Fachinformation

tilidura^®

50 mg Tilidinhydrochlorid / 0,72 ml

4 mg Naloxonhydrochlorid / 0,72 ml,

Lösung zum Einnehmen

0,72 ml Lösung (ca. 20 Tropfen) enthalten:

51,45 mg Tilidinhydrochlorid 0,5 H₂O (entspr. 50 mg Tilidinhydrochlorid) und
4,40 mg Naloxonhydrochlorid 2 H₂O (entspr. 4 mg Naloxonhydrochlorid).

Enthält 11,9 Vol.-% Alkohol.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Lösung zum Einnehmen

tilidura ist eine farblose bis leicht gelbliche, klare Lösung.

Behandlung starker und sehr starker Schmerzen.

Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren nehmen als Einzeldosis 20 - 40 Tropfen tilidura ein. Die Tageshöchstdosis beträgt im Allgemeinen 4-mal 40 Tropfen tilidura.

Kinder unter 14 Jahren erhalten bis zu 4-mal täglich 1 Tropfen pro Lebensjahr, wobei als Einzeldosis nicht weniger als 3 Tropfen gegeben werden sollten.

Ein Tropfen tilidura enthält 2,5 mg Tilidinhydrochlorid und 0,2 mg Naloxonhydrochlorid; die durchschnittliche Tageshöchstdosis für Erwachsene beträgt 400 mg Tilidinhydrochlorid und 32 mg Naloxonhydrochlorid.

Für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Art und Dauer der Anwendung

tilidura sollte mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Lösung darf nicht injiziert werden (s. Abschnitt 4.4)!

Hinweis zur Handhabung der Tropfflasche:

Die Tropfflasche hat einen kindergesicherten Verschluss. Zum Öffnen der Flasche den Verschluss nach unten drücken und gleichzeitig in Pfeilrichtung drehen (siehe Abbildung auf dem Verschluss). Zur Entnahme die Tropfflasche senkrecht nach unten halten.

Dauer der Anwendung

Für die Behandlung akuter Schmerzzustände genügt oftmals eine einmalige Gabe. Ggf. kann tilidura mehrmals, auch über mehrere Tage, angewendet werden.

Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden. Bei der Therapie chronischer Schmerzen ist der Dosierung nach einem festen Zeitplan der Vorzug zu geben. Die empfohlene Tagesdosis kann dabei auf bis zu 600 mg Tilidinhydrochlorid gesteigert werden.

Wenn die Indikation für eine Therapie mit Tilidin/Naloxon nach längerem Gebrauch nicht mehr besteht, soll das Präparat nicht abrupt abgesetzt werden. Die Dosisreduktion soll schrittweise erfolgen (z.B. Reduktion um 50% pro Woche).

4.3 Gegenanzeigen

tilidura darf nicht angewendet werden bei:

- Überempflindlichkeit gegen Tilidin, Naloxon oder einen der sonstigen Bestandteile sowie bei

- Abhängigkeit von Opiaten (Heroin, Morphin) oder Opioiden wegen der Gefahr einer akuten Entzugssymptomatik.

tilidura sollte nicht eingenommen werden bei anderen Abhängigkeitserkrankungen (s. Abschnitt 4.4).

tilidura darf Kindern unter 2 Jahren nicht gegeben werden, da keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei ausgeprägter Leberinsuffizienz (z.B. hochgradiger Leberzirrhose) kann es durch eine verringerte hepatische Metabolisierung von Tilidin bzw. Naloxon zu einem Wirkungsverlust von Tilidin/Naloxon kommen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Arzneimitteln mit Wirkung auf das ZNS besteht grundsätzlich die Gefahr der missbräuchlichen Verwendung. Vor der Verschreibung von tilidura an Patienten, die bereits von einem Pharmakon abhängig sind oder es waren oder die zu Arzneimittelmissbrauch neigen, sollte deshalb die Indikationsstellung sorgfältig geprüft und die Verabreichung von tilidura gewissenhaft überwacht werden.

Vor jedem Missbrauch von tilidura durch Drogenabhängige wird dringend gewarnt!

Bei Opiatabhängigen, die als Ersatz für Opiate wie Morphin oder Heroin tilidura in hoher Dosis missbräuchlich einnehmen, löst tilidura akute Entzugserscheinungen aus oder verstärkt bereits bestehende Entzugserscheinungen.

tilidura ist nicht zur Entzugsbehandlung geeignet!

Die Lösung ist zur oralen Anwendung bestimmt. Sie ist nicht für eine Injektion geeignet! Nach einer derar­tigen Fehlanwendung können die nachfolgenden Entzugs­erscheinungen so stark sein, dass lebensbedrohliche Komplikationen auftreten, z. B. Blutdruckkrisen, Kreislaufversagen.

Die Umstellung der Therapie auf tilidura bei Patienten, die bereits Opioide in therapeutischer Dosierung erhalten, erfordert für die empfohlenen Dosierungen keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich des Naloxon-Anteils.

Dieses Arzneimittel enthält 11,9 Vol.-% Alkohol. Bei Beachtung der Dosierungsanleitung werden bei jeder Einnahme (20 - 40 Tropfen) bis zu 0,14 g Alkohol zugeführt. Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Hirngeschädigten, Schwangeren und Kindern. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann beeinträchtigt oder verstärkt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von tilidura und Alkohol oder Beruhigungsmitteln kommt es zu einer gegenseitigen Verstärkung und Verlängerung der Wirkungen auf das Zentralnervensystem.

tilidura soll nicht mit anderen Opioiden kombiniert werden, da die resultierende Wirkung aufgrund von Wechselwirkungen nicht abgeschätzt werden kann.

Bei Gabe weiterer ZNS-depressiver Arzneimittel ist in Einzelfällen eine Apnoe nicht auszuschließen.

In Einzelfällen wurde bei Patienten, die Tilidin/Naloxon erhielten und unter Dauerantikoagulation mit Phenprocoumon standen, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet. Deshalb sollten die Kontrollen der Prothrombinzeit in der Anfangszeit und bei Beendigung der Behandlung mit tilidura engmaschig erfolgen, um, wenn nötig, die Phenprocoumon-Dosis entsprechend anpassen zu können.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

tilidura sollte während der Schwangerschaft nur nach strengster Nutzen-Risiko-Abschätzung gegeben werden, da keine Erfahrungen am Menschen vorliegen (siehe auch Abschnitt 5.3 ).Es ist nicht bekannt, ob tilidura in die Muttermilch übergeht. Ist in der Stillzeit eine Behandlung unbedingt erforderlich, sollte abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

tilidura kann Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen so weit beeinträchtigen, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen nicht mehr gegeben ist.

Eine verstärkte Beeinträchtigung ist insbesondere bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol oder der Einnahme von Beruhigungsmitteln zu erwarten.

Die Entscheidung trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt.

Bei stabiler Therapie ist ein generelles Fahrverbot nicht zwingend erforderlich.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung der Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ( 1/10)

Häufig: ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich: ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten: ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich treten Schwindel und Benommenheit auf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich treten Übelkeit und Erbrechen auf.

Diese Symptome können verstärkt unter körperlicher Belastung auftreten. Es ist dem Patienten deshalb zu empfehlen, sich nicht körperlich anzustrengen und sich bei Schwindelgefühl hinzulegen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Zeichen einer Überdosierung von tilidura sind Schwindelgefühl, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Ataxie, psychomotorische Unruhe und Hyperreflexie sowie Hyperventilation und Hypoventilationstetanie. Bei sehr starker Überdosierung kann Atemdepression auftreten.

Starke Überdosierungenführen im Tierversuch zu kurzzeitigen Krämpfen.

Grundsätzlich sollte an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation (Alkohol, psychoaktive Substanzen; bei Suizidversuch) gedacht werden.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Primäre Giftentfernung durch Magenspülung, Resorp­tionsverminderung durch Kohlegabe, Kreislaufstabilisierung durch Elektrolytinfusionen sowie Verbes­serung der Atemfunktion durch Sauerstoff-Inhalationen und kontrollierte Beatmung. Bei exzitatorischen Symptomen Diazepam intravenös in üblicher Dosierung.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombination aus einem stark wirksamen Analgetikum aus der Gruppe der Opioide und einem Opioid-Antagonisten.

ATC-Code: N02AX01 Tilidin

Tilidin ist ein Prodrug mit schwacher Opioidwirkung. Die eigentliche Wirksubstanz ist Nortilidin.

Naloxon ist ein reiner Opioid-Antagonist ohne agonistische Wirkung.

Die Kombination aus Tilidin und Naloxon soll unter Beibehalten der analgetischen Wirkung das Missbrauchspotential vermindern. Das Mischungsverhältnis ist dabei so gewählt, dass der Naloxon-Zusatz die analgetische Wirkung von Tilidin nicht beeinträchtigt. Bei Verwendung unzulässig hoher Dosen durch Opiatabhängige gelangt aber so viel Naloxon in den Organismus, dass ein Abstinenzsyndrom hervorgerufen werden kann.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tilidin und Naloxon werden nach oraler Gabe rasch re­sorbiert. Beide Substanzen unterliegen einem ausgeprägtem First-pass-Effekt. Tilidin wird überwiegend zu Nortilidin, der eigentlichen Wirksubstanz, und weiter zu Bis-Nortilidin metabolisiert. Naloxon wird zu dem sehr schwach pharmakologisch wirksamen -Naloxol metaboli­siert, beides wird glukuronidiert.

Die analgetische Wirkung tritt nach 10 - 15 Minuten ein.

Das Wirkungsmaximum wird nach etwa 25 bis 50 min erreicht (gemessen nach 100 mg Tilidin plus 8 mg Naloxon oral), die Wirkdauer wird mit 4 - 6 Stunden angegeben.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für Nortilidin 3 bis 5 Std. und für Naloxon und seine Metaboliten 3 -4 Stunden.

Tilidin und Naloxon werden überwiegend metabolisiert renal eliminiert (Tilidin zu 90 %, Naloxon zu über 70 %). Der Rest erscheint in den Faeces. Nierenfunktionsstörungen können nicht zur Kumulation pharmakologisch aktiver Metaboliten führen.

Bei Leberfunktionsstörungen ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Einschränkung die Maximalkonzentration von Nortilidin im Plasma geringer als bei Lebergesunden und die Halbwertszeit verlängert.

Naloxon, das bei Lebergesunden im Plasma - wenn überhaupt - nur für kurze Zeit in sehr niedrigen Konzentrationen nachweisbar ist, erreicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz deutlich höhere Konzentrationen, die mit einer Halbwertszeit von ca. 2 Stunden durch weiteren Metabolismus abklingen.

Es ist nicht sicher auszuschließen, dass bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz die Bildung von aktivem Nortilidin so gering sein kann, dass eine ausreichende analgetische Wirkung unter Umständen nicht zu erreichen ist, und dass eine unzureichende Inakti­vierung von Naloxon durch Antagonisierung der Nortilidin-Wirkung zu einem weiteren Wirkungsverlust führen kann, der insgesamt eine sinnvolle Therapie derartiger Patienten mit der Kombination in Frage stellt.

Untersuchungen an Neugeborenen, deren Mütter i.v. Gaben von Naloxon erhalten hatten, lassen auf einen Plazentatransfer von Naloxon schließen.

Bioverfügbarkeit

Die relative Bioverfügbarkeit nach Einnahme der Lösung zum Einnehmen im Verhältnis zur intravenösen Injektion ist gleich der absoluten systemischen Bioverfügbarkeit, da die eigentlich wirkende Substanz (+)-Nortilidin erst in der Leber bei der ersten Passage gebildet wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität der kombinierten Wirkstoffe wurden im Verhältnis 50:4 (Tilidin/Naloxon) an Ratten und Mäusen durchgeführt. Klinische Symptome waren vor allem tonisch-klonische Krämpfe, Zyanose, Schnappatmung, Ataxie, Exophthalmus, Tremor, Stellreflexverlust und Straub’sches Schwanzphänomen.

Chronische Toxizität

Ratten und Hunde wurden 6 Monate lang mit einer Kombination von Tilidinhydrochlorid und Naloxon p.o. behandelt. Bei Ratten traten in hohen Dosierungen erhöhte Lebergewichte sowie Verfettungen der Leberzellen und des Nierenkanälchenepithels auf.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen zur Mutagenität von Tilidin im Ames-Test und in einer Zytogenetikstudie an Knochenmarkszellen von Ratten verliefen negativ. Naloxon wurde einer umfassenden Mutagenitätsprüfung unterzogen. Aufgrund der Ergebnisse sind mutagene Wirkungen beim Menschen nach therapeutischer Anwendung von Naloxon hinreichend sicher auszuschließen.

Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potential liegen weder für die Einzelwirkstoffe noch für die Kombination von Tilidin/Naloxon vor.

Reproduktionstoxizität

Weder an der Ratte noch am Kaninchen fanden sich nach oraler Verabreichung der Kombination Tilidin/Naloxon Hinweise auf ein teratogenes Potential. Bis zu einer Dosis von 45 mg/kg/Tag wurden auch keine anderen embryotoxischen Wirkungen beobachtet.
Nach einer Dosis von 135 mg/kg/Tag traten vermehrt Totgeburten und Jungtiersterblichkeit auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol, Salzsäure, gereinigtes Wasser.

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalls­datums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungshinweise erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflasche mit Tropfaufsatz

Packung mit 10 ml Lösung zum Einnehmen (Tropfflasche) (N1)

Packung mit 20 ml Lösung zum Einnehmen (Tropfflasche) (N1)

Packung mit 50 ml Lösung zum Einnehmen (Tropfflasche) (N2)

Packung mit 100 ml Lösung zum Einnehmen (Tropfflasche) (N3)

Packung mit 30 ml (3x10 ml) Lösung zum Einnehmen (Tropfflasche) (AP)

Packung mit 100 ml (10x10 ml) Lösung zum Einnehmen (Tropfflasche) (AP)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

8. Zulassungsnummer

30393.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung:

30.09.1997

Datum der Verlängerung der Zulassung:

19.06.2002

10. Stand der Information

November 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig