^{Wortlaut der f}ür die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

Tilidin-N dura^® Retardtabletten

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Tilidin-N dura 50 mg/4 mg Retardtabletten

Tilidin-N dura 100 mg/8 mg Retardtabletten

Tilidin-N dura 150 mg/12 mg Retardtabletten

Für Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren

Tilidin-N dura 200 mg/16 mg Retardtabletten

Für Erwachsene

Wirkstoffe: Tilidinhydrochlorid, Naloxonhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Tilidin-N dura 50 mg/4 mg Retardtabletten:

1 Retardtablette enthält 51,455 mg Tilidinhydrochlorid-Hemihydrat, entsprechend 50 mg Tilidinhydrochlorid und 4,4 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 4 mg Naloxonhydrochlorid.

Tilidin-N dura 100 mg/8 mg Retardtabletten:

1 Retardtablette enthält 102,91 mg Tilidinhydrochlorid-Hemihydrat, entsprechend 100 mg Tilidinhydrochlorid und 8,8 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 8 mg Naloxonhydrochlorid.

Tilidin-N dura 150 mg/12 mg Retardtabletten:

1 Retardtablette enthält 154,365 mg Tilidinhydrochlorid-Hemihydrat, entsprechend 150 mg Tilidinhydrochlorid und 13,2 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 12 mg Naloxonhydrochlorid.

Tilidin-N dura 200 mg/16 mg Retardtabletten:

1 Retardtablette enthält 205,82 mg Tilidinhydrochlorid-Hemihydrat, entsprechend 200 mg Tilidinhydrochlorid und 17,6 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 16 mg Naloxonhydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Retardtablette

Tilidin-N dura 50 mg/4 mg Retardtabletten:

Runde, bikonvexe, weiße bis cremefarbene Retardtabletten mit Filmüberzug und einseitiger Prägung "50“.

Tilidin-N dura 100 mg/8 mg Retardtabletten:

Runde, bikonvexe, weiße bis cremefarbene Retardtabletten mit Filmüberzug.

Tilidin-N dura 150 mg/12 mg Retardtabletten:

Ovale, bikonvexe, weiße bis cremefarbene Retardtabletten mit Filmüberzug.

Tilidin-N dura 200 mg/16 mg Retardtabletten:

Längliche, bikonvexe, weiße bis cremefarbene Retardtabletten mit Filmüberzug.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung starker und sehr starker Schmerzen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Tilidin-N dura eignet sich besonders zur Behandlung chronischer Schmerzen. Die erforderliche Dosis wird vom Arzt für jeden Patienten individuell ermittelt.

Die Tagesdosis von Tilidin-N dura kann, je nach Schmerzstärke und individuellem Ansprechen auf die Behandlung, zwischen 100 mg und maximal 600 mg (bezogen auf Tilidinhydrochlorid) liegen.

Die übliche Anfangsdosierung von Tilidin-N dura beträgt für Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren 2-mal täglich 100 mg. Dabei sollte ein Zeitintervall von 12 Stunden eingehalten werden.

Bei opioid-naiven Patienten ist ggf. die Anfangsdosis von Tilidin-N dura auf 2-mal täglich 50 mg zu reduzieren.

Ist die Schmerzbehandlung mit 2-mal täglich 100 mg Tilidin-N dura nicht ausreichend, sollte die Erhöhung der Tilidin-N dura-Dosierung stufenweise bis zu einer individuellen patientenspezifischen Erhaltungsdosis erfolgen, die eine adäquate Schmerzkontrolle bei tolerierbaren Nebenwirkungen erzielt.

Die zur Verfügung stehenden Wirkstärken (50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg bezogen auf Tilidinhydrochlorid) können, falls erforderlich, miteinander kombiniert werden.

Hinweis

Die hier empfohlenen Dosierungen sind Richtwerte. Im Einzelfall kann zur Behandlung sehr starker Schmerzen eine Überschreitung der Maximaldosis und die Verkürzung des Einnahmeintervalls notwendig werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Nierenfunktionseinschränkung erfordert keine Dosisänderung.

Dosierung bei älteren Patienten

Eine Dosismodifikation ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Art und Dauer der Anwendung

Die Retardtabletten werden unabhängig von der Mahlzeit unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Die Retardtabletten dürfen nicht geteilt werden, da sonst die Retardierung nicht mehr gewährleistet ist.

Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden.

In der Erhaltungstherapie soll ein festes Zeitschema (z.B. morgens 8.00 Uhr und abends 20.00 Uhr) eingehalten werden.

Erfahrungen in der Langzeittherapie sind in einigen Fällen für einen Zeitraum von mehr als 2 Jahren dokumentiert.

Wenn die Indikation für eine Therapie mit Tilidin-N dura nach längerem Gebrauch nicht mehr besteht, soll das Präparat nicht abrupt abgesetzt werden. Die Dosisreduktion soll schrittweise erfolgen (z.B. Reduktion um 50% pro Woche).

4.3 Gegenanzeigen

Tilidin-N dura darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Tilidin, Naloxon oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Abhängigkeit von Opiaten (Heroin, Morphin) oder Opioiden wegen der Gefahr einer akuten Entzugssymptomatik.

Tilidin-N dura 50 mg/4 mg/- 100 mg/8 mg/- 150 mg/12 mg Retardtabletten darf bei Kindern unter 14 Jahren, Tilidin-N dura 200 mg/16 mg Retardtabletten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da bisher keine Erfahrungen vorliegen.

Tilidin-N dura sollte nicht eingenommen werden bei anderen Abhängigkeitserkrankungen (siehe Abschnitt 4.4) oder von Porphyrie-Patienten.

Bei ausgeprägter Leberinsuffizienz (z.B. hochgradiger Leberzirrhose) kann es durch eine verringerte hepatische Metabolisierung von Tilidin bzw. Naloxon zu einem Wirkungsverlust von Tilidin-N dura kommen (siehe Abschnitt 5.2).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Arzneimitteln mit Wirkung auf das ZNS besteht grundsätzlich die Gefahr der missbräuchlichen Verwendung. Vor der Verschreibung von Tilidin-N dura an Patienten, die bereits von einem Pharmakon abhängig sind oder es waren oder die zu Arzneimittelmissbrauch neigen, sollte deshalb die Indikationsstellung sorgfältig geprüft und die Verabreichung von Tilidin-N dura gewissenhaft überwacht werden.

Vor jedem Missbrauch von Tilidin-N dura durch Drogenabhängige wird dringend gewarnt!

Bei Opiatabhängigen, die als Ersatz für Opiate wie Morphin, Heroin usw. den Wirkstoff Tilidin in hoher Dosis missbräuchlich einnehmen, löst Tilidin-N dura akute Entzugserscheinungen (Ängstlichkeit, Agitiertheit, Zittern, Schwitzen) aus oder verstärkt bereits bestehende Entzugserscheinungen.

Tilidin-N dura ist nicht zur Entzugsbehandlung geeignet!

Die Umstellung der Therapie auf Tilidin-N dura bei Patienten, die bereits Opioide in therapeutischer Dosierung erhalten, erfordert für die empfohlenen Dosierungen keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich des Naloxon-Anteils.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Tilidin-N dura und Alkohol oder Beruhigungsmitteln kommt es zu einer gegenseitigen Verstärkung und Verlängerung der Wirkungen auf das Zentralnervensystem.

Bei Gabe weiterer ZNS-depressiver Arzneimittel ist in Einzelfällen eine Apnoe nicht auszuschließen.

Tilidin-N dura soll nicht mit anderen Opioiden kombiniert werden, da die resultierende Wirkung aufgrund von Wechselwirkungen nicht abgeschätzt werden kann.

In Einzelfällen wurde bei Patienten, die Tilidin-N dura erhielten und unter Dauerantikoagulationmit Phenprocoumon standen, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet. Deshalb sollten die Kontrollen der Prothrombinzeit in der Anfangszeit und bei Beendigung der Behandlung mit Tilidin-N dura engmaschig erfolgen, um, wenn nötig, die Phenprocoumon-Dosis entsprechend anpassen zu können.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Tilidin-N dura sollte während der Schwangerschaft nur nach strengster Nutzen-Risiko-Abschätzung gegeben werden, da keine Erfahrungen am Menschen vorliegen (siehe auch Abschnitt 5.3 ).

Es ist nicht bekannt, ob Tilidin-N dura in die Muttermilch übergeht. Ist in der Stillzeit eine Behandlung unbedingt erforderlich, sollte abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tilidin-N dura kann Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen so weit beeinträchtigen, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen nicht mehr gegeben ist.

Eine verstärkte Beeinträchtigung ist insbesondere bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung, Präparatewechsel sowie im Zusammenhang mit Alkohol oder der Einnahme von Beruhigungsmitteln zu erwarten.

Die Entscheidung trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt. Bei stabiler Therapie ist ein generelles Fahrverbot nicht zwingend erforderlich.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1 / 10)

Häufig (≥1 / 100 bis <1 / 10)

Gelegentlich (≥1 / 1.000 bis <1 / 100)

Selten (≥1 / 10.000 bis <1 / 1.000)

Sehr selten (<1 / 10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Zu Behandlungsbeginn Übelkeit und Erbrechen, die bei weiterer Behandlung nur noch häufig bis gelegentlich oder selten vorkommen

Häufig: Diarrhö, Abdominalschmerz

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität

Gelegentlich: Somnolenz

Nicht bekannt: Halluzinationen, Verwirrtheitszustand, euphorische Stimmung, Tremor, Hyperreflexie, Klonus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Vermehrtes Schwitzen

Um Erscheinungen dieser Art entgegenzuwirken, wird empfohlen, dass sich der Patient - wie es bei starken Schmerzen üblich ist - keiner körperlichen Belastung unterzieht und sich bei Auftreten von Schwindelgefühlen hinlegt.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Zeichen einer Überdosierung von Tilidin-N dura sind Schwindelgefühl, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Ataxie, psychomotorische Unruhe und Hyperreflexie sowie Hyperventilation und Hyperventilationstetanie. Bei sehr starker Überdosierung kann Atemdepression auftreten. Starke Überdosierungen führen im Tierversuch zu kurzzeitigen Krämpfen.

Grundsätzlich sollte an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation (Alkohol, psychoaktive Substanzen; bei Suizidversuch) gedacht werden.

Therapie von Intoxikationen

Primäre Giftentfernung durch Magenspülung, Resorptionsverminderung durch Kohlegabe, Kreislaufstabilisierung durch Elektrolytinfusionen sowie Verbesserung der Atemfunktion durch Sauerstoff-Inhalationen und kontrollierte Beatmung. Bei exzitatorischen Symptomen Diazepam intravenös in üblicher Dosierung.

Als Antidot kann Naloxon intravenös (z.B. 0,4 mg) verabreicht werden, wobei die kurze Wirkdauer von Naloxon beachtet werden muss.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombination aus einem stark wirksamen Analgetikum aus der Gruppe der Opioide und einem Opioid-Antagonisten.

ATC-Code: N02 AX01

Tilidin ist ein Prodrug mit schwacher Opioidwirkung. Die eigentliche Wirksubstanz ist Nortilidin.

Naloxon ist ein reiner Opioid-Antagonist ohne agonistische Wirkung.

Die Kombination aus Tilidin und Naloxon soll unter Beibehalten der analgetischen Wirkung das Missbrauchspotential vermindern. Das Mischungsverhältnis ist dabei so gewählt, dass der Naloxon-Zusatz die analgetische Wirkung von Tilidin nicht beeinträchtigt. Bei Verwendung unzulässig hoher Dosen durch Opiatabhängige gelangt aber so viel Naloxon in den Organismus, dass ein Abstinenzsyndrom hervorgerufen werden kann.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tilidin und Naloxon werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Beide Substanzen unterliegen einem ausgeprägten First-pass-Effekt. Tilidin wird überwiegend zu Nortilidin, der eigentlichen Wirksubstanz, und weiter zu Bis-Nortilidin metabolisiert. Naloxon wird zu dem sehr schwach pharmakologisch wirksamen -Naloxol metabolisiert, beides wird glukuronidiert.

Tilidin und Naloxon werden überwiegend metabolisiert renal eliminiert (Tilidin zu 90%, Naloxon zu über 70%). Der Rest erscheint in den Faeces.

Nierenfunktionsstörungen können nicht zur Kumulation pharmakologisch aktiver Metaboliten führen.

Die apparente Eliminationshalbwertszeit (t½ app.) des retardierten Präparats beträgt für Nortilidin und für die Naloxonmetaboliten ca. 5,5 Stunden.

Untersuchungen an Neugeborenen, deren Mütter i.v.-Gaben von Naloxon erhalten hatten, lassen auf einen Plazentatransfer von Naloxon schließen.

Leberinsuffizienz

Bei Leberfunktionsstörungen ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Einschränkung die Maximalkonzentration von Nortilidin im Plasma geringer als bei Lebergesunden und die Halbwertszeit verlängert.

Naloxon, das bei Lebergesunden im Plasma - wenn überhaupt - nur für kurze Zeit in sehr niedrigen Konzentrationen nachweisbar ist, erreicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz deutlich höhere Konzentrationen, die mit einer Halbwertszeit von ca. 2 Stunden durch weiteren Metabolismus abklingen.

Es ist nicht sicher auszuschließen, dass bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz die Bildung von aktivem Nortilidin so gering sein kann, dass eine ausreichende analgetische Wirkung unter Umständen. nicht zu erreichen ist, und dass eine unzureichende Inaktivierung von Naloxon durch Antagonisierung der Nortilidin-Wirkung zu einem weiteren Wirkungsverlust führen kann, der insgesamt eine sinnvolle Therapie solcher Patienten mit Tilidin-N dura in Frage stellt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität (LD₅₀ )

Die akute Toxizität von Tilidinphosphat und Tilidinphosphat plus Naloxonhydrochlorid wurde an Mäusen und Ratten geprüft. Klinische Symptome waren vor allem erhöhter Muskeltonus, tonisch-klonische Krämpfe, Dyspnoe, Ataxie und Tremor.

Chronische Toxizität

Ratten und Hunde wurden 6 Monate lang mit einer Kombination von Tilidinhydrochlorid und Naloxon p.o. behandelt. Bei Ratten traten in hohen Dosierungen erhöhte Lebergewichte auf sowie Verfettung der Leberzellen und des Nierenkanälchenepithels.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Untersuchungen zur Mutagenität von Tilidin im Ames-Test und in einer Zytogenetikstudie an Knochenmarkzellen von Ratten verliefen negativ.

Naloxon wurde einer umfassenden Mutagenitätsprüfung unterzogen. Aufgrund der Ergebnisse sind mutagene Wirkungen beim Menschen nach therapeutischer Anwendung von Naloxon hinreichend sicher auszuschließen.

Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potenzial liegen weder für die Einzelstoffe noch für die Kombination von Tilidin und Naloxon vor.

Reproduktionstoxizität

Weder an der Ratte noch am Kaninchen fanden sich nach oraler Verabreichung der Kombination Hinweise auf ein teratogenes Potential. Bis zu einer Dosis von 45 mg/kg/Tag wurden auch keine anderen embryotoxischen Wirkungen beobachtet. Nach einer Dosis von 135 mg/kg/Tag traten vermehrt Totgeburten und Jungtiersterblichkeit auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tilidin-N dura 50 mg/4 mg/- 100 mg/8 mg/- 150 mg/12 mg/- 200mg/16 mg Retardtabletten:

Tablettenkern: Hypromellose; mikrokristalline Cellulose; hochdisperses Siliciumdioxid; Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich].

Filmüberzug: Hypromellose; Titandioxid (E 171); Macrogol 400.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Tilidin-N dura 50 mg/4 mg Retardtabletten:

2 Jahre

Tilidin-N dura 100 mg/8 mg/- 150 mg/12 mg/- 200mg/16 mg Retardtabletten:

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Al/Al-Blisterpackungen

Packungen mit 20, 50 und 100 Retardtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64295 Darmstadt

8. Zulassungsnummern

Tilidin-N dura 50 mg/4 mg Retardtabletten: 65008.00.00

Tilidin-N dura 100 mg/8 mg Retardtabletten: 65009.00.00

Tilidin-N dura 150 mg/12 mg Retardtabletten: 65010.00.00

Tilidin-N dura 200 mg/16 mg Retardtabletten: 65011.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

22. Mai 2006/15. März 2011

10. Stand der Information

September 2012

11.Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Zusätzliche Angaben der Firma Mylan dura GmbH

zur Bioverfügbarkeit von Tilidin-N dura Retardtabletten

Tilidin-N dura 100 mg/8 mg Retardtabletten

Eine im Jahr 2002 (- 2003) durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie (randomisiert, 4-Perioden, crossover, Einzeldosis) an 24 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat ergab:

Tab. 1 Pharmakokinetische Parameter von Nortilidin nach Einmalgabe von 1 Tablette Tilidin-N dura 100 mg/8 mg Retardtabletten bzw. 1 Tablette Referenzpräparat (nüchtern):

	Tilidin-N dura 100 mg/ 8 mg Retardtabletten	Referenzpräparat
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-36): ng x h /ml	1214,14 ± 336,57	1193,42 ± 263,15
Maximale Plasmakonzentration (cmax): ng/ml	117,96 ± 35,00	115,94 ± 28,05
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): h	4,04 ± 1,30	5,38 ± 0,82

Tab. 2 Pharmakokinetische Parameter von Nortilidin nach Einmalgabe von 1 Tablette Tilidin-N dura 100 mg/8 mg Retardtabletten bzw. 1 Tablette Referenzpräparat (postprandial):

	Tilidin-N dura 100 mg/ 8 mg Retardtabletten	Referenzpräparat
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-36): ng x h /ml	1217,93 ± 327,58	1218,51 ± 285,51
Maximale Plasmakonzentration (cmax): ng/ml	120,41 ± 29,85	126,15 ± 32,98
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): h	4,00 ± 1,58	5,67 ± 1,09

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