1. Bezeichnung des Arznei-mittels

Timo-Stulln 0,5 % UD
Augentropfen

Wirkstoff: Timomaleat

2. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikations-gruppe
Ophthalmikum
Glaukommittel
Betarezeptorenblocker

3.2 Wirksame Bestandteile nach Art und Menge

3.2.1 Arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge
1 ml Lösung enthält Timomaleat 6,84 mg entsprechend Timo 5 mg

3.2.2 Sonstige Bestandteile Natriumdihydrogenphosphat-Dihy-drat, Natriummonohydrogen-phosphat-Dodecahydrat (Ph. Eur.), gereinigtes Wasser

4. Anwendungsgebiete

– Erhöhter Augeninnendruck (oku-läre Hypertension)

– grüner Star (chronisches Weit-winkelglaukom)

– grüner Star nach Linsenent-fernung (Aphakieglaukom)

– kindlicher grüner Star (Glaukom), wenn andere therapeutische Maßnahmen nicht ausreichen

5. Gegenanzeigen

– Bronchiale Hyperreagibilität
– bestehendes oder anamnestisch bekanntes Bronchialasthma
– chronisch-obstruktive Atemwegs-erkrankungen

– Sinusbradykardie
– AV-Block zweiten und dritten Grades
– dekompensierte Herzinsuffizienz
– kardiogener Schock
– Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile dieses Pro-duktes
– schwere allergische Rhinitis
– dystrophische Störungen der Hornhaut

6. Nebenwirkungen

Augen: Reizerscheinungen an den Augen, wie Konjunktivitis, Blepha-ritis, Keratitis sowie Sehstörungen, Diplopie, Ptosis und Trockenheits-gefühl der Augen.

Systemische Nebenwirkungen Herz-Kreislauf-System: Bradykardie, Arrhythmie, Hypotonie, Synkopen, AV-Block, zerebro-vaskulärer Insult, zerebrale Ischä-mie, Herzinsuffizienz, Palpitationen, Herzstillstand.

Respirationstrakt:
Bronchospasmen (besonders bei Patienten mit vorbestehenden bronchospastischen Erkrankungen), respiratorische Insuffizienz, Dys-pnoe.

Haut:
Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z. B. lokalisierte und generalisierte Exantheme und Urtikaria, Alopezie.

Sonstige Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Übelkeit, Schwindel, Depressionen.

Hinweise
Wie bei jeder Glaukombehandlung sollte der Augeninnendruck und die Hornhaut regelmäßig untersucht werden.
Kontaktlinsen sollen vor dem Ein-tropfen herausgenommen und erst nach 15 Min. wieder eingesetzt werden.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch die Sehleistung und somit das Reaktionsvermögen im Straßenver-kehr oder bei der Bedienung von Maschinen beeinflussen.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

– bei gleichzeitiger Anwendung von Adrenalin- haltigen Augentropfen kann es zu einer Erweiterung der Pupille kommen;
– die augendrucksenkende Wir-kung von Timo wird durch die Gabe von Adrenalin-oder Pilo-carpin-haltigen Augentropfen verstärkt;
– bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Betarezeptoren-blockern ist eine wechselseitige Wirkungsverstärkung sowohl am Auge (Drucksenkung) als auch am kardiovaskulären System möglich;
– Hypotonie und/oder Bradykardie können als unerwünschte Wirkungen verstärkt auftreten, wenn Timo zusammen mit oralen Kalziumantagonisten, Katechola-minspeicher-entleerenden Präparaten oder Betarezeptoren-blockern verabreicht wird.

8. Warnhinweise

Keine

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
2mal täglich 1 Tropfen Timo-Stulln 0,5 % UD Augentropfen in den Bindehautsack des Auges tropfen.

Bei konstanter Einstellung auf das angestrebte Niveau kann der Ver-such gemacht werden, die Dosie-rung auf 1mal täglich 1 Tropfen zu reduzieren.

11. Art und Dauer der Anwendung

Zur Anwendung am Auge.
Timo-Stulln 0,5 % UD wird in den Bindehautsack eingetropft und ist für die Dauertherapie vorgese-hen.

Die Aufnahme des Arzneimittel kann durch Zuhalten des unteren Tränenpünktchens bei der Anwendung vermindert werden.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome der Intoxikation Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Bradykardie bis zum Herzstillstand führen. Zusätzlich können Atembeschwer-den, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewußtseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auf-treten.

b) Therapie von Intoxikationen Neben allgemeinen Maßnahmen müssen unter intensiv-mediz-nischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden. Als Gegenmittel können gegeben werden: Atropin: 0,5 – 2 mg intravenös als Bolus,

Glukagon: initial 1 – 10 mg intravenös, dann 2 – 2,5 mg pro Stunde als Dauerinfusion.

b-Sympathomimetika in Abhängig-keit von Körpergewicht und Effekt: Dobutamin, Isoprenalin, Orciprena-lin oder Adrenalin.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie erwogen werden.

Bei Bronchospasmus können b2 -Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Dia-zepam

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Timo ist ein nicht-selektiver Betarezeptorenblocker ohne nennenswerte sympathomimetische Eigenwirkung oder lokalanästhe-tische (membranstabilisierende) Eigenschaften. Timo hemmt sowohl die b1 -Rezeptoren, die vorwiegend am Herzmuskel lokalisiert sind, als auch die b2 -Rezeptoren.

Der stimulierende Effekt der Kate-cholamine auf das Herz wird durch Timo reduziert. Als Folge werden die Erregungsleitung im AV-Knoten verlangsamt und die Herzfrequenz und das Schlagvolumen gesenkt. Die Blockierung der Betarezeptoren in den Bronchien und Bronchiolen führt zu einer Erhöhung des Atem-wegswiderstandes durch ein Über-wiegen des Parasympathikus.

Wirkung am Auge
Timo-Augentropfen senken sowohl den erhöhten als auch den normalen Augeninnendruck.

Der genaue Wirkungsmech-anismus, über den Timo den Augeninnendruck senkt, ist bisher nicht bekannt.
Eine fluorophotometrische Studie sowie tonographische Unter-suchungen lassen jedoch vermu-ten, daß seine Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde auch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festge-stellt.

Die Wirkung von Timo setzt im allgemeinen rasch ein, ungefähr 20 Minuten nach lokaler Verab-reichung am Auge. Die maximale Senkung des Augeninnendruckes ist nach ein bis zwei Stunden erreicht. Eine deutliche Vermin-derung des Augeninnendrucks hält unter Timo-Augentropfen 0,25 % oder 0,5 % bis zu 24 Stunden an.

Wie bei anderen augendruck-senkenden Mitteln wurde auch bei Timo nach längerer Therapie ein vermindertes Ansprechen bei einigen Patienten festgestellt. In einer Langzeitstudie, in der 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang untersucht wurden, konnten aber, sobald der Augeninnendruck einmal eingestellt war, keine wesentlichen Veränderungen mehr festgestellt werden.

Im Gegensatz zu den Miotika senkt Timo den Augeninnendruck ohne nennenswerte Beeinflussung von Akkommodation oder Pupillen-größe. Besonders für Katarakt-Patienten ist das Fehlen der Miosis von Vorteil. Werden Patienten von Miotika umgestellt, kann nach Abklingen der Miotikawirkung eine Refraktionskorrektur nötig sein.

13.2 Toxikologische Eigenschaften
a) Akute Toxizität
s. Pkt. 12.

b) Chronische Toxizität
In Studien an Kaninchen und Hunden über 1 bzw. 2 Jahre mit lokal verabreichtem Timohydro-genmaleat traten keine Nebenwir-kungen am Auge auf. Auch nach langfristiger Anwendung per os in hohen Dosen an Hund und Ratte ließen sich außer Bradykardie und Organgewichtserhöhungen von Herz, Niere und Leber keine besonderen Befunde erheben.

c) Mutagenität
Eine ausführliche Mutagenitäts-prüfung liegt nicht vor; bisherige Tests verliefen negativ.

d) Tumorerzeugendes Potential
Während einer Zweijahresstudie mit oral verabreichtem Timo-hydrogenmaleat an Ratten kam es zu einem statistisch signifikanten Anstieg (p kleiner gleich 0,05) der Häufigkeit von Phäochromozy-tomen der Nebenniere bei männ-lichen Ratten, die eine 300fach hö-here Dosis erhalten hatten, als die empfohlene orale Maximaldosis beim Menschen (1 mg/kg/Tag). Bei Ratten, die eine 25 bis 100fache Dosis der empfohlenen oralen Ma-ximaldosis beim Menschen erhal-ten hatten, traten derartige Ver-änderungen nicht auf. In einer an Mäusen über die gesamte Lebens-dauer fortgeführten Studie mit ora-lem Timo zeigte sich ein sta-tistisch signifikanter (p kleiner gleich 0,05) Anstieg des Auftretens von benignen und malignen Lungentumoren, sowie von gut-artigen Uteruspolypen bei weiblichen Mäusen, die mit einer Dosis von 500 mg/kg/Tag behandelt wurden. Ein solcher Anstieg zeigte sich jedoch nicht bei einer Dosis von 5 oder 50 mg/kg/Tag.

Gehäuft traten ebenfalls Adeno-karzinome der Mamma unter Dosis von 500 mg/kg/Tag auf. Man brachte dies in Zusammenhang mit den Serumprolaktinspiegeln, welche bei weiblichen Mäusen unter 500 mg/kg/Tag Timo, aber nicht unter 5 oder 50 mg/kg/Tag festgestellt wurden. Ein Anstieg von Adeno-karzinomen der Mamma bei Nagern wurde mit der Anwendung verschiedener Präparate, die den Serumprolaktinspiegel erhöhen in Verbindung gebracht. Bei erwach-senen Frauen werden unter oralen Timohydrogenmaleat- Dosen bis zu 60 mg, der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen, keine klinisch relevanten Ände-rungen des Serumprolaktins festge-stellt.

Bei weiblichen Mäusen ergab sich unter einer Dosis von 500 mg/
kg/Tag ein stati-stisch signifikanter Anstieg (p kleiner als 0,05) der allgemeinen Neoplasmahäufigkeit.

e) Reproduktionstoxizität Reproduktions- und Fertili-tätsstudien bei Ratten ergaben keine nachteilige Auswirkung auf die männliche oder weibliche Ferti-lität bei Dosen bis zum 150fachen der empfohlenen oralen Maximal-dosis beim Menschen. Teratologische Untersuchungen mit Timo bei Mäusen und Kaninchen mit Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag (das 50fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) zeigten keine Anzeichen für fetale Mißbildungen. Obwohl mit dieser Dosis Verzöge-rungen der Ossifikation bei Ratten auftraten, zeigten sich keine weiteren Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Dosen von 1000 mg/kg/ Tag (das 1000fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) erwiesen sich bei Mäusen als toxisch für die Muttertiere, was zu einer vermehrten Resorption von Feten führte. Dies wurde auch bei Kaninchen unter Dosen bis zur 100fachen oralen Maximaldosis beim Menschen festgestellt, doch ergab sich hier keine eindeutige Toxizität für die Muttertiere.

13.3 Pharmakokinetik Kammerwasserspiegel: Bei Kaninchen wurden maximale Kam-merwasserspiegel von 461 ng/100 mg 60 Minuten nach Gabe von 1 Tropfen Timo 1,0 % gemessen. Beim Menschen betrugen die Kammerwasserspiegel von Timo in der 1. und 2. Stunde nach Ver-abreichung von 2 Tropfen Timo 0,5 % 150 ng/100 mg. Nach Ablauf von 7 Stunden sank der Spiegel bis auf 10 ng/ 100 mg.
Okuläre Gewebespiegel: Nach Applikation eines Tropfens einer 0,25%igen Lösung 14 C-markierten Timos wurden beim Kaninchen-auge in den verschiedenen okulären Geweben maximale Radioakti-vitäten nach 15 bis 60 Minuten erreicht. In Hornhaut, Nickhaut und Iris/Ziliarkörper wurden Radioaktivi-täten entsprechend 1 bis 10 ng Timo/ 100 mg Gewebe gemes-sen.

Systemische Resorption: Untersuchungen haben gezeigt, daß Timo nach lokaler Anwendung am Auge systemisch resorbiert wird. In einer Studie wurde bei allen unter-suchten gesunden Probanden und Patienten Timo im Urin nachge-wiesen. (Timo-hydrogenmaleat und seine Metaboliten wurden größtenteils durch die Nieren aus-geschieden).

Blutspiegel: Blutspiegel von Timo sind beim Menschen nach lokaler Gabe am Auge bei der empfohlenen klinischen Dosierung häufig nicht nachweisbar (kleiner als 2 ng/ml), weder nach Einmalgabe, noch nach einer Behandlungszeit von 2 Wo-chen. Die maximalen gemessenen Plasmaspiegel waren 9,6 ng/ml bei einer Dosierung von 2 x 2 Trop-fen/die. Die maximalen Plasma-spiegel wurden nach 30 – 90 Minuten erreicht.

Es zeigte sich in einigen Fällen, daß die Anwendung von Timo-Augentropfen bei Neugeborenen und Kleinkindern in der empfoh-lenen Dosierung zu wesentlich höheren Timo-Plasmaspiegeln führte als bei Erwachsenen. Der Plasmaspiegel bei einem 3 Wo-chen alten Neugeborenen betrug unter Gabe von 2 x täglich 1 Tropfen 0,25%igen Timo-Augen-tropfen 34 ng/ml.

14. Sonstige Hinweise

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Timo-Stulln
0,5 % UD

Aufgrund des möglichen Einflusses von Betarezeptorenblockern auf den Blutdruck und Puls ist Vorsicht bei Patienten mit Hirndurch-blutungsstörungen angezeigt. Sollten sich nach Aufnahme der Behandlung mit Timo-Stulln^® 0,5 % UD Hinweise auf eine ver-minderte Hirndurchblutung ergeben, so ist eine alternative Therapie zu erwägen. Bei Patienten mit Muskelschwäche wurde unter Betarezeptorenblockade von einer verstärkten Muskelschwäche im Sinne myasthenischer Symptome wie Doppelbilder, Lidhebeschwäche und allgemeiner Schwäche berichtet.

Schwangerschaft und Stillzeit Timo wurde bei schwangeren Frauen nicht geprüft. Bei der Anwendung von Timo während der Schwangerschaft ist der zu erwartende Nutzen gegen mögliche Risiken abzuwägen.

Bei einer Behandlung in der Nähe des Geburtstermines besteht die Möglichkeit des Auftretens von Bradykardie, Hypoglykämie und Atemdepression (neonatale Asphyxie) beim Neugeborenen. Aus diesem Grunde müssen Neu-geborene in den ersten Tagen nach der Geburt sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit: Timo tritt auch bei der Anwendung am Auge in die Mut-termilch über und kann dort höhere Konzentrationen als im mütterli-chen Plasma erreichen. Obwohl die mit der Milch aufgenommene Wirkstoffmenge wahrscheinlich keine Gefahr für das Kind darstellt, sollten Säuglinge auf Anzeichen einer b-Blockade überwacht werden.

Frühgeborene und Kleinkinder
In Einzelfällen wurde über Apnoe bei Neugeborenen berichtet, mög-licherweise im Zusammenhang mit der Unreife dieser Patienten. Wegen der Möglichkeit zentralner-vöser Wirkungen wird daher die Anwendung bei Früh- und Neu-geborenen nicht empfohlen. Wegen der — bezogen auf das Körper-gewicht — wesentlich höheren Dosierung ist bei Neugeborenen und Kleinkindern verstärkt mit- systemischen Nebenwirkungen zu rechnen. Daher ist die Indikation bei Kleinkindern besonders streng zu stellen, und die Patienten sollen sorgfältig auf Anzeichen einer systemischen Betarezeptoren-blockade überwacht werden.

Kinder

Über die Anwendung von Timo-Stulln^® 0,5 % UD bei Kindern liegen keine Erfahrungen vor. Timo-Stulln^® 0,5 % UD sollte daher bei Kindern nur bei Vorliegen eines positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Bitte befragen Sie hierzu Ihren Augenarzt

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt
36 Monate.

Die Augentropfen sind sofort nach Anbruch zu verwenden, die nach der Anwendung verbleibende Restmenge muß verworfen werden..
Nach Öffnen des Beutels soll das Arzneimittel nicht länger als 6 Monate angewendet werden.
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager-und Aufbewahrungshinweise

Nicht über + 25°C aufbewahren / lagern.
Vor Licht schützen.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

30 Einzeldosisbehältnisse
60 Einzeldosisbehältnisse
120 Einzeldosisbehältnisse
mit je 0,4 ml Augentropfen

18. Stand der Information

Januar 2008

19. Name oder Firma und Anschrift des pharma-zeutischen Unternehmers

Pharma Stulln GmbH
Werksstrasse 3
D-92551 Stulln
Telefon: (09435) 3008-0
Telefax: (09435) 3008-99