Abstinenzsyndrom hervorgerufen werden kann.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tilidin und Naloxon werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Beide Substanzen unterliegen einem ausgeprägten First-Pass-Effekt. Tilidin wird überwiegend zu Nortilidin, der eigentlichen Wirksubstanz, und weiter zu Bis-Nortilidin metabolisiert. Naloxon wird zu dem sehr schwach pharmakologisch wirksamen -Naloxol metabolisiert, beides wird glukuronidiert.

Aufgrund einer Studie an menschlichen Lebermikrosomen weiß man, dass CYP3A4 und CYP2C19 offensichtlich eine wichtige Rolle bei der Umwandlung von Tilidin in den wirksameren aktiven Metaboliten Nortilidin spielen (dieser wird dann nach und nach in den inaktiven Metaboliten Bisnortilidin umgewandelt). Die Hemmung von CYP3A4 und/oder CYP2C19 kann die Wirksamkeit und das Verträglichkeitsprofil von Tilidin beeinflussen, da hierdurch die Bildung und/oder die Elimination des aktiven Metaboliten Nortilidin vermittelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die analgetische Wirkung tritt nach 10-15 Minuten ein.

Das Wirkungsmaximum wird nach etwa 25-50 Minuten erreicht (gemessen nach 100 mg Tilidin plus 8 mg Naloxon oral), die Wirkdauer wird mit 4-6 Stunden angegeben.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für Nortilidin 3-5 Stunden und für Naloxon und seine Metaboliten 3-4 Stunden.

Tilidin und Naloxon werden überwiegend metabolisiert renal eliminiert (Tilidin zu 90 %, Naloxon zu über 70 %). Der Rest erscheint in den Fäzes.

Nierenfunktionsstörungen können nicht zur Kumulation pharmakologisch aktiver Metaboliten führen.

Bei Leberfunktionsstörungen ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Einschränkung die Maximalkonzentration von Nortilidin im Plasma geringer als bei Lebergesunden und die Halbwertszeit verlängert.

Naloxon, das bei Lebergesunden im Plasma - wenn überhaupt - nur für kurze Zeit in sehr niedrigen Konzentrationen nachweisbar ist, erreicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz deutlich höhere Konzentrationen, die mit einer Halbwertszeit von ca. 2 Stunden durch weiteren Metabolismus abklingen.

Es ist nicht sicher auszuschließen, dass bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz die Bildung von aktivem Nortilidin so gering sein kann, dass eine ausreichende analgetische Wirkung unter Umständen nicht zu erreichen ist, und dass eine unzureichende Inaktivierung von Naloxon durch Antagonisierung der Nortilidin-Wirkung zu einem weiteren Wirkungsverlust führen kann, der insgesamt eine sinnvolle Therapie derartiger Patienten mit der Kombination in Frage stellt.

Untersuchungen an Neugeborenen, deren Mütter i.v.-Gaben von Naloxon erhalten hatten, lassen auf einen Plazentatransfer von Naloxon schließen.

Bioverfügbarkeit

Tilidin HEXAL comp Kapseln

Eine im Jahr 1997 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (einfach-blind, cross-over) an 19 männlichen gesunden Probanden (18-23 Jahre) ergab nach jeweils einmaliger Gabe von 2 Weichkapseln (entsprechend 100 mg Tilidinhydrochlorid und 8 mg Naloxonhydrochlorid) im Vergleich zum Referenzpräparat folgende Werte:

Nortilidin

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 233,68 ± 61,57 192,15 ± 60,69

maximale Plasmakonzentration

t_max[h] 1,22 ± 0,50 1,55 ± 0,93

Zeitpunkt der maximalen

Plasmakonzentration

AUC_(0-t)[ng/ml*h] 1026,17 ± 368,11 978,21 ± 398,42

Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve

AUC_(0-)[ng/ml*h] 1086,85 ± 406,68 1043,73 ± 462,84

Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Naloxon-3-glucuronid

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 87,73 ± 22,37 74,54 ± 28,85

maximale Plasmakonzentration

t_max[h] 0,83 ± 0,42 0,91 ± 0,41

Zeitpunkt der maximalen

Plasmakonzentration

AUC_(0-t)[ng/ml*h] 231,83 ± 66,43 233,68 ± 58,63

Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve

AUC_(0-)[ng/ml*h] 251,79 ± 72,90 253,18 ± 60,15

Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Tilidin HEXAL comp Lösung

Die relative Bioverfügbarkeit nach Einnahme der Lösung im Verhältnis zur intravenösen Injektion ist gleich der absoluten systemischen Bioverfügbarkeit, da die eigentlich wirkende Substanz (+)-Nortilidin erst bei der ersten Passage in der Leber gebildet wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Tilidin (-hydrochlorid oder -phosphat) und Tilidinphosphat plus Naloxonhydrochlorid wurde an Mäusen und Ratten geprüft. Dosen ≥100 mg/kg/Tag von Tilidin oder der Kombination führten zu erhöhtem Muskeltonus, tonisch-klonischen Krämpfen, Dyspnoe, Ataxie, Tremor, Agitiertheit und Tränenfluss. Es gab keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede bei der akuten Toxizität. Bei Studien zur oralen Toxizität zeigten sowohl Tilidin alleine als auch die Kombination mit Naloxon eine geringfügig erhöhte akute Toxizität bei neugeborenen Ratten im Vergleich mit den erwachsenen Tieren.

Chronische Toxizität

Nagetiere und Hunde wurden 6 Monate lang mit einer Kombination von Tilidinhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid behandelt. Bei Nagern traten in hohen Dosierungen (≥50 mg/kg) verminderte Nahrungsaufnahme, Speichelfluss, Ataxie, Diarrhö, Sedierung, erhöhte Lebergewichte sowie Verfettung der Leber und der Zellen des Nierenkanälchenepithels auf. Bei Hunden führte die gleiche Dosis zu verminderter Nahrungsaufnahme, Speichelfluss, Emesis, Ataxie, Diarrhö und Sedierung.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen zur Mutagenität von Tilidinhydrochlorid im Ames-Test und in einer Zytogenetikstudie an Knochenmarkzellen von Ratten verliefen negativ. Weiterhin waren Naloxonhydrochlorid ebenso wie die Kombination von Tilidinhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid unauffällig in den umfassenden Mutagenitätsprüfungen.

Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potenzial liegen weder für die Einzelstoffe noch für die Kombination von Tilidin und Naloxon vor.

Reproduktionstoxizität

Weder an der Ratte noch am Kaninchen fanden sich nach oraler Verabreichung des Kombinationsprodukts Hinweise auf ein teratogenes Potenzial. Bis zu einer Dosis von 45 mg/kg/Tag wurden auch keine anderen embryotoxischen Wirkungen beobachtet. Nach einer Dosis von 135 mg/kg/Tag traten vermehrt Totgeburten und Jungtiersterblichkeit auf.

Bei Studien mit Tilidinhydrochlorid an Ratten ergab sich keine Beeinflussung der Fertilität.

Studien zur Reproduktionstoxizität mit Tilidin (Teratologie beim Kaninchen, Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung bei der Ratte, Fertilitätsstudie bei der Ratte) gaben bei Dosen von 25, 50 und 100 mg/kg keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität oder Wirkungen auf die Fertilität.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tilidin HEXAL comp Kapseln

Gelatine

Glycerol 85 %

Hartfett

Sorbitol-Lösung 70 % (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.)

mittelkettige Triglyceride

Farbstoffe Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172)

Tilidin HEXAL comp Lösung

Ethanol 96 %

Salzsäure 32 %

gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Tilidin HEXAL comp Kapseln

18 Monate

Tilidin HEXAL comp Lösung

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Anbruch 3 Monate verwendbar.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Tilidin HEXAL comp Kapseln

Nicht über 25 °C lagern.

Tilidin HEXAL comp Lösung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Tilidin HEXAL comp Kapseln

Packungen mit

10, 30,50 und 100 Weichkapseln

Tilidin HEXAL comp Lösung

Packungen mit

10 ml, 20 ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung sowie 50 ml und 100 ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung mit Dosierpumpe

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

Tilidin HEXAL comp Kapseln

35751.00.00

Tilidin HEXAL comp Lösung

32988.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/VERlängerung der zulassungen

Tilidin HEXAL comp Kapseln

Datum der Erteilung der Zulassung: 10.09.1997

Datum der Verlängerung der Zulassung: 20.08.2004

Tilidin HEXAL comp Lösung

Datum der Erteilung der Zulassung: 14.08.1996

Datum der Verlängerung der Zulassung: 14.10.2002

10. Stand der Information

Juli 2013

11. verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel