Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Tim^®-Ophtal^®0,1%

1 ml Augentropfen enthält 1,37 mg Timololhydrogenmaleat (Ph.Eur.)

Tim^®-Ophtal^®0,25%

1 ml Augentropfen enthält 3,42 mg Timololhydrogenmaleat (Ph.Eur.)

Tim^®-Ophtal^®0,5%

1 ml Augentropfen enthält 6,83 mg Timololhydrogenmaleat (Ph.Eur.)

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Timololhydrogenmaleat (Ph.Eur.)

1 ml Augentropfen enthält:

Timololhydrogenmaleat (Ph.Eur.) 1,37 mg/3,42 mg/6,83 mg

entsprechend Timolol 1 mg/ 2,5 mg / 5 mg

Sonstiger Bestandteil:

Benzalkoniumchlorid (Konservierungsmittel);

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Augentropfen

4. KLINISCHE ANGABEN

Erhöhter Augeninnendruck (okuläre Hypertension), Grüner Star (chronisches Offenwinkelglaukom), Grüner Star nach Linsenentfernung (Aphakieglaukom), Kindliches Glaukom, wenn andere therapeutische Maßnahmen nicht ausreichen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur Anwendung am Auge.

Tim^®-Ophtal^®0,1% / 0,25% / 0,5% wird in den Bindehautsack eingeträufelt und ist für die Dauertherapie vorgesehen.

Die Therapie beginnt in der Regel mit 2-mal täglich 1 Tropfen Tim^®-Ophtal^®0,1%, Augentropfen. Bei Bedarf kann die Dosis auf 2-mal täglich 1 Tropfen Tim^®-Ophtal^®0,25% oder 0,5%, Augentropfen gesteigert werden.

Bei der Druckeinstellung ist zu beachten, dass die anfängliche Drucksenkung bis zu 50% betragen kann und es danach zu einer Wirkungsabnahme kommen kann (Tachyphylaxie). Nach 3-12 Monaten stabilisiert sich die Druckreduktion. Eine regelmäßige Druckkontrolle ist daher besonders in den ersten Tagen nach Ansetzen von Timolol-Augentropfen wichtig. Bei oraler Gabe von -Rezeptorenblockern ist mit einer Drucksenkung am Auge zu rechnen, daher ist zu überprüfen, ob eine lokale Anwendung von Timolol-Augentropfen dann noch notwendig ist. Besteht schon eine systemische Gabe von -Rezeptorenblockern, so ist der zusätzliche Effekt topisch verabreichter Mittel allerdings meist geringer.

Bei Patienten mit stark pigmentierter Iris kann die Drucksenkung verzögert oder abgeschwächt eintreten.

Mögliche systemische Nebenwirkungen können reduziert werden, indem man nach der Anwendung etwa 1 Minute lang mit dem Finger einen Druck auf den Tränenkanal ausübt.

Bronchiale Hyperreagibilität, bestehendes oder anamnestisch bekanntes Bronchialasthma, chronisch-obstruktive Atemwegserkrankungen, Sinusbradykardie, AV-Block zweiten und dritten Grades, dekompensierte Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile dieses Produktes, schwere allergische Rhinitis und dystrophische Störungen der Hornhaut.

Bei Patienten mit eingeschränkter Herztätigkeit sollte die gleichzeitige Gabe von lokalen Betarezeptorenblockern wie Timolol und oralen oder intravenösen Calciumantagonisten vermieden werden, da AV-Überleitungsstörungen, Linksherzinsuffizienz und Hypotonie auftreten können.

Bei Patienten mit Hirndurchblutungsstörungen ist Vorsicht geboten. Sollten sich nach Aufnahme der Behandlung mit Timolol-Augentropfen Hinweise auf eine verminderte Hirndurchblutung ergeben, so ist eine alternative Therapie zu erwägen.

Bei Patienten mit Muskelschwäche ist Vorsicht geboten: Unter Timolol-Augentropfen wurde von einer verstärkten Muskelschwäche im Sinne myasthenischer Symptome wie Doppelbilder, hängende Lider und allgemeiner Schwäche berichtet. Bei Patienten mit nächtlicher Druckerhöhung sind Timolol-Augentropfen nicht geeignet.

Risiko anaphylaktischer Reaktionen: Während der Behandlung mit Betarezeptorenblockern können Patienten mit einer Atopie oder einer schweren anaphylaktischen Reaktion auf eine Vielfalt von Allergenen in der Vorgeschichte stärker auf die wiederholte zufällige, diagnostische oder therapeutische Exposition gegenüber diesen Allergenen reagieren. Diese Patienten können unter Umständen nicht auf die Adrenalindosis ansprechen, die üblicherweise zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen angewendet wird.

Frühgeborene und Kleinkinder:

Sehr selten wurde über Apnoe bei Neugeborenen berichtet, möglicherweise in Zusammenhang mit der Unreife dieser Patienten. Wegen der Möglichkeit zentralnervöser Wirkungen wird daher die Anwendung bei Früh- und Neuge­borenen nicht empfohlen.

Es zeigte sich in einigen Fällen, dass die Anwendung von Timolol-Augentropfen bei

Neugeborenen und Kleinkindern zu wesentlich höheren Timolol-Plasmaspiegeln führt als bei

Erwachsenen. Daher sollten Kleinkinder für die Therapie mit Timolol genau ausgewählt

werden und nach Therapiebeginn sorgfältig im Hinblick auf Anzeichen einer systemischen

Betablockade überwacht werden.

Hinweise:

Wie bei jeder Glaukombehandlung sollte der Augeninnendruck und die Hornhaut regelmäßig untersucht werden.

Unter der Behandlung mit Tim^®-Ophtal^®0,1%, Tim^®-Ophtal^®0,25% bzw. Tim^®-Ophtal^®0,5% können die Zeichen einer Hypoglykämie verschleiert sein.

Nach chirurgischer Behandlung des Glaukoms wurde unter der Anwendung von Arzneimitteln, die die Kammerwasserproduktion hemmen, über Aderhautabhebungen verbunden mit okulärer Hypotonie berichtet. Dies wurde für die Substanzen Timolol und Acetazolamid beschrieben.

Die Anwendung von Tim^®-Ophtal^®0,1%, Tim^®-Ophtal^®0,25% bzw. Tim^®-Ophtal^®0,5% kann

bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Benzalkoniumchlorid kann Irritationen am Auge hervorrufen.Der Kontakt mit weichen

Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher

Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und erst
15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von adrenalinhaltigen Augentropfen kann es zu einer Erweiterung der Pupille kommen.

Die augendrucksenkende Wirkung von Timolol wird durch die Gabe von adrenalin- oder pilocarpinhaltigen Augentropfen verstärkt.

Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Betarezeptorenblockern ist eine wechselseitige Wirkungsverstärkung sowohl am Auge (Drucksenkung) als auch am kardiovaskulären System möglich.

Hypotonie und/oder Bradykardie können als unerwünschte Wirkungen verstärkt auftreten, wenn Timolol zusammen mit oralen Kalziumantagonisten, Katecholaminspeicher-entleerenden Präparaten oder Betarezeptorenblockern verabreicht wird.

Die neuromuskuläre Blockade durch Tubocurarin kann durch die Betarezeptorenhemmung (durch Tim^®-Ophtal^®0,1%/0,25%/0,5%) verstärkt werden

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln zur Senkung des erhöhten Blut­drucks oder zur Behandlung von Herzerkrankungen (z.B. rerserpinhaltige Präparate), können Blutdrucksenkung und deutliche Pulsverlangsamung verstärkt auftreten.

Bei gleichzeitiger Einnahme von chinidinartig wirkenden Antiarrhythmika kann ein kardiodepressiver Effekt verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Herzglykosiden kann die negative chronotrope und dromotrope Wirkung verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Betarezeptorenblockern und ß₂– Sympathomimetika ist eine Wirkungsverminderung der ß₂– Sympathomimetika sowie die Auslösung von schweren Bronchospasmen möglich.

Bei gleichzeitiger Gabe von Insulin oder anderen Antidiabetika kann ein Glukosemangel insbesondere unter gleichzeitiger körperlicher Belastung im Blut (Hypoglykämie) ausgelöst oder verstärkt werden und dessen Anzeichen verschleiert werden.

siehe Punkt 5

Schwangerschaft: Timolol wurde bei schwangeren Frauen nicht geprüft. Bei der Anwendung von Timolol während der Schwangerschaft ist der zu erwartende Nutzen gegen mögliche Risiken abzuwägen.

Bei einer Behandlung in der Nähe des Geburtstermins besteht, wie bei anderen -Blockern auch, die Möglichkeit des Auftretens von Bradykardie, Hypoglykämie und Atemdepression (neona­tale Asphyxie) beim Neugeborenen; bei anderen -Blockern saind Fälle von
-Blockade bei Neugeborenen beschrieben worden. Aus diesem Grunde müssen Neugeborene in den ersten Tagen nach der Geburt sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit: Timolol tritt auch bei der Anwendung am Auge in die Muttermilch über und kann dort höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma erreichen. Ob­wohl die mit der Milch aufgenommene Wirkstoffmenge wahrscheinlich keine Gefahr für das Kind darstellt, sollten Säuglinge auf Anzeichen einer -Blockade überwacht werden.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch die Sehleistung beeinflussen und das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Augen:

Reizerscheinungen an den Augen wie Konjunktivitis, Blepharitis, Keratitis sowie Sehstörungen, Diplopie, Ptosis und Trockenheitsgefühl der Augen.

Systemische Nebenwirkungen:

Herz-Kreislauf-System:

Bradykardie, Arrhythmie, Hypotonie, Synkopen, AV-Block, zerebrovaskulärer Insult, zerebrale Ischämie, Herzinsuffizienz, Palpitationen, Herzstillstand.

Respirationstrakt:

Bronchospasmen (besonders bei Patienten mit vorbestehenden bronchospastischen Erkrankungen), respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe.

Haut:

Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z. B. lokalisierte und generalisierte Exantheme und Urtikaria.

Sonstige Nebenwirkungen:

Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Übelkeit, Schwindel, Depressionen.

Hinweise:

Nach Absetzen kann die Wirkung mehrere Tage anhalten. Werden Timolol-Augentropfen nach längerer Gabe abgesetzt, kann noch für 2-4 Wochen ein drucksenkender Effekt bestehen. Betablocker können bei einseitiger Gabe auch einen drucksenkenden Effekt auf dem unbehandelten Auge haben.

a) Symptome der Intoxikation

Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Bradykardie bis zum Herzstillstand führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

b) Therapie von Intoxikationen

Neben allgemeinen Maßnahmen müssen unter intensivmedizinischen Bedin­gungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden. Als Ge­genmittel können gegeben werden:

Atropin: 0,5 - 2 mg intravenös als Bolus,

Glukagon: initial 1 - 10 mg intravenös, dann 2 - 2,5 mg pro Stunde als Dauerinfusion.

ß-Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt: Dobuta­min, Isoprenalin, Orciprenalin oder Adrenalin.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie erwogen werden.

Bei Bronchospasmus können ₂-Sympathomimetika (als Aerosol, bei unge­nügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i. v. Gabe von Diazepam.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Ophthalmikum, Glaukommittel, Betarezeptorenblocker

ATC-Code: S01ED01

Timolol ist ein nicht-selektiver Betarezeptorenblocker ohne nennenswerte sympathomimetische Eigenwirkung oder lokalanästhetische (membranstabilisierende) Eigenschaften.

Timolol hemmt sowohl die ₁-Rezeptoren, die vorwiegend am Herzmuskel lokalisiert sind, als auch die ₂-Rezeptoren. Der stimulierende Effekt der Katecholamine auf das Herz wird durch Timolol redu­ziert. Als Folge werden die Erregungsleitung im AV-Knoten verlangsamt und die Herzfrequenz und das Schlagvolumen gesenkt. Die Blockierung der Beta­rezeptoren in den Bronchien und Bronchiolen führt zu einer Erhöhung des Atemwegswiderstandes durch ein Überwiegen des Parasympathikus.

Wirkung am Auge:

Timolol-Augentropfen senken sowohl den erhöhten als auch den normalen Augeninnendruck.

Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timolol den Augeninnendruck senkt, ist bisher nicht bekannt. Eine fluorophotometrische Studie sowie tonographische Untersuchungen las­sen jedoch vermuten, dass seine Wirkung in erster Linie auf einer Verminde­rung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde auch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt.

Die Wirkung von Timolol setzt im allgemeinen rasch ein, ungefähr 20 Minuten nach lokaler Verabreichung am Auge. Die maximale Senkung des Augenin­nendrucks ist nach ein bis zwei Stunden erreicht. Eine deutliche Verminde­rung des Augeninnendrucks hält unter Timolol-Augentropfen 0,25% oder 0,5% bis zu 24 Stunden an.

Wie bei anderen augendrucksenkenden Mitteln wurde auch bei Timolol nach längerer Therapie ein vermindertes Ansprechen bei einigen Patienten festge­stellt. In einer Langzeitstudie, in der 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang untersucht wurden, konnten aber, sobald der Augeninnendruck einmal einge­stellt war, keine wesentlichen Veränderungen mehr festgestellt werden.

Im Gegensatz zu den Miotika senkt Timolol den Augeninnendruck ohne nen­nenswerte

Beeinflussung von Akkommodation oder Pupillengröße. Besonders für Katarakt-Patienten ist

das Fehlen der Miosis von Vorteil. Werden Patienten von Miotika umgestellt, kann nach

Abklingen der Miotikawirkung eine Refrak­tionskorrektur nötig sein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Kammerwasserspiegel: Bei Kaninchen wurden maximale Kammerwasser­spiegel von
461 ng/100 mg 60 Minuten nach Gabe von 1 Tropfen Timolol 1,0 % gemessen.

Beim Menschen betrugen die Kammerwasserspiegel von Timolol in der 1. u. 2. Stunde nach Verabreichung von 2 Tropfen Timolol 0,5 % 150 ng/100mg. Nach Ablauf von 7 Stunden sank der Spiegel bis auf 10 ng/100mg.

Okuläre Gewebespiegel: Nach Applikation eines Tropfens einer 0,25 %igen Lösung
¹⁴C-markierten Timolols wurden beim Kaninchenauge in den ver­schiedenen okulären Geweben maximale Radioaktivitäten nach 15 bis 60 Mi­nuten erreicht. In Hornhaut, Nickhaut und Iris/Ziliarkörper wurden Radioaktivi­täten entsprechend 1 bis 10 ng Timolol/100 mg Gewebe gemessen.

Systemische Resorption: Untersuchungen haben gezeigt, dass Timolol nach lokaler Anwendung am Auge systemisch resorbiert wird. In einer Studie wurde bei allen untersuchten gesunden Probanden und Patienten Timolol im Urin nachgewiesen. (Timololhydrogenmaleat und seine Metaboliten werden größ­tenteils durch die Nieren ausgeschieden).

Blutspiegel: Blutspiegel von Timolol sind beim Menschen nach lokaler Gabe am Auge bei der empfohlenen klinischen Dosierung häufig nicht nachweisbar (kleiner als 2 ng/ml), weder nach Einmalgabe, noch nach einer Behandlungs­zeit von 2 Wochen. Die maximalen gemessenen Plasmaspiegel waren 9,6 ng/ml bei einer Dosierung von 2 x 2 Tropfen/die. Die maximalen Plasmaspie­gel wurden nach 30 - 90 Minuten erreicht. Es zeigte sich in einigen Fällen, dass die Anwendung von Timolol-Augentropfen bei Neugeborenen und Kleinkin­dern in der empfohlenen Dosierung zu wesentlich höheren Timolol-Plas­maspiegeln führte als bei Erwachsenen. Der Plasmaspiegel bei einem 3 Wo­chen alten Neugeborenen betrug unter Gabe von 2 mal täglich 1 Tropfen 0,25%igen Timolol-Augentropfen 34 ng/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Siehe Punkt 4.9 Überdosierung.

b) Chronische Toxizität

In Studien an Kaninchen und Hunden über 1 bzw. 2 Jahre mit lokal verab­reichtem Timololhydrogenmaleat traten keine Nebenwirkungen am Auge auf. Auch nach langfristiger Anwendung per os in hohen Dosen an Hund und Ratte ließen sich außer Bradykardie und Organgewichtserhöhungen von Herz, Niere und Leber keine besonderen Befunde erheben.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Eine ausführliche Mutagenitätsprüfung liegt nicht vor; bisherige Tests verliefen negativ.

Während einer Zweijahresstudie mit oral verabreichtem Timololhydrogenma­leat an Ratten kam es zu einem statistisch signifikanten Anstieg (p 0,05) der Häufigkeit von Phäochromozytomen der Nebenniere bei männlichen Ratten, die eine 300fach höhere Dosis erhalten hatten als die empfohlene orale Ma­ximaldosis beim Menschen (1 mg/kg/Tag). Bei Ratten, die eine 25 bis 100fache Dosis der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen erhalten hatten, traten derartige Verän­derungen nicht auf. In einer an Mäusen über die gesamte Lebensdauer fort­geführten Studie mit oralem Timolol zeigte sich ein statistisch signifikanter (p 0,05) Anstieg des Auftretens von benignen und malignen Lungentumoren, sowie von gutartigen Uteruspolypen bei weiblichen Mäusen, die mit einer Do­sis von 500 mg/kg/Tag behandelt wurden. Ein solcher Anstieg zeigte sich je­doch nicht bei einer Dosis von 5 oder 50 mg/kg/Tag.

Gehäuft traten ebenfalls Adenokarzinome der Mamma unter einer Dosis von 500 mg/kg/Tag auf. Man brachte dies in Zusammenhang mit den Serumpro­laktinspiegeln, welche bei weiblichen Mäusen unter 500 mg/kg/Tag Timolol, aber nicht unter 5 oder 50 mg/kg/Tag Timolol festgestellt wurden. Ein Anstieg von Adenokarzinomen der Mamma bei Nagern wurde mit der Anwen­dung verschiedener Präparate, die den Serumprolaktinspiegel erhöhen, in Verbindung gebracht. Bei erwachsenen Frauen werden unter oralen Timolol­hydrogenmaleat-Dosen von bis zu 60 mg, der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen, keine klinisch relevanten Änderungen des Serumprolaktins festgestellt.

Bei weiblichen Mäusen ergab sich unter einer Dosis von 500 mg/kg/Tag ein statistisch signifikanter Anstieg (p kleiner als 0,05) der allgemeinen Neoplas­mahäufigkeit.

d) Reproduktionstoxizität

Reproduktions- und Fertilitätsstudien bei Ratten ergaben keine nachteilige Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Dosen bis zum 150fachen der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen. Teratologi­sche Untersuchungen mit Timolol bei Mäusen und Kaninchen mit Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag (das 50fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) zeigten keine Anzeichen für fetale Missbildungen. Obwohl mit die­ser Dosis Verzögerungen der Ossifikation bei Ratten auftraten, zeigten sich keine weiteren Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Nachkom­men. Dosen von 1000 mg/kg/Tag (das 1000fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) erwiesen sich bei Mäusen als toxisch für die Muttertiere, was zu einer vermehrten Resorption von Föten führte. Dies wurde auch bei Kaninchen unter Dosen bis zur 100fachen oralen Maximaldosis beim Menschen festgestellt, doch ergab sich hier keine eindeutige Toxizität für die Muttertiere.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzalkoniumchlorid (Konservierungsmittel); Natriummonohydro-

genphosphat-Dodecahydrat (Ph.Eur.); Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat; Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen.

Benzalkoniumchlorid akkumuliert in weichen Kontaktlinsen. Der Stoff wird dann protrahiert freigesetzt und kann die Kornea schädigen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Nach dem ersten Öffnen der Tropfflasche sind die Augentropfen 6 Wochen verwendbar.

Nicht über 25 °C lagern.

Die Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Packung mit 5 ml Augentropfen N1,

Packung mit 3 x 5 ml Augentropfen N2.

Keine besonderen Anforderungen.

DR. WINZER PHARMA GMBH

Brunsbütteler Damm 165-173

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28699.00.00

28699.01.00

28699.02.00

21.09.1992

Juni 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig